Gradient av risk och samband med kardiovaskulär effekt av ertugliflozin efter mått på njurfunktion
Mar 08, 2023
SGLT2 (natrium-glukos cotransporter-2)-hämmare minskar risken för kardiovaskulära och njurrelaterade utfall hos patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM) med eller utan etablerad kardiovaskulär ellernjursjukdom.Minskning av urinalbumin-till-kreatinin-kvoten (UACR) efter SGLT2-hämning är associerad med en lägre risk för allvarliga kardiovaskulära händelser och njureffekter. Trots den prognostiska betydelsen avnjursjukdomför kardiovaskulära utfall riskklassificeras patienter med T2DM sällan genom njurmätningar i kardiologisk praxis, och dessa mätningar saknas i vanliga algoritmer för förutsägelse av kardiovaskulär risk.
Vi rapporterar resultat från förspecificerade explorativa analyser från VERTIS CV-studien (Cardiovascular Outcomes Following Ertugliflozin Treatment in Type 2 Diabetes Mellitus Participants With Vascular Disease), och bedömer effekterna av ertugliflozin på kardiovaskulära händelser genom baslinjenjurfunktion(uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] ochkronisk njursjukdom [CKD]stadium), UACR och Kidney Disease Improving Global Outcomes CKD riskkategori (KDIGO CKD), som kombinerar eGFR och UACR för att bedöma risken förCKDprogression. Analyser inkluderar testning av behandlingsgrupp-för-undergrupp-interaktioner utan justering för flera tester.
VERTIS CV primära resultat har publicerats. Studien genomfördes i enlighet med principerna för god klinisk praxis och godkändes av lämpliga institutionella granskningsnämnder och tillsynsmyndigheter. Informerat samtycke erhölls från alla individer. I VERTIS CV randomiserades 8246 patienter till doser placebo (n=2747) eller ertugliflozin (n=5499; 5- och 15-mg). I denna analys av intention-to-treat-populationen inkluderade kardiovaskulärt relaterade utfall tid till första allvarliga kardiovaskulära händelse, sjukhusvistelse för hjärtsvikt (HHF), kardiovaskulär död och en sammansättning av HHF eller kardiovaskulär död.
Andelen patienter med CKD steg 1, 2 och 3 vid baslinjen var 25 procent, 53 procent respektive 22 procent. Totalt hade 60 procent och 40 procent av patienterna normal respektive förhöjd albuminuri. Totalt 49 procent, 32 procent och 19 procent klassificerades i kategorierna KDIGO CKD låg, måttlig respektive hög/mycket hög risk.
Cistancheär en traditionell kinesisk ört som har använts i århundraden för att behandla olika sjukdomar. Det har vetenskapligt bevisats ha antiinflammatoriska, anti-aging och antioxidantegenskaper. Det har studier visatCistancheär fördelaktigt för patienter som lider avnjursjukdom. De aktiva ingredienserna iCistancheär kända för att minska inflammation,förbättra njurfunktionenoch återställa försämrade njurceller. Således integrera Cistanche inom ennjursjukdombehandlingsplan kan erbjuda stora fördelar för patienterna när det gäller att hantera sitt tillstånd.
För mer information:david.deng@wecistanche.com
Cistanche hjälper till att minska proteinuri, sänker BUN- och kreatininnivåer och minskar risken för ytterligare njurskador. Dessutom,Cistanchehjälper också till att minska kolesterol- och triglyceridnivåerna som kan vara farliga för patienter som lider avnjursjukdom.
Händelsefrekvensen var högre för alla rapporterade kardiovaskulära utfall med mer avanceradenjursjukdom(Tabell). Interaktioner föreslogs för UACR- och KDIGO CKD-klassificeringar genom behandling för sammansättningen av HHF/kardiovaskulär död och för HHF (P<0.05). A similar trend was observed in subgroups by CKD stage for HHF, but the interaction was not significant. Risk reductions with ertugliflozin versus placebo achieved nominal significance for HHF and the composite of HHF/cardiovascular death in the CKD stage 3 subgroup, in patients with elevated albuminuria, and in the KDIGO CKD moderate and high/ very high-risk categories, with the highest absolute event rate reductions in these subgroups. Absolute event rate differences (per 1000 patient-years) and relative risk reductions with ertugliflozin for HHF and for a composite of HHF/cardiovascular death were highest in the CKD stage 3, KDIGO CKD moderate risk, high/very high risk, and elevated albuminuria subgroups.
Tabell. Cox proportionella risker för kardiovaskulära utfall, efter baslinjekategorier för njurfunktion
De tre utgångsschemana för njurfunktionsklassificering var följande: (1) uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) kategorier: kronisk njursjukdom (CKD) steg 1 (eGFR större än eller lika med 90 ml/min/1,73 m2), CKD steg 2 (eGFR större än eller lika med 60 och<90 mL/min/1.73 m2 ), and CKD stage 3 (eGFR <60 mL/min/1.73 m2 ); (2) Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD risk category: low risk (eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2 with urine albumin-to-creatinine ratio [UACR] <30 mg/g), moderate risk (eGFR 45 to <60 mL/min/1.73 m2 with UACR <30 30=" 60=" 300=" g=" or=" egfr=" 1.73=" m2=" with=" uacr=" to=" and=" very=" high=" risk=">300 mg/g or eGFR 45 to 59 mL/min/1.73 m2 and UACR >30 mg/g eller eGFR<45 mL/min/1.73 m2 ); (3) albuminuria category: normal (UACR <30 mg/g) or elevated (UACR ≥30 mg/g) albuminuria. MACE indicates major adverse cardiovascular events (composite of first event of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal stroke); and p-y, patient-years. *Upper 95% CI = 0.995. All analyses were performed on the intention-to-treat population.
Bestämning av kardiovaskulär risk uppnås med hjälp av riskprediktionsalgoritmer kompletterade med biomarkörer. Kreatininbaserade uppskattningar av glomerulär filtrationshastighet anses också vara en kardiovaskulär riskfaktor, särskilt för HHF. UACR-mätningar är en del av riktlinjebaserade rekommendationer för klinisk praxis fördiabetisk njursjukdomscreening och är också en prediktor för kardiorenal risk och kliniska svar på behandlingar som SGLT2-hämmare.3 Rutinanvändningen av UACR-testning hos patienter med T2DM i allmänmedicin är fortfarande låg och UACR-testning är inte en del av standardvården inom kardiologipraktiken. Dessa resultat stöder vikten av riskstratifiering efter både eGFR- och albuminuristatus, såsom genom KDIGO CKD-riskklassificeringen.
Effekten av ertugliflozin på HHF och sammansättningen av HHF/kardiovaskulär död skilde sig beroende på svårighetsgraden avnjursjukdommed hjälp av klassificeringar som inkluderade UACR. Förekomsten av signifikanta interaktioner för både KDIGO CKD- och UACR-klassificeringarna tyder på större fördelar hos patienter med högre riskprofiler på basis avnjureåtgärder för HHF och HHF/kardiovaskulär död. På grund av små urvalsstorlekar och lågt antal händelser i vissa undergrupper är tolkningsbarheten av resultat för dessa undergrupper begränsad, och bedömning av statistisk signifikans inom undergruppen var inte syftet med analyserna. Det låga antalet händelser förtjänar att betonas, särskilt i undergrupper med lägre risk, såsom eGFR större än eller lika med 90 ml/min/1,73 m2, som beaktades separat i denna analys, snarare än att inkluderas i eGFR större än eller lika med till 60 ml/min/1,73 m2 grupp, vilket visade signifikant interaktion för eGFR<60 mL/ min/1.73 m2 group with respect to reduction of HHF events.5 Further exploration of the association between cardiovascular disease, CKD, and SGLT2 inhibition is warranted in dedicated kidney disease cohorts. In patients with T2DM and atherosclerotic cardiovascular disease, ertugliflozin reduced the risk of HHF, with greater relative risk reductions and absolute event rate reductions in patients in the KDIGO CKD moderate and high/very high-risk categories and with elevated albuminuria at baseline. These results highlight the potential value of stratifying kidney disease risk by both UACR and measures of kidney function in patients with T2DM to predict cardiovascular risk and response to ertugliflozin.
ARTIKELINFORMATION
Detta arbete presenterades som ett sammandrag vid American Heart Association Scientific Sessions, 13–17 november 2020.
Detta manuskript skickades till John JV McMurray, MD, gästredaktör, för granskning av sakkunniga, redaktionella beslut och slutlig disposition.
Korrespondens
Dr. David ZI Cherney, avdelningen för nefrologi, University of Toronto, Toronto General Hospital, 585 University Avenue, 8N-845, Toronto, Ontario, M5G 2N2, Kanada.
Tillhörigheter
Division of Nephrology, University of Toronto, Kanada (DZIC). Avdelningen för kardiologi, Institutionen för internmedicin, University of Texas Southwestern Medical Center och Parkland Health and Hospital System, Dallas (DKM). Institutionen för endokrinologi och diabetes, universitetet i Nantes, Frankrike (BC). Kardiologiska enheten, Karolinska Institutet och Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm, Sverige (FC). AdventHealth Translational Research Institute, Orlando, FL (RP). Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, University of Tennessee Health Science Center, Memphis (SD-J.). Forskning och utveckling, Pfizer Inc, Collegeville, PA (RF). Diabetes och endokrinologi, MSD Limited, London, Storbritannien (MM). Diabetes och endokrinologi (JL) och biostatistik (AP, C.-CL), Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ. Cardiovascular Division, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA (CPC).
Erkännanden
Redaktionellt stöd gavs av Moamen Hammad, Ph.D., MPharm, från Scion, och finansierades av Merck Sharp & Dohme Corp., ett dotterbolag till Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, i samarbete med Pfizer Inc. , New York, NY.
Finansieringskällor
Denna studie sponsrades av Merck Sharp & Dohme Corp., ett dotterbolag till Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, i samarbete med Pfizer Inc, New York, NY.
Upplysningar
Dr. Cherney har fått konsultarvoden eller talhonorar, eller båda, från Bristol Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, Maze, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim–Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc., Prometic, och Sanofi, och har fått operativa medel från Janssen, Boehringer Ingelheim–Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca och Merck & Co., Inc. Dr. McGuire har haft ledande roller i kliniska prövningar för AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline , Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, CSL Behring och Sanofi USA, och har fått konsultarvoden från AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk , Metavant, Afimmune och Sanofi. Dr. Charbonnel har fått arvoden för rådgivande styrelser från AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., ett dotterbolag till Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, Novo Nordisk, Sanofi och Servier; och talarbyrå: AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., ett dotterbolag till Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, Novo Nordisk, Sanofi och Takeda. Dr. Cosentino har fått arvoden från Abbott, AstraZeneca, Bayer, Bristol Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk och Pfizer, samt forskningsanslag från Vetenskapsrådet, Svenska Hjärt- och Lungfonden samt kung Gustav V och Drottning Victoria Foundation. Dr. Pratley har fått följande (riktad till sin institution): talararvoden från Novo Nordisk; konsultarvoden från Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc, och Sun Pharmaceutical Industries; och anslag från Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceutical Co, Novo Nordisk, Poxel SA och Sanofi. Dr Dagogo-Jack har lett kliniska prövningar för AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc och Boehringer Ingelheim; har erhållit avgifter från AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. och Sanofi; och har ägarandelar i Jana Care, Inc och Aerami Therapeutics. Dr. Frederich är anställd och aktieägare i Pfizer Inc. Dr. Maldonado är anställd i MSD UK och kan äga aktier och aktieoptioner i Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ. Drs J. Liu, Pong och C.-C. Liu är anställda i Merck Sharp & Dohme Corp., ett dotterbolag till Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, och kan äga aktier och aktieoptioner i Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ. Dr. Cannon rapporterar anslag och personliga avgifter från Pfizer Inc och Merck & Co., Inc. under genomförandet av studien; bidrag och personliga avgifter från Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb och Janssen; bidrag från Daiichi Sankyo; och personliga avgifter från Aegerion, Alnylam, Amarin, Applied Clinical Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly och Rhoshan utanför det inlämnade arbetet.
REFERENSER
1. Neuen BL, Young T, Heerspink HJL, Neal B, Perkovic V, Billot L, Mahaffey KW, Charytan DM, Wheeler DC, Arnott C, et al. SGLT2-hämmare för förebyggande av njursvikt hos patienter med typ 2-diabetes: en systematisk översikt och metaanalys. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:845–854. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30256-6
2. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, Pratley R, Greenberg M, Wang S, Huyck S, et al. Association av SGLT2-hämmare med kardiovaskulära och njure utfall hos patienter med typ 2-diabetes: en metaanalys. JAMA Cardiol. 2020;e204511. doi: 10.1001/jamacardio.2020.4511
3. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, Pratley R, Greenberg M, Wang S, Huyck S, et al. Association av SGLT2-hämmare med kardiovaskulära och njure utfall hos patienter med typ 2-diabetes: en metaanalys. JAMA Cardiol. 2020;e204511. doi: 10.1001/jamacardio.2020.4511
4. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, Huyck S, Masiukiewicz U, Charbonnel B, Frederich R, Gallo S, Cosentino F, et al; VERTIS CV-utredare. Kardiovaskulära utfall med ertugliflozin vid typ 2-diabetes. N Engl J Med. 2020;383:1425–1435. doi: 10.1056/ NEJMoa2004967
5. Cosentino F, Cannon CP, Cherney DZI, Masiukiewicz U, Pratley R, Dagogo-Jack S, Frederich R, Charbonnel B, Mancuso J, Shih WJ, et al; VERTIS CV-utredare. Effekt av ertugliflozin på hjärtsviktsrelaterade händelser hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och etablerad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom: resultat från VERTIS CV-studien. Omlopp. 2020;142:2205–2215. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.050255
