Tarmmikrobiota-medierad immunmodulering i tumör
Nov 07, 2023
Abstrakt
Tumörimmunitet består av olika typer av celler, som spelar en viktig roll i antitumörterapi. Mag-tarmkanalen koloniseras av biljoner mikroorganismer, som bildar tarmmikrobiotan. Förutom patogenförsvar och underhåll av tarmens ekosystem, spelar tarmmikrobiota också en central roll i olika fysiologiska processer. Nyligen har sambandet mellan dessa symbionter och cancer, allt från onkogenes och cancerprogression till resistens eller känslighet för antitumörterapier, väckt stor uppmärksamhet. Metagenomanalys avslöjade en signifikant skillnad mellan tarmmikrobiella sammansättningen hos cancerpatienter och friska individer. Dessutom kan modulering av mikrobiomet förbättra det terapeutiska svaret på immunkontrollpunktshämmare (ICI). Dessa fynd tyder på att mikrobiomet är involverat i cancerpatogenes och progression genom reglering av tumörimmunövervakning, även om de exakta mekanismerna förblir i stort sett okända. Denna recension fokuserar på interaktionen mellan mikrobiomet och tumörimmunitet, med djupgående diskussion om den terapeutiska potentialen för att modulera tarmmikrobiota i ICI. Ytterligare undersökningar är motiverade innan tarmmikrobiota kan introduceras i klinisk praxis.
cistanche tillägg fördelar-öka immunitet
Nyckelord: Tarmmikrobiota, Tumörimmunitet, Antibiotika, Immunkontrollpunktshämmare
Bakgrund
Tumörimmunitet kan klassificeras som medfödd immunitet eller adaptiv immunitet. Medfödd immunitet involverar olika typer av myeloida härstamningsceller och medfödda lymfoida celler (ILC), inklusive de immunämnen de producerar [1]. Som den första försvarsbarriären kännetecknas medfödd immunitet av dess omedelbara och bredspektrumsvar, som initieras via direkt igenkänning av en begränsad repertoar av könscellskodade receptorer [2]. Omvänt kan adaptiv immunitet exekvera målet mer specifikt och exakt. Det börjar med tumörantigenpresentation till T-cellsreceptor (TCR). Neoantigener som genereras under onkogenes kan genomgå presentation av antingen tumörceller eller antigenpresenterande celler (APC), särskilt dendritiska celler (DC) [3]. Bearbetad antigenpeptid presenteras för TCR i form av ett peptid-major histokompatibilitetskomplex (pMHC) (Fig. 1). TCR-pMHC-interaktion i kombination med samstimulerande signal leder till priming av effektor-T-celler (Fig. 1). Sedan migrerar de aktiverade T-cellerna, som specifikt kan rikta sig mot cancerceller, till tumörbädden och dödar cancercellerna genom direkt cytotoxisk effekt eller genom att producera cytokiner för att rekrytera fler immunocyter (Fig. 1). Dessutom spelar B-celler också en roll i antitumörimmunitet genom att fungera som APC och utsöndra cytokiner och antikroppar. Det senare krävs för antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) medierad av naturliga mördarceller (NK) och makrofager (Fig. 1). Immunövervakning mot tumörceller är dock inte så effektiv som förväntat. Tumörceller kan undkomma immuneliminering och till och med inducera immuntolerans genom flera mekanismer som att dämpa antigenicitet för att dölja sig till normala celler, nedreglera uttrycket av MHC I och samstimulerande molekyler. Dessutom kan de till och med frigöra immunsuppressiva cytokiner och inducera vanliga T-celler (Tregs) och myeloid-härledda suppressorceller (MDSC). Därför varierar det kliniska svaret på cancerimmunterapi mycket mellan individer. De bakomliggande orsakerna bakom olika effekter har ännu inte klarlagts. Bland många hypoteser har tarmmikrobiota gradvis dykt upp i allmänhetens syn. Mag-tarmkanalen koloniseras av biljoner mikroorganismer, som bildar tarmmikrobiotan. En frisk mikrobiell gemenskap spelar en avgörande roll i många fysiologiska processer, såsom patogenförsvar, näring, metabolism och immunitet [4]. Det finns växande bevis för att sammansättningsmässiga och funktionella förändringar av tarmmikrobiotan, kallad dysbios, kan vara inblandad i patogenesen av sjukdomar, såsom Clostridium difficile-infektion, kronisk leversjukdom, allergi och metabolt syndrom. Fekal mikrobiotatransplantation (FMT), ett sätt att rekonstruera tarmmikrobiomet, har visat sig vara en lovande terapeutisk intervention [5, 6]. På senare tid har dessa symbionters roll i cancer väckt stor uppmärksamhet. Metagenomanalys avslöjade en signifikant skillnad mellan tarmens mikrobiella sammansättning hos cancerpatienter och friska individer. Till exempel har patienter med kolorektal cancer (CRC) minskad mikrobiell mångfald och ökad transport av Fusobacterium nuclear tum, som är en vanlig invånare i människans orala mikrobiomet men som sällan finns i en frisk tarm [7, 8]. En hög förekomst av F. nuclear tum är också associerad med regional lymfkörtelmetastas och kortare överlevnad [9, 10]. Dessutom visade patienter med hepatocellulärt karcinom (HCC) ökade Bacteroides och Ruminococcaceae, såväl som ett lägre överflöd av Bifidobacterium [11]. Även om ökande data tyder på att tarmmikrobiota är involverad i cancerpatogenes, förblir de underliggande mekanismerna i stort sett okända. I denna recension fokuserar vi på interaktionen mellan tarmmikrobiomet och tumörimmunitet, i ett försök att dechiffrera hur den kommensala mikrobiomet utövar en effekt på tumörinitiering och progression. Vi beskrev vidare flera viktiga fynd för att modulera tarmmikrobiotan för att förbättra effektiviteten av immunkontrollpunktshämmare (ICI).
Fig. 1 Tumörimmunövervakning. Tumörimmunövervakning kan delas upp i två delar, nämligen medfödd immunitet och adaptiv immunitet. Den förra involverar olika typer av myeloida härstamningsceller och medfödda lymfoida celler (ILC), såsom makrofager och NK-celler. NK-celler kan döda tumörceller genom antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC), FAS-FASL-vägar och perforin-granzym B. Förutom ADCC och opsonisering fungerar makrofager också som antigenpresenterande celler (APC). Adaptiv immunitet börjar med tumörantigen som känns igen av T-cellsreceptorn (TCR), under vilken dendritiska celler (DC) spelar en dominerande roll. Neoantigener som genereras under onkogenes frisätts och fångas upp av DC för bearbetning. DC presenterar antigenpeptider till T-celler i form av peptid-MHC-komplex (pMHC). TCR-pMHC-interaktion kombinerat med samstimulerande signal resulterar i priming av effektor-T-celler. Sedan migrerar de aktiverade T-cellerna, som specifikt kan rikta sig mot cancercellerna, till tumörbädden och dödar cancercellerna genom direkt cytotoxisk effekt eller genom att producera cytokiner för att rekrytera fler immunceller
Potentiella roller för mikrobiota i tumörimmunitet
Under det senaste decenniet har betydande arbete bekräftat mikrobiotans roll i immunitet. Kawahara et al. visade att oral administrering med Bifidobacterium longum kan utöva en anti-influensaviruseffekt hos möss genom att inducera en ökning av NK-cellaktiviteter och genuttryck av IFN-, IL-2, IL-12 och IL{{ 4}} i lungorna [12]. Även hos icke-infekterade möss inducerade probiotisk administrering också signifikant förbättring av både IFN-produktion och mjält-NK-cellaktivitet [12]. Nya bevis visade att mikrobiomet också kan påverka antitumörsvaret, vilket kan ge ett nytt perspektiv på att förbättra effektiviteten av cancerimmunterapi.
Fördelarna med cistanche tubulosa-stärka immunförsvaret
Medfödd immunitet
Makrofagen
Som en väsentlig komponent i medfödd immunitet har makrofager olika kapaciteter såsom direkt fagocytos och cytotoxicitet, antigenpresentation och immunmodulering. Det är dock alltmer uppskattat att makrofager i tumörmikromiljön (TME) uppvisar begränsad förmåga att inducera antitumörimmunitet och till och med fungera som immunsuppressiva celler [13]. Perifera monocyter som rekryteras till tumörbädden kan polarisera mot olika fenotyper som svar på stimuli från TME [14]. De kallas gemensamt för tumörassocierade makrofager (TAM), som klassificeras i M1 (antitumör) och M2 (protumör) dikotomi. Vid tumörinitiering utövar TAM huvudsakligen tumördödande aktivitet, när tumören väl har etablerats tenderar cellerna att visa en M2-liknande fenotyp under påverkan av TME [15]. Nya bevis visade att störningen av mikrobiota resulterade i immunsuppression genom att inducera M2-som TAM. Li et al. föreslog att antibiotika-inducerad dysbakterios underlättade IL-25-inducerad aktivering av M2-makrofager, vilket främjade HCC-progression via utsöndring av CXCL10 och förstärkning av epitelial-mesenkymal övergång (EMT) [16]. Ytterligare undersökningar visade att dysbakterios resulterade i hyperplasi av intestinala epiteliala tofsceller, från vilka IL-25 härrörde [16]. En annan publicerad studie identifierade cathepsin K (CTSK) som en central mediator mellan dysbakterios och malign progression [17]. Li et al. fann att intestinal dysbios ökade frisättningen av lipopolysackarid (LPS), vilket bidrog till uttrycket av CTSK i CRC-celler [17]. Överuttryck av CTSK var associerat med aggressiva fenotyper av CRC-celler samt dålig prognos hos patienter [17]. Ytterligare undersökningar visade att CRC-utsöndrad CTSK aktiverade mTOR-vägen via interaktion med Toll-like receptor 4 (TLR4) på makrofagmembranet, vilket inducerade M2-polarisering och produktion av cytokiner, såsom IL- 4 och IL{{27 }} [17]. Därför kan omvandling från M2 till M1 makrofager vara ett lovande mål i cancerimmunterapi. En gynnsam mikrobiom kan sannolikt underlätta denna ompolarisering. Ett in vitro-experiment fann att Bacteroides fragilis främjade fagocytos av makrofager och deras polarisering mot M1-fenotypen [18].
MDSC
Normalt differentierar benmärgshärledda omogna myeloidceller (IMC) till makrofager, neutrofiler och DC [19]. I närvaro av kronisk inflammation som den som medieras av cancer, försämras differentieringen, vilket leder till ackumulering av IMC med immunsuppressiva funktioner, nämligen MDSC [20]. De bidrar till en immunsuppressiv TME via flera mekanismer, som har beskrivits i detalj i en nyligen genomförd recension [19]. En del tarmmikrobiota rapporterades bidra till onkogenes och tumörprogression på ett MDSC-beroende sätt. Till exempel bekräftades kolonisering av möss med Enterotoxigenic Bacteroides fragilis trigga Th17-beroende rekrytering av myeloidceller till TME såväl som deras differentiering mot immunsuppressiva MDSCs, vilket främjade kolontumörbildning [21].
Fördelarna med cistanche tubulosa-Antitumor
Andra medfödda immunocyter
Förutom de ovan nämnda cellerna är andra medfödda immunocyter också involverade i tumörcytotoxicitet. Rekryterade neutrofiler kan utöva antitumoral aktivitet via produktion av reaktiva syrearter (ROS). NK-celler kan rikta in sig på tumörceller, som nedreglerar uttrycket av MHC-I för att undkomma attacker från cytotoxiska T-lymfocyter [22, 23]. δT-celler uttrycker δ-T-cellsreceptor och kräver inte antigenpresentation från APC, vilket får dem att reagera tidigare än konventionella T-celler [24, 25]. Det rapporteras att tarmmikrobiota också kan påverka dessa celler. Iida et al. fann att den minskade effekten av oxaliplatin i bakteriefria möss delvis beror på minskad ROS-produktion från neutrofiler [26]. Barnesiella intestinihominis rapporterades utöva en adjuvanseffekt på cyklofosfamid (CTX)-inducerad tumörimmunitet genom att främja infiltration av IFN{10}}producerande δT-celler i cancerskador [27]. Dessa fynd indikerar att ett gynnsamt mikrobiom krävs för normala funktioner hos tumörinfiltrerande leukocyter och ett bättre terapeutiskt svar. Gur et al. fann att Fap2-proteinet från Fusobacterium nucleatum specifikt kunde rikta in sig på den hämmande receptorn TIGIT, som finns på mänskliga NK-celler, och därför hämmar den cytotoxiska effekten [9]. En klinisk studie på patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) visade att en högre mångfald av mikrobiom var korrelerad med högre frekvenser av perifera NK-celler och ett bättre svar på ICIs [28]. Omvänt förändrade antibiotikabehandling tarmmikrobiotan på familjenivå, följt av minskade cytotoxiska NK-celler och ökad tillväxt av intrakraniellt gliom, vilket tyder på att en riklig mikrobiom underlättade ackumuleringen av NK-celler och förbättrad tumörövervakning [29].
Adaptiv immunitet
Dendritisk cell
Även om DC tillhör medfödd immunitet, diskuteras det i adaptiv immunitet, med tanke på dess avgörande roll för att initiera T-cellsmedierat immunsvar [30]. I likhet med makrofager kan TME-medierad immunsuppression inducera dysfunktion av DC, vilket leder till misslyckande i T-cellspriming [30]. Nya data har avslöjat att vissa tarmkommensaler kan förbättra immunsvaret genom att reglera DC, vilket ger ett nytt perspektiv på att förbättra effektiviteten av immunterapi. Både Bacteroides fragilis [31] och Bifidobacterium [32] rapporterades främja aktivering och mognad av DCs. Ett överflöd av Ruminococcaceae var associerat med ett högre uttryck av markörer för antigenbearbetning och presentation [33]. Bortsett från rollen som antigenpresentation ger DC också samstimulerande signaler för T-cellsaktivering [34]. Iida et al. fann att antibiotika minskade CD86 (B7–2) uttryck i tumörassocierad DC [26]. Som liganden för CD28 på T-celler bidrar kombinationen till uttryck och produktion av IL-2, vilket underlättar proliferation och differentiering av T-celler.
Effektor T-cell
Å ena sidan korsvisar DC tumörantigener på MHC-I-molekyl till CD8+ T-celler och inducerar dem att differentiera till cytotoxiska T-lymfocyter (CTL). CTL:er kan inte bara använda perforin-granzym-vägen och dödsliganden för att mediera tumörcellapoptos utan kan också utsöndra en serie cytokiner, såsom IFN- och TNF-, för att utöva direkt cytotoxicitet eller interagera med andra immunceller. Å andra sidan aktiveras CD4+ T-celler av endogena antigener som presenteras på MHC-II-molekylen och differentieras sedan till hjälpar-T-celler (Th). CD4+ Th-celler kan skapa en positiv immunmiljö och underlätta ackumulering och aktivering av andra immunocyter på ett cytokinberoende sätt. På grund av T-cellers dominerande roll i tumörövervakning fokuserar de flesta immunterapier på att öka tumörinfiltrerande T-celler eller frigöra dem från förtryck av TME. Mikrobiomet upptäcktes också för att primera T-celler för tumörcytotoxicitet. Tanoue et al. isolerade 11 stammar av fekal mikrobiota från friska frivilliga och fann att bakterieblandningen kunde inducera IFN + CD8+ T-celler i mottagarmöss och utöva en oberoende antitumöreffekt [35]. Analys av fekala prover visade att anrikningen av specifika tarmkommensaler, såsom Bifidobacterium [32] och Ruminococcaceae [33], hade en signifikant positiv korrelation med CD8+ T-cellsinfiltration i tumörbädden eller tumördränerande lymfkörtel . Dessutom stimulerar tarmkommensaler också effektor-T-celler via cytokinproduktion. Som en aktivator av Th1-svar kunde IFN- inte bara utöva direkta cytotoxiska effekter och uppreglera MHC-I i tumörceller, utan också modulera uttrycket av perforin och granzym. Bifidobacterium-behandlade möss visade ökad IFN-produktion, följt av starkare tumörspecifika T-cellssvar och långsammare tumörtillväxt [36]. Däremot främjade antibiotika-inducerad dysbios tumörtillväxt via en undertryckt nivå av TNF- och en efterföljande minskning av tumörendotelial adhesionsmolekyler, särskilt intercellulär adhesionsmolekyl 1 (ICAM-1). Den senare spelar en avgörande roll i handeln med leukocyter till tumörvävnad [37]. Som en konsekvens minskade antalet aktiverade CD8+ T-celler [37].
Regulatorisk T-cell
kännetecknas av konstitutivt uttryck av IL-2-receptorer med hög affinitet men begränsad utsöndring av IL-2 [38]. Exogent IL-2, som huvudsakligen härrör från aktiverade T-celler, är således oumbärligt för deras överlevnad och funktioner [38]. Tregs medierar negativt immunsvar via direkt kontakt med målceller och frisättning av immunsuppressiva molekyler som TGF- och IL -10 [38]. Normalt är de oumbärliga för att upprätthålla autoimmun tolerans och immunhomeostas. Men i samband med neoplasi är de ansvariga för immunflykt. Ett stort antal data bekräftade att ett överflöd av Tregs i TME förutspådde dålig prognos hos patienter [39, 40]. Därför kan inriktning på Tregs för att vända undertryckande TME vara en effektiv strategi vid cancerimmunterapi. Nyligen genomförda studier visade att patienter vars baslinjemikrobiota drevs av Faecalibacterium-släktet och andra Firmicutes hade en lägre andel perifera Tregs [41], medan en fekal mikrobiom rik på Bacteroidales var korrelerad med en högre nivå av Tregs [33]. Dessutom visade bakteriefria möss som fick FMT med ett stort överflöd av Bacteroidales också en högre nivå av CD4+ Foxp3+ T-celler i mjälten [33], vilket insinuerade minskningen av Tregs via kolonisering med en gynnsamt mikrobiom.
B-cell
B-celler deltar i tumörövervakning genom att utsöndra immunglobuliner och cytokiner, samt fungerar som APC. Men varje mynt har två sidor. Bland olika subtyper kan regulatoriska B-celler undertrycka antitumörimmunitet via utsöndring av immunsuppressiva cytokiner, såsom IL-10 och TGF-, och induktion av Tregs [42, 43]. Tidigare fynd har visat att tarmkommensaler kan interagera tätt med B-celler. Tarmmikrobiota-härledda antigener binder till olika receptorer på B-celler för att mediera B-cellsaktivering och differentiering [44]. De kan också utöva en indirekt effekt på B-celler genom epitelceller, T-celler och myeloidceller [44]. Dessutom krävs kommensal mikrobiota för normala nivåer av IgA, vilket fungerar som en viktig del av slemhinneimmuniteten [45]. I sin tur inducerar defekt IgA-sekretion eller funktion mikrobiell dysbios [46, 47]. Dessutom visades det att bosatt mikrobiota också stimulerade regleringsförmågan hos B-celler för att minska kolon T-cellsaktivering, upprätthålla mukosal homeostas [48]. Ramakrishna et al. visade att Bacteroides fragilis eller dess kapselpolysackarid A kunde binda till enteriska B-celler för att inducera IL-10-produktion och begränsa medfödda inflammatoriska svar i det centrala nervsystemet [49]. Emellertid är bevis om mikrobiotamodulerade B-celler i tumörimmunitet fortfarande knappa, vilket kräver mer uppmärksamhet i framtida studier.
Heterogenitet av immunocyter och dubbel funktion av inflammation
Om mikrobiotas inverkan på immunocyter är det viktigt att notera att tumörinfiltrerande immunocyter visar stor plasticitet när det gäller undergrupper och funktioner. Därför är det olämpligt att helt enkelt definiera deras immunologiska effekter som tumörfrämjande eller tumörundertryckande. Till exempel är Foxp3+ Treg inte relaterat till immunsuppression. Miyara et al. delade CD4+ Foxp3+ Treg-celler i tre subpopulationer genom att kombinera Foxp3- och CD45RA-färgning: 1) FoxP3loCD45RA+-celler: vilande Tregs som prolifererade och omvandlades till aktiverade Tregs; 2) FoxP3hiCD45RA−celler: aktiverade Tregs som var terminalt differentierade och mycket undertryckande; 3) FoxP3loCD45RA−-celler: icke-suppressiva Tregs som producerade stora mängder IL-2 och IFN- [50]. En nyligen genomförd studie stödde ytterligare förekomsten av heterogen Foxp3+ Treg i CRC, som korrelerade med olika prognoser [51]. Tregs med lågt uttryck av FOXP3 uppvisade markant lägre uttryck av immunsuppressiva molekyler, vilket indikerar bättre prognos hos CRC-patienter, jämfört med Tregs med högt uttryck av FOXP3 [51]. Därför kan en bedömning av den immunologiska effekten av tarmmikrobiota-inducerade Tregs utan funktionell och fenotypisk analys orsaka motsägelsefulla resultat. Likaså är det erkänt att δT-celler uppvisar en immunsuppressiv fenotyp via IL-17-produktion [52]. IL-17-producerande δT-celler (δT17) i TME var associerade med högre skov, lymfkörtelmetastaser och ökad dödlighet [53]. Men en fördelaktig roll för δT17 i mikrobiotamedierad tumörregression rapporterades också. Cheng et al. fann att antibiotikabehandlade möss uppvisade en defekt induktion av δT17-cellsvar, vilket ledde till fler och större tumörhärdar samt en kortare överlevnadstid [54]. Att lägga till δT-celler eller komplettera IL-17 kan återställa den försämrade immunövervakningen hos antibiotikabehandlade möss [54]. Dessutom, även om immunocyter och cytokiner är nyckelkomponenter i tumörövervakning, kan de också bidra till tumörprogression genom att modulera inflammation [55]. Till exempel kan aktivering av CD8+ T-celler och NF-KB-signalering underlätta övergången till icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) till HCC [56]. Omvänt kan förebyggande probiotisk utfodring avsevärt hämma HCC-tillväxt hos möss genom modulering av tarmmikrobiota, vilket främjade differentieringen av antiinflammatoriska Treg/Tr1-celler i tarmen och minskade rekryteringen av proinflammatorisk Th17 till levern [57]. De immunologiska effekterna kan vara mer komplicerade när man överväger olika tumörtyper och stadieindelning. Därför förväntas mer bevis innan mikrobiomet utnyttjas i cancerterapi. Tillsammans är immunsystemet en integration av olika immunceller och cytokiner. Mikrobiomets immunologiska funktioner kan vara synergistiska mellan medfödd och adaptiv immunitet eftersom inriktning på en enskild cell eller molekyl har en begränsad effekt. Därför behövs ytterligare undersökningar för att identifiera arter som kan aktivera flera immunocyter för att förstärka antitumörsvaret.
Potentiella mekanismer för mikrobiota-medierad immunmodulering i tumör
PAMP-TLR/NF-KB-interaktion
De ovannämnda resultaten antydde att mikrobiota kunde påverka tumörimmunitet via interaktion med olika immunocyter, men de underliggande mekanismerna förblir svårfångade. Det är väl etablerat att medfödd immunitet utlöses vid erkännande av patogenassocierat molekylmönster (PAMP) genom mönsterigenkänningsreceptor (PRR). En tidigare studie har visat att cellytpolysackarider av Bifidobacterium bifidum kunde aktivera avgiftsliknande receptor 2 (TLR2)/MYD88-väg för att inducera Tregs, visa robust undertryckande kapacitet mot experimentell kolit [58]. Därför är det rimligt att mikrobiota-härledd PAMP kan verka på PRR, som reglerar immunsvar mot tumörer. Bland olika vägar är TLR/MYD88/kärnfaktor-kB (NF-KB) signalering den mest kända. Kostic et al. fann en korrelation mellan ett stort överflöd av F. nucleatum och aktiverat NF-KB i CRC. Aktiveringen av NF-KB främjade transkriptionen av pro-inflammatoriska cytokiner såsom TNF- och IL -6, vilket kan förklara ansamlingen av immunsuppressiva myeloida celler i TME [59] (Fig. 2). Begreppet stöds vidare av en annan studie som visade att bakteriellt flagellinstimulerad protumoral inflammation genom TLR5 -signalering [60]. Interaktionen resulterade i IL -6- Beroende mobilisering av MDSC: er och därefter mer ΔT -celler som producerade immunsuppressivt galektin -1, följt av ett nedsatt antitumorsvar och accelererad malign progression [60] (Fig. 2).
Fig. 2 Potentiella mekanismer för mikrobiota-medierad immunmodulering i tumör (se bifogad fil). Tarmmikrofloran kan påverka tumörimmuniteten både lokalt och systemiskt. Lokalt kan Fusobacterium verka på CRC-celler via TLR4/MYD88-signalvägen. Aktiveringen av NF-kB främjade transkriptionen av pro-inflammatoriska cytokiner som TNF- och IL-6, vilket ledde till ackumulering av immunsuppressiva myeloidceller i TME. Systemiskt accelererade bakteriellt flagellin distal malign progression via TLR5-signalering, vilket resulterade i ökad systemisk IL-6 och efterföljande fler δT-celler för att producera immunsuppressivt galectin-1. Dessutom gjorde den enterohepatiska cirkulationen det möjligt för mikrobiota-härledd PAMP och metaboliter att spela en roll i HCC. Å ena sidan, i samband med HCC, finns det en signifikant ökning av portal och systemisk LPS, på grund av dysbios och ökad tarmpermeabilitet. Förhöjd LPS aktiverad NF-KB i HSC, inducerar produktionen av inflammatoriska kemokiner. Dessa cytokiner kan förbättra migrationen av makrofager och MDSCs till levern. På liknande sätt inducerade tarmhärledd LTA uttrycket av COX2 för att främja lokal produktion av PGE2. Sedan undertryckte PGE2 antitumörsvaret genom PTGER4-receptorn på immunceller, vilket manifesterades som minskad produktion av IFN- och TNF-, minskad CD103+ DC och ökad CD4+ FOXP3+ Treg. Å andra sidan ökade utarmningen av grampositiva bakterier involverade i primär-till-sekundär gallsyraomvandling uttrycket av CXCL16. Uppreglering av CXCL16 inducerade ackumulering och aktivering av CXCR6+ NKT-celler, vilket undertryckte levertumörtillväxt. Dessutom kan tarmmikrobiota också kontrollera immuntonen hos sekundära lymfoida organ via bakteriell translokation. Translokationen av utvalda grampositiva bakteriearter till mjälten är oumbärlig för CTX-driven ackumulering av pTh17-celler, vilket ökar systemiska CD8+ T-celler och intratumoralt CTL/Treg-förhållande. BA: gallsyra; CRC: kolorektal cancer; TLR: Toll-liknande receptor; TME: tumörmikromiljö; PAMP: patogenassocierat molekylmönster; HCC: hepatocellulärt karcinom; LPS: lipopolysackarid; MDSC: myeloid-härledda suppressorceller; LTA: lipoteikoinsyra; HSC: hepatisk stellatcell; HSEC: hepatisk sinusoidal endotelcell; SCFA: kortkedjiga fettsyror
Fördelarna med cistanche tubulosa-Antitumor
Notera att PAMP-medierad immunmodulering också är meningsfull i tumörer utanför matsmältningskanalen. Bland olika tumörtyper är HCC den mest välstuderade eftersom levern är intrikat kopplad till tarmkanalen både anatomiskt och funktionellt, nämligen tarm-leveraxeln [61]. Därför kan tarmmikrobiota och deras metaboliter utöva en effekt på levercancer via enterohepatisk cirkulation. Ren et al. fann att LPS-producerande bakterier berikades hos patienter med tidiga HCC kontra kontroller, vilket tyder på en potentiell roll för LPS i HCC-utvecklingen [62]. LPS, en specifik komponent i den gramnegativa bakteriecellväggen, utlöser medfödd immunitet genom interaktion med TLR4. Normalt rensas LPS som transporteras till levern genom portalsystemet snabbt av Kupffer-celler [63]. Men i samband med kroniska leversjukdomar finns det en signifikant ökning av portal och systemisk LPS, på grund av dysbios och ökad tarmpermeabilitet [61] (Fig. 2). Ackumulerande data visade att tarmhärledd LPS-inducerad aktivering av hepatiska stellatceller (HSC) för att driva fibrogenes och efterföljande malign transformation. Förhöjd LPS-aktiverad NF-KB i HSC via TLR-4-signalering, följt av produktion av inflammatoriska kemokiner och uttryck av cellyteadhesionsmolekyler [63, 64] (Fig. 2). Dessa cytokiner kan öka migrationen av makrofager och MDSC till levern [64, 65] (Fig. 2). Dessutom sensibiliserade LPS HSC för TGF- - som förmedlade aktivering på ett TLR4/MyD88/NF-KB-beroende sätt [64]. De aktiverade HSC:erna rapporterades att preferentiellt påverka monocytpopulationer och skifta deras genuttryck från en inflammatorisk till en immunsuppressiv signatur, vilket stöder HCC-utveckling [66]. LPS kan emellertid också fungera som en nyckelkomponent i aktiveringen av tumörimmunitet. B16-melanombärande möss visade minskad TNF-produktion av tumörassocierade myeloidceller efter antibiotikabehandling och svarade således dåligt på immunterapi. Oral sondmatning med LPS kunde till stor del återställa mängden intratumorala TNF-producerande leukocyter och terapeutiskt svar i möss med vildtyp, men inte TLR4-brist, vilket tyder på att LPS-medierad TLR4-aktivering krävdes för den immunologiska effekten av mikrobiota [26 ]. Hur tarmflora-härledda PAMPs påverkar cytokinproduktionen i andra avlägsna organ kräver dock ytterligare utredning.
Förutom LPS, lipoteichoic acid (LTA), den huvudsakliga cellväggskomponenten av grampositiva bakterier, deltog också i immunsuppression vid fetma-associerad levercancer [67]. Loo et al. fann att möss med fetmaassocierad levercancer uppvisade en dramatisk ökning av grampositiv tarmmikrobiota, åtföljd av ökad LTA i levertumörvävnaderna [67, 68]. LTA inducerade uttrycket av cyklooxyganese2 (COX2) för att främja lokal produktion av PGE2 i åldrande HSC genom TLR 2-NF-KB-signalering [67] (Fig. 2). Sedan undertryckte PGE2 antitumörsvaret genom PTGER4-receptorn på immunceller, vilket visade sig som minskad produktion av IFN- och TNF-, minskad CD103+ DC och ökad CD4+ FOXP3+ Tregs [ 67] (Fig. 2). Sammantaget antydde dessa fynd en potentiell roll för TLR-PAMP-kombination i mikrobiota-medierat antitumörsvar. I denna mening kan genetiska polymorfismer av PRR hämma interaktionerna mellan mikrobiomet och immunsystemet, vilket kan förklara olika känslighet för mikrobiota-inriktad terapi hos patienter [69]. Observera att med tanke på att PAMP, såsom LPS och flagellin, uttrycks brett i en grupp bakterier, antyder dessa fynd att alla tarmkommensaler med samma PAMP har liknande immunologiska effekter. Det är oförenligt med tidigare studier, vilket indikerar fler mekanismer för att förklara immunmoduleringen inducerad av tarmmikrobiota.
Mikrobiota-härledda metaboliter
Med tanke på mikrobiotans vitala roll i metabolismen är det rimligt att anta att deras metaboliter är inblandade i regleringen av tumörimmunitet. Analys av fekala prover från tidiga HCC-patienter visade en minskning av butyratproducerande bakterier, vilket indikerar att kortkedjiga fettsyror (SCFA) är associerade med HCC-utveckling [62]. SCFA är mikrobiella fermenteringsprodukter som produceras i tjocktarmen. Det är alltmer uppskattat att SCFA, särskilt propionat och butyrat, medierar antiinflammatoriska och immunsuppressiva effekter via interaktion med G-proteinkopplad receptor (GPR) [70-72]. Singh et al. visade att butyrat var en agonist för GPR109A [73]. Gpr109a-signalering främjade antiinflammatoriska egenskaper i kolonmakrofager och dendritiska celler och gjorde det möjligt för dem att inducera differentiering av naiva T-celler till Treg-celler [73]. Möss med Gpr109a-brist var mottagliga för kolit och inflammationsinducerad kolonkarcinogenes [73]. På samma sätt var propionat-inducerade antiinflammatoriska effekter beroende av GPR 43 [74]. Dessutom kan både propionat och butyrat fungera som histon-deacetylas (HDAC)-hämmare [74–76], genom vilka SCFA ökade histonacetylering i promotor- och konserverade icke-kodande sekvensregioner (CNS) i Foxp3-lokuset, huvudtranskriptionsfaktorn och specifik markör för undertryckande Tregs [75]. Dessa fynd framhävde den immunsuppressiva rollen av SCFA. Emellertid har Kespohl et al. beskrev att butyrat kunde utöva dubbelriktade effekter, beroende på dess koncentration och immunologiska miljö [77]. I linje med tidigare studier underlättade en lägre koncentration av butyrat differentiering av Tregs, medan en hög koncentration utan TGF- kunde inducera uttryck av transkriptionsfaktorn T-bet i alla undersökta T-cellsundergrupper och främja IFN-produktion, vilket bidrar till polarisering mot Th1 celler [77].
cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret
Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity
【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Gallsyra är en annan metabolit som rönt stor uppmärksamhet de senaste åren. Hos människor förs kolesterol-härledda primära gallsyror vidare in i tolvfingertarmen [78]. Sedan genomgår de ytterligare bearbetning utförd av tarmbakterier, vilket ger upphov till sekundära gallsyror [78]. Cirka 95 % av gallsyrorna återabsorberas via enterohepatisk cirkulation [78]. Tidigare studier har visat gallsyramedierade antiinflammatoriska effekter via stimulering av receptorerna TGR5 och farnesoid X-receptorn (FXR) [79, 80]. McMahan et al. fann att samtidig aktivering av FXR och TGR5 resulterade i intrahepatisk ackumulering av Ly6Clow-monocyter, som därefter differentierade till antiinflammatoriska makrofager [79]. Dessutom hämmade agonism av FXR och TGR5 produktionen av proinflammatoriska cytokiner av levermakrofager, vilket inducerade en fenotypisk byte till M2-liknande makrofager [79]. Även om de antiinflammatoriska effekterna gör det möjligt för gallsyror att dämpa inflammationsrelaterade skador, kan immunsuppression också driva på karcinogenes. En annan nyligen genomförd studie visade blockering av gallsyrabiotransformation undertryckt levercancer genom kemoattraherande naturliga mördar-T-celler (NKT), som är medfödda liknande T-lymfocyter som uttrycker både TCR och medfödda immunliknande receptorer. De känner igen lipidantigener som presenteras av molekylen CD1d [81-83]. Ma et al. fann att primära gallsyror ökade CXCL16-uttrycket, medan sekundära gallsyror visade motsatt effekt [81]. Antibiotikabehandling orsakade utarmningen av grampositiva bakterier involverade i primär-till-sekundär gallsyraomvandling, vilket ökade uttrycket av CXCL16 [81] (Fig. 2). Som den enda liganden för CXCR6 inducerade uppreglering av CXCL16 ackumulering och aktivering av CXCR 6+ NKT-celler, vilket producerade mer IFN- och undertryckt levertumörtillväxt [81] (Fig. 2). Matning av sekundära gallsyror eller kolonisering med gallsyrametaboliserande bakterier upphävde både NKT-cellackumulering och tumörhämning hos möss [81]. Liknande fynd bekräftades hos patienter med primär levercancer [81].
Immunmodulering i sekundära lymfoida organ
Tidigare studier har bekräftat att tarmmikrobiota också påverkade neoplasi utanför mag-tarmkanalen, vilket indikerar tillgång för tarmkommensaler för att utöva en systemisk effekt. Nyligen genomförda studier visade att tarmens mikrobiota-ekosystem kan styra inte bara tarmens immunhomeostas utan också immuntonen hos sekundära lymfoida organ via bakteriell translokation, vilket i slutändan formar TME. Viaud et al. fann att CTX äventyrade integriteten hos tarmbarriären, vilket ledde till translokation av utvalda grampositiva bakteriearter (inklusive Lactobacillus johnsonii och Enterococcus hirae) till sekundära lymfoida organ, vilket är oumbärligt för CTX-driven ackumulering av pTh17-celler (som delar kännetecken för Th1-celler och Th17-celler) och terapeutiska effekter [84] (Fig. 2). Ytterligare analys visade att translokationen av E. hirae till sekundära lymfoida organ kunde utöva en adjuvanseffekt på systemiska och lokala immunsvar medierade av CTX [2]. Systemiskt underlättade E. hirae ackumuleringen av effektor CD8+ T-celler [27] (Fig. 2). Lokalt ökade det intratumorala CTL/Treg-förhållandet [27] (Fig. 2). Spännande nog visade båda studierna minnes Th1-cellers svar mot specifika bakterier efter CTX-behandling. Dessutom har Daillere et al. fann att minne Th1-celler som känner igen E. hirae och B. intestinihominis förutspådde längre progressionsfri överlevnad (PFS) hos avancerade lung- och äggstockscancerpatienter behandlade med kemoterapi [27]. Till stöd för denna uppfattning fann en annan studie att cirkulerande CD8+ T-celler från HBV-relaterade HCC-patienter visade signifikant förhöjda svar på bakterier inklusive Escherichia coli, Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum, Bacteroides fragilis och Enterococcus hirae, jämfört med friska kontroller [85]. Dessa bakteriereaktiva svar berodde på närvaron av antigenpresenterande monocyter och var MHC klass I-begränsade [85]. Dessutom observerade de också att proportionerna av Bifidobacterium longum-reactive och Enterococcus hiraereactive CD8+ T-celler var positivt korrelerade med CD8+ T-cell-till-Foxp3+ Treg-förhållande, också som den sjukdomsfria överlevnadstiden (DFS) för HCC-patienter efter tumörresektion [85]. Dessa fynd bekräftar ett samband mellan bakteriespecifikt T-cellssvar, förbättrad antitumörimmunitet och bättre resultat, vilket tyder på en potentiell molekylär mimik mellan specifika kommensaler och tumörantigener [86]. Även om de exakta mekanismerna för mikrobiota-medierad tumörimmunitet förblir i stort sett okända, tyder befintliga bevis på ett potentiellt orsak-och-verkan-samband, där tarmmikrobiom kan ha en distinkt inverkan på tumörimmunitet både lokalt och systemiskt. Dessa fynd leder till möjligheten att utnyttja mikrobiomet i cancerimmunterapi.
Tarmmikrobiota och ICI
Roll av immunkontrollpunkt i tumörimmunitet
Immunkontrollpunktsproteiner, inklusive cytotoxiskt T-lymfocytantigen-4 (CTLA-4), programmerad död 1 (PD-1) och dess ligandprogrammerade dödsligand 1 (PDL1), kan leverera hämmande signaler att negativt reglera immunförsvaret. PD-1 uttrycks huvudsakligen på aktiverade T-, B- och myeloidceller, medan dess ligand PD-L1 uttrycks brett på olika immunceller och icke-immuna celler [87]. Vid T-cellsaktivering kan cytokiner som utsöndras från aktiverade tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL), såsom IFN-, inducera uttrycket av PD-L1 i TME. Ligering mellan PD-1 och PD-L1 leder till energi, utmattning och apoptos av aktiverade T-celler via inhiberande PI3K-Akt och Ras-MEK-Erk signalvägar [88, 89]. Dessutom visade ackumulerande studier att PD-1/PD-L1-axeln också utövade en skadlig effekt på antitumöraktiviteten hos andra immunocyter. Till exempel, Karyampudi et al. fann att PD -1 var uppreglerad i tumörinfiltrerande DC och medierad hämning av NF-KB-beroende cytokinproduktion, antigenpresentation och samstimulerande molekylexpression [90]. En annan nyligen genomförd studie visade också att PD-1-uttryck på TAM negativt korrelerade med fagocytisk styrka mot tumörceller, och blockad av PD-1/PD-L1 ökade makrofagfagocytos, minskad tumörtillväxt och förlängd överlevnad hos möss [91]. CTLA-4 är en annan hämmande receptor som uttrycks på aktiverade T-celler. Som tidigare nämnts krävde aktiveringen av T-celler samstimulerande signaler i samband med TCR-signalering, bland vilka interaktion mellan B7 på APC:er och CD28 på T-celler är mest välkänd. Som medlem av CD28-familjen delar CTLA-4 samma ligand med CD28 men har en högre affinitet med liganden. Följaktligen binder CTLA-4 konkurrenskraftigt till B7 och leder till dysfunktion av T-celler. Dessutom, under endocytos av receptorn, kan liganden internaliseras tillsammans med CTLA-4 och brytas ned inuti CTLA-4-uttryckande celler, vilket leder till en brist på samstimulerande ligand för CD28 och därmed en förhöjd tröskel för T-celler aktivering [92]. Dessutom uttrycks CTLA-4 också konstitutivt i Tregs och spelar en avgörande roll i Treg-medierad immunsuppression [93].
cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret
Inriktning på mikrobiom i ICI
kontrollpunkter är avgörande för att förhindra överstimulering av immunsvar och bibehålla immuntolerans mot självantigener. Men i samband med tumörer är de associerade med nedsatt antitumörimmunitet och dåliga kliniska resultat. ICI som CTLA-4-antikropp och anti-PD-1/PD-L1-antikropp, kan specifikt blockera dessa immunkontrollpunkter och potentiera antitumörimmunitet, och anses därför som ett genombrott inom cancerimmunterapi. Dess effektivitet har erkänts vid många maligniteter såsom melanom, NSCLC och njurcellscancer (RCC). Men inte alla patienter svarar bra på terapi. Potentiella biomarkörer för terapeutisk förutsägelse inkluderar PD-L1-uttryck, tumörmutationsbörda, mikrosatellitinstabilitet och tumörinfiltrerande lymfocyter, men ingen av dessa kan helt förklara skillnaden i terapeutiskt svar. Nya data indikerade en potential för tarmmikrobiota att förbättra det kliniska svaret på ICIs [31–33, 36, 94]. Redan 2015, Vetizou et al. fann att bakteriefria möss visade försämrade antitumöreffekter av CTLA-4-blockad medan återkoloniserade bakteriefria möss med bakteriearter som Bacteroides fragilis kunde återställa det terapeutiska svaret [31]. Sivan et al. visade också att möss med olika kommensala mikrober uppvisade skillnader i melanomtillväxthastighet och svar på PD-L1-blockad, vilket kunde elimineras genom cohousing och fekal FMT [32]. Ytterligare analys identifierade Bifidobacterium som en positiv regulator av terapeutiskt svar [32]. Dessa prekliniska modeller antydde att tarmmikrobiota krävdes för effektiviteten av ICI. Gopalakrishnan et al. bekräftade hypotesen hos cancerpatienter [33]. I samband med anti-PD-1-behandling upptäckte de signifikanta skillnader i mångfalden och sammansättningen av tarmmikrobiomet från responders kontra icke-responders [33]. Ett gynnsamt tarmmikrobiom, kännetecknat av högre mångfald och ett relativt överflöd av Ruminococcaceae, är associerat med ett bättre kliniskt resultat efter anti-PD-1-behandling [33]. Ett liknande resultat upptäcktes hos kinesiska patienter [29]. Därefter visade sig fler kommensaler korrelera med klinisk nytta av ICI (tabell 1), såsom Akkermansia muciniphila [94], Bacteroides thetaiotamicron [95], Faecalibacterium genus och andra Firmicutes [41]. Rekoloniserade bakteriefria möss med fekala prover från responders eller dominant mikrobiota hos responders kan förbättra antitumöreffekterna av ICIs [36, 94]. Observera att det också finns specifika bakterier vars överflöd var korrelerad med okänslighet för immunterapi (tabell 1). Zheng et al. rapporterade den dynamiska variationen av tarmmikrobiomet under anti-PD-1 immunterapi hos HCC-patienter [97]. Hos non-responders ökade proteobakterier markant och blev dominerande vid vecka 12 [97]. Chaput et al. fann att höga andelar Bacteroides var närvarande vid baslinjen hos patienter med dålig klinisk nytta av ICI [41], vilket motsäger tidigare data som visar synergin mellan Bacteroides-arter i ICI [31, 95]. Låg överensstämmelse mellan mikrobiotarelaterade studier kan tillskrivas de tekniker som används för mikrobiomanalys, vilket understryker vikten av att standardisera tekniker för mikrobiomanalys [95]. Man tror att metagenomisk hagelgevärssekvensering (MSS) är överlägsen den vanligare använda 16S RNA-sekvenseringen eftersom den inte bara kan undvika PCR-bias härledd från valet av primers och 16S rRNA variabla regioner utan också belysa funktionella vägar [95, 102 ]. Ännu viktigare är MSS bättre ur synvinkeln av högre upplösning eftersom bakterier som tillhör samma släkte kan uppvisa olika effekter på tumörimmunitet och immunterapi [103]. Dessutom kan värdvariabler göra skillnad i tarmmikrobiomet, men de flesta mikrobiota-inriktade studier tog inte hänsyn till dessa störande faktorer. En nyligen genomförd studie visade värdvariabler, såsom alkoholintagsfrekvens och tarmrörelsekvalitet, kan ha stor inverkan på mikrobiell sammansättning [104]. Därför, när man undersöker sambandet mellan cancer/terapeutiskt svar och tarmmikrobiota, kan val av jämförelsegrupper utan att justera dessa värdfaktorer få en falsk korrelation. Matchande fall och kontroller för förvirrande variabler kan minska skillnader i mikrobiotan och öka robustheten och reproducerbarheten vid identifiering av bakteriella taxa som verkligen är associerade med mänsklig sjukdom [104].
Eftersom tarmmikrobiota är förknippade med terapeutiska svar, kan alla mediciner som kan förändra tarmmikrobiotan påverka effekten av ICI. Routy et al. undersökte cancerpatienter för antibiotikaanvändning inom 2 månader före eller 1 månad efter den första behandlingen av PD-1/PD-L1-hämmare [94]. De fann att antibiotika äventyrade den kliniska fördelen, vilket manifesterades som kortare PFS och total överlevnad (OS) [94]. Protonpumpshämmare (PPI) påverkade dock inte behandlingens effektivitet, vilket kan tillskrivas det faktum att PPI inte förändrade mångfalden av tarmkommensaler [35]. Intressant nog korrelerade tarmmikrobiota också med förekomsten av immunrelaterade biverkningar (irAE) inducerade av ICI. Förbehandling med vankomycin inducerade en mycket tidigare debut och mer allvarlig anti-CTLA{10}}inducerad kolit hos möss, medan administrering av Bifidobacterium kunde lindra kolit utan att påverka anticancersvaret [105]. Likaså identifierade en annan studie B. breve och L. rhamnosum som de två funktionella arterna som är ansvariga för att lindra intestinala irAEs [106]. En utmaning för mikrobiota-inriktad immunterapi är hur man balanserar effekt och irAEs eftersom ICI-medierad immunreaktivering inte är begränsad till TME. 16S rRNA-sekvensering visade att Firmicutes var dominant i baslinjemikrobiotan hos patienter som är benägna att utveckla ICI-inducerad kolit, medan Bacteroidetes-fylumet var associerat med resistens mot kolit [41]. Dessa resultat överensstämde med tidigare data som visar att närvaron av irAEs förutsäger ett bättre kliniskt resultat i samband med ICIs [107-110]. Emellertid kunde 11 bakteriestammar isolerade från frisk donatoravföring samtidigt öka ICI-känsligheten och dämpa deras kolitogena biverkningar hos mottagarmöss med adenokarcinom [111]. Mer bevis förväntas innan vi korrekt kan manipulera tarmmikrobiota för att förbättra effektiviteten och lindra irAEs.
Tabell 1 Samband mellan mikrobiella taxonomiska/metabolomiska profiler och terapeutiskt svar på ICI
Tabell 1 Samband mellan mikrobiella taxonomiska/metabolomiska profiler och terapeutiskt svar på ICI (fortsättning)
Även om enorma data har indikerat att administrering av antibiotika negativt påverkar resultaten av ICI (tabell 2), gör potentiella fördomar det svårt att inkludera antibiotika i utövandet av cancerimmunterapi. För det första är dessa studier vanligtvis retrospektiva analyser utan intervention. Klassen, doseringen och varaktigheten av antibiotika som kan göra stor skillnad för mikrobiomets sammansättning kan inte enas. Dessutom kan patienter som behandlas med antibiotika återhämta sig till sin ursprungliga mikrobiomsammansättning innan den första behandlingen av ICI. Därför är det viktigt att analysera mikrobiotasammansättningen efter antibiotikaanvändning och före behandlingar. För det andra är antibiotika indikerade för infektion, vilket innebär att den inflammatoriska baslinjen in vivo för antibiotikagruppen skiljer sig från kontrollgruppen. Det är möjligt att infektion, särskilt allvarlig infektion, skadar effektiviteten av ICI och prognos. För det tredje är antibiotikans funktioner inte begränsade till störningar av kommensaler. Det är alltmer uppskattat att antibiotika spelar en komplex roll i cancerutveckling och behandling. Å ena sidan används vissa antibiotika som läkemedel mot cancer via mekanismer oberoende av mikrobiomet. Dessa antibiotika är huvudsakligen peptider och antrakinoner, med antiproliferativa, pro-apoptotiska och anti-EMT egenskaper [134]. Å andra sidan kan överdriven administrering av antibiotika också resultera i cancer via intestinal dysbios-inducerad kronisk inflammation, förändringar i normal vävnadsmetabolism eller direkt genotoxicitet [134, 135]. Därför kan minskad klinisk nytta av ICI inte bara tillskrivas utarmningen av tarmmikrobiota. Äntligen är urvalsstorleken för antibiotikagruppen relativt liten, vilket kan minska trovärdigheten för slutsatserna.
Tabell 2 Nya studier som undersöker sambandet mellan antibiotikaanvändning och ICI-effekt hos cancerpatienter
Tabell 2 Nyligen genomförda studier som undersöker sambandet mellan antibiotikaanvändning och ICI-effekt hos cancerpatienter (forts.)
Tabell 2 Nyligen genomförda studier som undersöker sambandet mellan antibiotikaanvändning och ICI-effekt hos cancerpatienter (forts.)
Förutom antibiotika är andra strategier för att modulera tarmmikrobiom också lovande inom cancerimmunterapi. En nyligen genomförd enarmad studie utvärderade säkerheten och effekten av responser-härledd FMT kombinerat med anti-PD-1 vid anti-PD-1-resistent melanom [136]. Denna kombination tolererades väl och vände okänsligheten för PD-1-blockad hos 6 av 15 patienter [136]. På liknande sätt observerade en annan klinisk fas I-prövning kliniska svar hos 3 av 10 patienter med anti-PD-1 refraktärt melanom efter FMT [137]. Båda studierna visade att FMT kan förändra tarmmikrobiomet, vilket omprogrammerade TME för att övervinna resistens mot ICI. Det terapeutiska värdet av mikrobiotamodulering i cancerimmunterapi återstår att bevisas i mer väldesignade kliniska prövningar som registrerar större provstorlekar (tabell 3).
Slutsats och utsikter
Ackumulerande bevis visade att kommensal mikrobiota kan påverka antitumörimmunitet via olika mekanismer. Men tarm-mikrobiota-inriktad immunterapi har fortfarande en lång väg att gå. För det första är förhållandet mellan tarmmikrobiomet och cancer mångfacetterat och troligen dubbelriktat. Det är viktigt att klargöra vilket släkte eller till och med art som kan användas för att främja antitumörsvar hos människor. För det andra, eftersom de flesta studier har gjorts på möss eller in vitro, behövs fler kliniska studier innan man utökar slutsatsen från möss till människor. I klinisk praxis är situationen mer komplicerad, eftersom olika tumörtyper och stadier, tidigare behandlingar och olika värdfaktorer kan störa sammansättningen av tarmmikrobiotan. För det tredje var fenotyperna och funktionerna hos immunocyter i TME heterogena. Dessutom tenderar TME att inducera en anergisk eller immunsuppressiv fenotyp, vilket leder till terapeutisk resistens. Därför är ökning av tumörinfiltrerande immunocyter nödvändig men inte tillräcklig för att utlösa ett effektivt antitumör-immunsvar. Det är lika viktigt att inducera deras polarisering mot den önskade fenotypen. ICI, i kombination med andra terapier som syftar till att vända den undertryckande TME, gör förmodligen en skillnad. Slutligen visade vissa data att mikrobiota endast kunde spela en adjuvansroll i närvaro av andra cancerterapier [27, 84], medan vissa studier fann att tarmkommensaler kunde påverka tumörtillväxten oberoende [33, 138]. Huruvida vissa arter som bedömts som "värdelösa" i tidigare studier kan spela en roll när de kombineras med andra konventionella terapier har ännu inte fastställts. Sammantaget är befintliga bevis bara "toppen på isberget" av ett svårfångat nätverk mellan mikrobiom och tumörövervakning. Trots framväxande data som bekräftar potentialen för mikrobiotamanipulation för att förbättra kliniska resultat, behövs en tydligare förståelse av mekanismerna bakom denna interaktion innan tarmmikrobiota kan introduceras i klinisk praxis som en adjuvansregim, vilket också är en utmaning i nuvarande och framtida arbete.
Tabell 3 Pågående kliniska prövningar som undersöker sambandet mellan tarmmikrobiominterventioner och immunterapi
Tabell 3 Pågående kliniska prövningar som undersöker sambandet mellan tarmmikrobiominterventioner och immunterapi (forts.)
Referenser
1. Demaria O, Cornen S, Daeron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Utnyttja medfödd immunitet i cancerterapi. Natur. 2019;574(7776):45–56.
2. Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, et al. Medfödd eller adaptiv immunitet? Exemplet med naturliga mördarceller. Vetenskap. 2011;331(6013):44–9.
3. Chen DS, Mellman I. Onkologi möter immunologi: cancer-immunitetscykeln. Immunitet. 2013;39(1):1–10.
4. Nishida A, Inoue R, Inatomi O, Bamba S, Naito Y, Andoh A. Tarmmikrobiota i patogenesen av inflammatorisk tarmsjukdom. Clin J Gastroenterol. 2018;11(1):1–10.
5. Cammarota G, Ianiro G, Gasbarrini A. Fekal mikrobiotatransplantation för behandling av Clostridium difficile-infektion en systematisk översikt. J Clin Gastroenterol. 2014;48(8):693–702.
6. Ding X, Li Q, Li P, Zhang T, Cui B, Ji G, et al. Långsiktig säkerhet och effekt av fekal mikrobiotatransplantation vid aktiv ulcerös kolit. Läkemedelssäkerhet. 2019; 42(7):869–80.
7. Abed J, Emgard Jem, Zamir G, Faroja M, Almogy G, Grenov A, et al. FAP2 förmedlar fusobacterium nucleatum kolorektal adenokarcinomanrikning genom att binda till tumöruttryckt Gal-Galnac. Cellvärd mikrob. 2016; 20 (2): 215–25.
8. Ahn J, Sinha R, Pei Z, Dominianni C, Wu J, Shi J, et al. Mänsklig tarmmikrobiom och risk för kolorektal cancer. JNCI-J Natl Cancer I. 2013; 105 (24): 1907–11.
9. Mima K, Nishihara R, Qian ZR, Cao Y, Sukawa Y, Nowak JA, et al. Fusobacterium nucleatum i kolorektal karcinomvävnad och patientprognos. Mage. 2016;65(12):1973–80.
10. Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, Dreolini L, Krzywinski M, Strauss J, et al. Fusobacterium nucleatum -infektion är vanlig vid humant kolorektalt karcinom. Genome Res. 2012; 22 (2): 299–306.
11. Ponziani FR, Bhoori S, Castelli C, Putignani L, Rivoltini L, Del Chierico F, et al. Hepatocellulärt karcinom är associerat med tarmmikrobiota -profil och inflammation vid icke -alkoholisk fet leversjukdom. Hepatologi. 2019; 69 (1): 107–20.
12. Kawahara T, Takahashi T, Oishi K, Tanaka H, Masuda M, Takahashi S, et al. Konsekutiv oral administrering av Bifidobacterium longum MM-2 förbättrar försvarssystemet mot influensavirusinfektion genom att förbättra naturliga mördarcellsaktivitet i en murin modell. Microbiol Immunol. 2015;59(1):1–12.
13. DeNardo DG, Ruffel B. Makrofager som regulatorer av tumörimmunitet och immunterapi. Nat Rev Immunol. 2019;19(6):369–82.
14. Noy R, Pollard JW. Tumörassocierade makrofager: från mekanismer till terapi (vol 41, sid 49, 2014). Immunitet. 2014;41(5):866.
15. Qian B, Pollard JW. Makrofager mångfald förbättrar tumörprogression och metastasering. Cell. 2010;141(1):39–51.
16. Li Q, Ma L, Shen S, Guo Y, Cao Q, Cai X, et al. Intestinal dysbakterios-inducerad IL-25 främjar utvecklingen av HCC via alternativ aktivering av makrofager i tumörens mikromiljö. J Exp Clin Canc Res. 2019; 38(303).
17. Li R, Zhou R, Wang H, Li W, Pan M, Yao X, et al. Tarmmikrobiota-stimulerad cathepsin K-sekretion medierar TLR4-beroende M2-makrofagerpolarisering och främjar tumörmetastaser i kolorektal cancer. Celldöd skiljer sig åt. 2019;26(11):2447–63.
18. Deng H, Li Z, Tan Y, Guo Z, Liu Y, Wang Y, et al. En ny stam av Bacteroides fragilis förstärker fagocytos och polariserar M1-makrofager. Sci Rep-UK. 2016;6(29401).
19. Groth C, Hu X, Weber R, Fleming V, Altevogt P, Utikal J, et al. Immunsuppression medierad av myeloid-härledda suppressorceller (MDSC) under tumörprogression. Brit J Cancer. 2019;120(1):16–25.
20. Meyer C, Sevko A, Ramacher M, Bazhin AV, Falk CS, Osen W, et al. Kronisk inflammation främjar myeloid-härledd suppressorcellaktivering som blockerar antitumörimmunitet i en transgen musmelanommodell. P Natl Acad Sci USA. 2011;108(41):17111–6.
21. Orberg ET, Fan H, Tam AJ, Dejea CM, Shields CED, Wu S, et al. Den myeloida immunsignaturen för enterotoxigen Bacteroides fragilis-inducerad murin kolontumörbildning. Mucosal Immunol. 2017;10(2):421–33.
22. Malmberg K, Carlsten M, Bjorklund A, Sohlberg E, Bryceson YT, Ljunggren H. Natural killer cell-mediated immunosurveillance of human cancer. Semin Immunol. 2017;31(SI):20–9.
23. Guillerey C, Huntington ND, Smyth MJ. Inriktning på naturliga mördarceller i cancerimmunterapi. Nat Immunol. 2016;17(9):1025–36.
24. Wu Y, Ding Y, Tanaka Y, Shen L, Wei C, Minato N, et al. Gamma delta T-celler och deras potential för immunterapi. Int J Biol Sci. 2014;10(2):119–48.
25. Zhou Q, Wu F, Pang L, Zhang T, Chen Z. Rollen av gamma delta T-celler i leversjukdomar och dess förhållande till tarmmikrobiota. World J Gastroenterol. 2020;26(20):2559–69.
26. Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA, et al. Kommensala bakterier kontrollerar cancersvaret på terapi genom att modulera tumörens mikromiljö. Vetenskap. 2013;342(6161):967–70.
27. Daillere R, Vetizou M, Waldschmitt N, Yamazaki T, Isnard C, Poirier-Colame V, et al. Enterococcus hirae och Barnesiella intestinihominis underlättar cyklofosfamid-inducerade terapeutiska immunmodulerande effekter. Immunitet. 2016;45(4):931–43.
28. Gur C, Ibrahim Y, Isaacson B, Yamin R, Abed J, Gamliel M, et al. Bindning av Fap2-proteinet från fusobacterium nucleatum till human hämmande receptor TIGIT skyddar tumörer från immuncellsattack. Immunitet. 2015;42(2):344–55.
29. Jin Y, Dong H, Xia L, Yang Y, Zhu Y, Shen Y, et al. Mångfalden av tarmmikrobiom är förknippad med gynnsamma svar på anti-programmerad död 1 immunterapi hos kinesiska patienter med NSCLC. J Thorac Oncol. 2019;14(8):1378–89.
30. D'Alessandro G, Antonangeli F, Marrocco F, Porzia A, Lauro C, Santoni A, et al. Förändringar av tarmmikrobiota påverkar gliomtillväxt och medfödda immunceller involverade i tumörimmunövervakning hos möss. Eur J Immunol. 2020;50(5):705–11.
31. Fu C, Jiang A. Dendritiska celler och CD8 T-cellsimmunitet i tumörmikromiljö. Front Immunol. 2018;9(3059).
32. Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, et al. Anticancerimmunterapi med CTLA-4-blockad är beroende av tarmmikrobiotan. Vetenskap. 2015;350(6264):1079–84.
33. Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, et al. Commensal Bifidobacterium främjar antitumörimmunitet och underlättar anti-PD-L1-effekt. Vetenskap. 2015;350(6264):1084–9.
34. Janco JMT, Lamichhane P, Karyampudi L, Knutson KL. Tumörinfiltrerande dendritiska celler i cancerpatogenes. J Immunol. 2015;194(7):2985–91.
35. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Ett definierat kommensalt konsortium framkallar CD8 T-celler och anti-cancerimmunitet. Natur. 2019;565(7741):600–5.
36. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre M, et al. Det kommensala mikrobiomet är associerat med anti-PD-1-effekt hos patienter med metastaserande melanom. Vetenskap. 2018;359(6371):104–8.
37. Jenkins SV, Robeson MSI, Griffin RJ, Quick CM, Siegel ER, Cannon MJ, et al. Dysbios i mag-tarmkanalen ökar distal tumörprogression genom undertryckande av leukocythandel. Cancer Res. 2019;79(23):5999–6009.
38. Tanaka A, Sakaguchi S. Regulatoriska T-celler i cancerimmunterapi. Cell Res. 2017;27(1):109–18.
39. Li F, Sun Y, Huang J, Xu W, Liu J, Yuan Z. CD4/CD8+T-celler, DC-undergrupper, Foxp3 och IDO-uttryck är prediktiva indikatorer på prognos för magcancer. Cancer Med-US. 2019;8(17):7330–44.
40. Shang B, Liu Y, Jiang S, Liu Y. Prognostiskt värde av tumörinfiltrerande FoxP3(+) regulatoriska T-celler i cancer: en systematisk översikt och metaanalys. Sci RepUK. 2015;5(15179).
41. Chaput N, Lepage P, Coutzac C, Soularue E, Le Roux K, Monot C, et al. Baslinje tarmmikrobiota förutsäger kliniskt svar och kolit hos patienter med metastaserande melanom som behandlas med ipilimumab. Ann Oncol. 2017;28(6):1368–79.
42. Shalapour S, Font-Burgada J, Di Caro G, Zhong Z, Sanchez-Lopez E, Dhar D, et al. Immunsuppressiva plasmaceller hindrar T-cellsberoende immunogen kemoterapi. Natur. 2015;521(7550):94–235.
43. Tadmor T, Zhang Y, Cho H, Podack ER, Rosenblatt JD. Frånvaron av B-lymfocyter minskar antalet och funktionen av T-regulatoriska celler och förstärker antitumörsvaret i en murin tumörmodell. Cancer Immunol Immun. 2011;60(5):609–19.
44. Kim M, Kim CH. Reglering av humoral immunitet av tarmmikrobiella produkter. Tarmmikrober. 2017;8(4):392–9.
45. Honda K, Littman DR. Mikrobiotan i adaptiv immunhomeostas och sjukdom. Natur. 2016;535(7610):75–84.
46. Kawamoto S, Tran TH, Maruya M, Suzuki K, Doi Y, Tsutsui Y, et al. Den hämmande receptorn PD-1 reglerar IgA-selektion och bakteriesammansättning i tarmen. Vetenskap. 2012;336(6080):485–9.
47. Suzuki K, Meek B, Doi Y, Muramatsu M, Chiba T, Honjo T, et al. Avvikande expansion av segmenterade filamentösa bakterier i IgA-brist tarm. P Natl Acad Sci USA. 2004;101(7):1981–6.
48. Mishima Y, Oka A, Liu B, Herzog JW, Eun CS, Fan T, et al. Mikrobiota upprätthåller kolonhomeostas genom att aktivera TLR2/MyD88/PI3K-signalering i IL-10-producerande regulatoriska B-celler. J Clin Invest. 2019;129(9):3702–16.
49. Ramakrishna C, Kujawski M, Chug H, Li L, Mazmanian SK, Cantin EM. Bacteroides fragilis polysackarid A inducerar IL-10 som utsöndrar B- och T-celler som förhindrar viral encefalit. Nat Commun. 2019;10(2153).
50. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T, Wing K, Niwa A, et al. Funktionell avgränsning och differentieringsdynamik hos mänskliga CD4(+) T-celler som uttrycker FoxP3-transkriptionsfaktorn. Immunitet. 2009;30(6):899–911.
51. Saito T, Nishikawa H, Wada H, Nagano Y, Sugiyama D, Atarashi K, et al. Två FOXP3(+)CD4(+) T-cellsubpopulationer kontrollerar tydligt prognosen för kolorektal cancer. Nat Med. 2016;22(6):679.
52. Fleming C, Morrissey S, Cai Y, Yan J. Gamma delta T-celler: oväntade regulatorer av cancerutveckling och -progression. Trender Cancer. 2017; 3(8):561-70.
53. Lo Presti E, Toia F, Oieni S, Buccheri S, Turdo A, Mangiapane LR, et al. Skivepiteltumörer Rekryterar gamma delta T-celler som producerar antingen IL17 eller IFN gamma beroende på tumörstadiet. Cancer Immunol Res. 2017; 5(5):397-407.
54. Cheng M, Qian L, Shen G, Bian G, Xu T, Xu W, et al. Mikrobiota modulerar tumörimmunövervakning i lungan genom en gamma delta T17 immuncellberoende mekanism. Cancer Res. 2014;74(15):4030–41.
55. Schwabe RF, Greten TF. Tarmmikrobiom i HCC - Mekanismer, diagnos och terapi. J Hepatol. 2020;72(2SI):230–8.
56. Wolf MJ, Adili A, Piotrowitz K, Abdullah Z, Boege Y, Stemmer K, et al. Metabolisk aktivering av intrahepatiska CD8(+) T-celler och NKT-celler orsakar icke-alkoholisk Steatohepatit och levercancer via Cross-Talk med hepatocyter. Cancercell. 2014;26(4):549–64.
57. Li J, Sung CYJ, Lee N, Ni Y, Pihlajamaki J, Panagiotou G, et al. Probiotikamodulerad tarmmikrobiota hämmar tillväxt av hepatocellulärt karcinom hos möss. P Natl Acad Sci USA. 2016;113(9):E1306–15.
58. Verma R, Lee C, Jeun E, Yi J, Kim KS, Ghosh A, et al. Cellytpolysackarider av Bifidobacterium bifidum inducerar genereringen av Foxp3(+) regulatoriska T-celler. Sci Immunol. 2018;3(aat697528).
59. Kostic AD, Chun E, Robertson L, Glickman JN, Gallini CA, Michaud M, et al. Fusobacterium nucleatum förstärker intestinal tumörbildning och modulerar den tumör-immuna mikromiljön. Cellvärd mikrob. 2013;14(2):207–15.
60. Rutkowski MR, Stephen TL, Svoronos N, Allegrezza MJ, Tesone AJ, Perales Puchalt A, et al. Mikrobiellt driven TLR5-beroende signalering styr distal malign progression genom tumörfrämjande inflammation. Cancercell. 2015;27(1):27–40.
61. Yu L, Schwabe RF. Tarmmikrobiomet och levercancer: mekanismer och klinisk översättning. Nat Rev Gastro Hepat. 2017;14(9):527–39.
62. Ren Z, Li A, Jiang J, Zhou L, Yu Z, Lu H, et al. Tarmmikrobiomanalys som ett verktyg för riktade icke-invasiva biomarkörer för tidigt hepatocellulärt karcinom. Mage. 2019;68(6):1014–23.
63. Paik YH, Schwabe RF, Bataller R, Russo MP, Jobin C, Brenner DA. Tollliknande receptor 4 förmedlar inflammatorisk signalering av bakteriell lipopolysackarid i mänskliga leverstjärnceller. Hepatologi. 2003;37(5):1043–55.
64. Seki E, De Minicis S, Oesterreicher CH, Kluwe J, Osawa Y, Brenner DA, et al. TLR4 förbättrar TGF-beta-signalering och leverfibros. Nat Med. 2007; 13(11):1324–32.
65. Alfaro C, Teijeira A, Onate C, Perez G, Sanmamed MF, Pilar Andueza M, et al. Tumörproducerat interleukin-8 attraherar humana myeloidhärledda suppressorceller och framkallar extrudering av neutrofila extracellulära fällor (NET). Clin Cancer Res. 2016;22(15):3924–36.
66. Ji J, Eggert T, Budhu A, Forgues M, Takai A, Dang H, et al. Interaktion mellan leverstjärnceller och monocyter bidrar till dålig prognos vid hepatocellulärt karcinom. Hepatologi. 2015;62(2):481–95.
67. Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, et al. Tarmmikrobiota främjar fetma-associerad levercancer genom PGE(2)-medierad suppression av antitumörimmunitet. Cancer Discov. 2017;7(5):522–38.
68. Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K, Kanda H, Sato S, Oyadomari S, et al. Fetma-inducerad tarmmikrobiell metabolit främjar levercancer genom senescenssekretom. Natur. 2013;499(7456):97–101.
69. Rutkowski MR, Conejo-Garcia JR. Storleken spelar ingen roll: kommensala mikroorganismer skapar tumörfrämjande inflammation och antitumörimmunitet. Onkovetenskap. 2015;2(3):239–46.
70. Zhou L, Zhang M, Wang Y, Dorfman RG, Liu H, Yu T, et al. Faecalibacterium prausnitzii producerar butyrat för att bibehålla Th17/Treg-balansen och för att lindra kolorektal kolit genom att hämma histondeacetylas 1. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(9):1926–40.
71. Ji J, Shu D, Zheng M, Wang J, Luo C, Wang Y, et al. Mikrobiell metabolit butyrat underlättar M2-makrofagerpolarisering och funktion. Sci Rep-UK. 2016; (6, 24838).
72. Takahashi D, Hoshina N, Kabumoto Y, Maeda Y, Suzuki A, Tanabe H, et al. Mikrobiota-deriverat butyrat begränsar det autoimmuna svaret genom att främja differentieringen av follikulära regulatoriska T-celler. Biomedicin. 2020; 58 (102913).
73. Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, et al. Aktivering av Gpr109a, receptorn för niacin och den kommensala metaboliten butyrat, undertrycker koloninflammation och karcinogenes. Immunitet. 2014;40(1): 128–39.
74. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, et al. De mikrobiella metaboliterna, kortkedjiga fettsyror, reglerar kolon T-reg cell homeostas. Vetenskap. 2013;341(6145):569–73.
75. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D, et al. Kommensalt mikrobhärlett butyrat inducerar differentieringen av kolonreglerande T-celler. Natur. 2013;504(7480):446–50.
76. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, DeRoos P, et al. Metaboliter producerade av kommensala bakterier främjar perifer regulatorisk T-cellsgenerering. Natur. 2013;504(7480):451–5.
77. Kespohl M, Vachharajani N, Luu M, Harb H, Pautz S, Wolff S, et al. Den mikrobiella metaboliten Butyrate inducerar uttryck av Th1-associerade faktorer i CD4(+) T-celler. Front Immunol. 2017; 8(1036).
78. Wahlstrom A, Sayin SI, Marschall H, Backhed F. Intestinal överhörning mellan gallsyror och mikrobiota och dess inverkan på värdmetabolism. Cell Metab. 2016;24(1):41–50.
79. McMahan RH, Wang XX, Cheng LL, Krisko T, Smith M, El Kasmi K, et al. Gallsyrareceptoraktivering modulerar levermonocytaktivitet och förbättrar icke-alkoholisk fettleversjukdom. J Biol Chem. 2013;288(17):11761– 70.
80. Calmus Y, Poupon R. Forma makrofagers funktion och medfödd immunitet av gallsyror: Mekanismer och implikationer vid kolestatiska leversjukdomar. Clin Res Hepatol Gas. 2014;38(5):550–6.
81. Ma C, Han M, Heinrich B, Fu Q, Zhang Q, Sandhu M, et al. Tarmmikrobiommedierad gallsyrametabolism reglerar levercancer via NKT-celler. Vetenskap. 2018;360(eaan59316391).
82. Nair S, Dhodapkar MV. Naturliga mördare T-celler i cancerimmunterapi. Front Immunol. 2017; 8(1178).
83. Cohen NR, Brennan PJ, Shay T, Watts GF, Brigl M, Kang J, et al. Delade och distinkta transkriptionsprogram ligger till grund för hybridnaturen hos iNKT-celler. Nat Immunol. 2013;14(1):90–9.
84. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillere R, Hannani D, et al. Tarmmikrobiotan modulerar immuneffekterna mot cancer av cyklofosfamid. Vetenskap. 2013;342(6161):971–6.
85. Rong Y, Dong Z, Hong Z, Jin Y, Zhang W, Zhang B, et al. Reaktivitet mot Bifidobacterium longum och Enterococcus hirae visar robust CD8(+) T-cellssvar och bättre prognos vid HBV-relaterat hepatocellulärt karcinom. Exp Cell Res. 2017;358(2):352–9.
86. Zitvogel L, Ayyoub M, Routy B, Kroemer G. Microbiome and Anticancer Immunosurveillance. Cell. 2016;165(2):276–87. 87. Schildberg FA, Klein SR, Freeman GJ, Sharpe AH. Saminhibitoriska vägar i B7-CD28 ligand-receptorfamiljen. Immunitet. 2016;44(5):955–72.
