Hög frekvens av njuråterhämtning hos överlevande av covid-19 associerad akut njursvikt som kräver njurersättningsterapi

edmund.chen@wecistanche.com

Introduktion

Uppkomsten av allvarligt akut respiratoriskt syndrom-associerat coronavirus 2 (SARS-CoV-2) som en ny patogen som orsakar covid-19 med globala infektionsfrekvenser på en pandemiskala har tagit många liv och stressat sjukvårdssystem. Även om erkännandet av akut andnödsyndrom (ARDS) och det obligatoriska behovet av resursplanering för andningsstöd var utbrett, var omfattningen av svår akutnjurskada(AKI) nödvändiggörnjur-Ersättningsterapi (RRT) och den tillhörande prognosen för dessa individer är fortfarande dåligt definierade med tanke på bristen på adekvat fenotypning och den begränsade uppföljningen i tidiga rapporter. Bland patienter med ARDS av alla orsaker utvecklar 24–44 procent AKI [1,2], inklusive 10–14 procent som utvecklar AKI som är tillräckligt allvarlig för att kräva RRT [3]. AKI är en oberoende prediktor för dödlighet bland patienter med ARDS av alla orsaker [4] och verkar vara associerad med dåliga resultat bland patienter med covid-19 [5,6]. Det finns dock fortfarande osäkerhet om denna effekt med tanke på att tidiga kohortbeskrivningar ofta inte inkluderade någranjureresultat eller RRT-krav i deras ICU-kohorter [7–9], och de som visade ett brett spektrum av incidenter AKI oavsett svårighetsgrad: 2–37 procent för alla sjukhuspatienter [5,6,10–14], 8–75 procent bland kritiskt sjuka patienter och 5–31 procent med AKI som kräver RRT på ICU [12,15–21].

CISTANCHE KOMMER ATT FÖRBÄTTRA NJUR-/NJÖRSFULLT

Tidigt under pandemin blev New York City sjukdomens epicentrum i USA. En ökning av kritiskt sjuka patienter med covid-19 som kräver intensivvård skapade oöverträffade utmaningar för resurser samtidigt som det väckte viktiga frågor om det kliniska förloppet och prognosen för dessa patienter. Att förstå bördan av komplikationer, särskilt de som är förknippade med intensiva resursbehov som RRT är dessutom avgörande för resursplanering, särskilt som sjukhus upplever akut, kritisk brist på tillhörande förnödenheter, utrustning och personal. Försörjare, patienter och deras familjer som står inför viktiga kliniska beslut om vården av dessa patienter måste få bättre information om prognosen (både dödlighet ochåterhämtning av njurarna) av dessa patienter för att kunna delta i delat beslut. Vi beskriver den detaljerade kliniska fenotypen och utfallen av dödlighet ochnjuretillfrisknande av 115 kritiskt sjuka patienter infekterade med SARS-CoV-2 som utvecklade svår AKI som krävde RRT från ett stort akademiskt sjukhus för kvartärvård i NYC.

Nyckelord:njurskada; njuråterhämtning; njursjukdom; njurfunktion; njur-

Metoder

KohortidentifieringVi identifierade retrospektivt alla patienter med ett positivt testresultat för SARS-CoV-2 från antingen en nasofaryngeal eller orofaryngeal pinne-PCR som lades in på en intensivvårdsavdelning och fick RRT (definierad som hemodialys, kontinuerlignjur-ersättningsterapi (CRRT), eller akut peritonealdialys) för AKI mellan 1 mars och 18 april 2020 vid New York-Presbyterian-Columbia University Irving Medical Center och The Allen Pavilion. Patienter med slutstadietnjursjukdom(ESKD) på RRT före antagning exkluderades från studien. Detta studieprotokoll godkändes av Institutional Review Board vid Columbia University Irving Medical Center och kravet på informerat samtycke frångicks.

CISTANCHE KOMMER ATT FÖRBÄTTRA NJUR-/NJURINFEKTION

Kliniska egenskaper och resultatDetaljer om patienternas sjukhusförlopp, demografi, kliniska data, laboratoriedata och kliniska resultat erhölls med en kombination av en manuell kartgranskning av den elektroniska journalen och laboratoriedataextraktion från det kliniska datalagret (diagram tillgängliga fram till 7 juni, 2020). Baslinjeserumkreatinin (SCr) bestämdes genom att använda medianvärdet för SCr från 365 till 7 dagar före presentation när det var tillgängligt eller genom nadir under de 7 dagarna före presentationen. Om ingetdera var tillgängligt ansågs patienten ha en okänd baslinje (70 procent av patienterna). Medicinska journaler efterfrågades för beställningar för RRT och patienter med ESRD exkluderades för att definiera vår kohort av patienter med svår AKI (definierad som KDIGO Steg 3 AKI som kräver RRT). Sekventiella organfunktionsbedömning (SOFA) poäng [22] beräknades för de första 24 timmarna av ICU-inläggning och igen för de 24 timmarna före RRT-initiering. För den neurologiska komponenten användes Glasgow coma scale (GCS) poäng när den var tillgänglig, men hos de 35 patienterna utan dokumenterad GCS under dessa tidsramar omvandlades deras Richmond Agitation-Sedation Score till en likvärdig SOFA neurologisk komponentpoäng [23]. Kliniska data var otillräckliga för att beräkna SOFA-poäng för 14 patienter (12 procent).

Laboratorievärden erhölls för två specifika tidpunkter under sjukhusvistelse: det första värdet som erhölls inom 24 timmar efter inläggning på intensivvårdsavdelningen och det senaste värdet i 24-timmesfönstret före RRT-start. Minsta och maximala laboratorievärden beräknades från alla värden över patientens sjukhusinläggning. Laboratorieresultat som rapporterats vara över eller under detektionsgränsen omvandlades till ett kontinuerligt värde en enhet över eller under tröskelvärdet (S1-tabell). Patienterna klassificerades i tre grupper baserat på resultatet i slutet av uppföljningen: (1) död, (2) återhämtning avnjurfunktion(av RRT i slutet av uppföljningen), eller (3) RRT fortfarande indikerat. För bedömningar av dödlighetsutfall censurerades patienter vid utskrivning från sjukhus eller i slutet av studieuppföljning (7 juni 2020).

Statistisk analysBeskrivande statistik beräknades för patientdemografi, komorbiditeter, mediciner, COVID-19 sjukdomspresentation, laboratorievärden och sjukhusförlopp för varje patienthändelsegrupp och presenteras som median (interkvartilintervall) för kontinuerliga värden eller räkningar (kolumnprocent) för kategoriska värden.Patientdödlighet från tidpunkten för RRT-initiering undersöktes med Kaplan-Meier-kurvor, såväl som ojusterade och justerade Cox-regressionsmodeller. Patientdemografiska egenskaper, tidigare medicinsk historia, mediciner, utvalda laboratorie- och kliniska parametrar inklusive urinproduktion och SOFA-poäng tertiler som ett mått på sjukdomens svårighetsgrad undersöktes i bivariabla analyser och övervägdes för inkludering i den multivariabla modellen baserat på klinisk bedömning och bevis på effekt i de univariabla analyserna. En alfa på 0.05 ansågs vara statistiskt signifikant. Analyser utfördes i Stata/MP 15.1 (StataCorp, College Station, TX).

ResultatUnder studieperioden lades totalt 510 patienter med covid19 in på intensivvårdsavdelningen, av vilka 115 (23 procent) fick RRT för AKI (tabell 1) och följdes för en median av 3{{22} } dagar (IQR: 11–58) från RRT-initiering (tabell 2). Av de patienter som levde i slutet av uppföljningen var medianlängden för uppföljningen 57 dagar för patienter som tillfrisknat och 54 dagar för patienter med ihållande RRT-indikationer (tabell 2, fig 1A). Vid slutet av vår uppföljningsperiod dog 59 (51 procent) patienter (sannolikhet för överlevnad efter 60 dagar: 0,46 [95 procent KI: 0,36–0,56]), 47 patienter (41 procent) hade tecken pååterhämtning av njurarna, och de återstående 9 patienterna (8 procent) hade fortsatta indikationer för RRT (Tabell 1, Fig. 1A & 2A, S1 Fig.). Av dessa 9 patienter med ihållande RRT-indikationer förblev 7 inlagda på sjukhus i slutet av studiens uppföljningsperiod, medan 1 hade valt att dra in RRT-stöd och fortfarande var inlagd på sjukhus och 2 skrevs ut med dialysberoende AKI. Av de 47 patienter som överlevde och hadeåterhämtning av njurarna, medianvärdet för Cr och eGFR av CKD-EPI vid tidpunkten för utskrivning eller slutet av uppföljningen var 1,25 mg/dL [0.86–2,13] och61mL/min/1,73m2 [29–92] respektive. Vid höjden av ökningen var den maximala prevalensen av AKI som kräver RRT på ICU 29 procent (67/231).

CISTANCHE KOMMER FÖRBÄTTRA NJUR-/NJÄRSMÄRTA

Demografin för vår kohort beskrivs i tabell 1. Medianåldern var 63 år (IQR 53–71), 73 procent var män, 32 procent var svarta, 23 procent var vita och ungefär hälften (52 procent) identifierades som latinamerikanska. Mediankroppsmassaindexet (BMI) för vår kohort var 31 kg/m 2 (IQR 26–35,n=114) med 55 procent klassificerade som överviktiga (BMI > 30; Tabell 1). De vanligaste komorbiditeterna inkluderade hypertoni (70 procent), diabetes (50 procent), kronisknjursjukdomstadier 3–5 (25 procent) och astma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL; 17 procent). Användning av poliklinisk medicin inkluderade 25 procent av patienterna på angiotensin-konverterande enzymhämmare (ACEi), 15 procent på angiotensinreceptorblockerare (ARB), 10 procent på icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), 6 procent på immunsuppressiva medel, 7 procent på azitromycin och 5 procent på hydroxiklorokin (tabell 1). De allra flesta av våra patienter uppvisade symptom som är karakteristiska för covid-19-infektion (n=111, 97 procent; S2-tabell). Mediantiden från symtomdebut till presentation var 6 dagar (IQR 3–9; n=94 patienter med tillgängligt datum för symtomdebut) medan mediantiden till RRT-initiering var: 12 dagar (IQR 9–16) från symptomdebut (n=94 patienter med ett känt datum för symtomdebut), 5 dagar (IQR 2–8) från sjukhusinläggning och 2 dagar (IQR 1–5) från intensivvårdsinläggning (tabell 2, fig 1B) .

I enlighet med sjukhusets protokoll vid den tidpunkten fick 98 procent av patienterna behandling riktad mot SARS-CoV-2 inklusive hydroxiklorokin (89 procent) och azitromycin (83 procent; S2-tabell) och 99 procent av vår kohort krävde mekanisk ventilation med en median nadir PaO 2 : FiO 2-förhållande<200 at="" icu="" admission="" (table="" 2).="" the="" median="" sofa="" score="" at="" icu="" admission="" and="" rrt="" initiation="" was="" 14="" (table="" 2).="" the="" majority="" of="" patients="" were="" on="" mechanical="" ventilation="" (99%)="" and="" required="" vasopressor="" agents="" (84%)="" at="" the="" time="" of="" rrt="" initiation.="" crrt="" was="" the="" initial="" rrt="" modality="" for="" 91%="" of="" patients,="" and="" the="" majority="" were="" oligo-anuric="" (24-hour="" urine="" output=""><0.5l) in="" the="" 24="" hours="" leading="" up="" to="" rrt="" initiation="" and="" had="" multiple="" indications="" for="" rrt="" (table="" 2).="" fifty-one="" patients="" (44%)="" had="" a="" urinalysis="" performed="" during="" their="" first="" 24h="" in="" the="" icu,="" of="" which="" 50="" (98%)="" had="" evidence="" of="" proteinuria="" and="" 35="" (69%)="" had="" evidence="" of="" hematuria="" (s3="" table).="" while="" markers="" of="" inflammation,="" anaerobic="" metabolism="" and="" degradation="" products/cell="" turnover="" were="" elevated="" in="" all="" patients,="" they="" were="" highest="" in="" the="" group="" that="" died="" (s3="" and="" s4="">

Variabler associerade med ökad mortalitet i den univariata analysen inkluderade stigande ålder, KOL, användning av ACEi inom öppenvården, urinproduktion under 24 timmar före RRT-initiering och högre SOFA-poäng vid tidpunkten för RRT-initiering (tabell 3). Patienter med SOFA-poäng 6–13 upplevde liknande dödlighet som patienter med poäng på 14–15, men signifikant bättre överlevnad

än de med en poäng > 15 (tabell 3, fig 2B). Med undantag för KOL var komorbiditeter (inklusive hypertoni och diabetes) vid univariat analys inte associerade med ökad dödlighet, och inte heller markörer för inflammation (tabell 3). I en multivariabel Cox proportionella riskmodell som inkluderade ålder, kön, ras och andra signifikanta kliniska faktorer från den univariata analysen, fann vi att CAD och KOL båda var associerade med ökad dödlighet (HR 3,99 [95 procent CI 1,46–10,90] och 3,10 [ 95 procent CI 1,25–7,66] respektive), liksom tidigare användning av ACEi (HR 2,33 [95 procent CI 1,21–4,47]) och SOFA-poäng > 15 (HR 3,46 [95 procent CI 1,65–7,25]; Tabell 3). Ålder och kön var inte associerade med ökad dödlighet i denna modell. Med tanke på den lilla andelen patienter med kranskärlssjukdom (10 procent) och KOL (7 procent), övervägde vi också en andra multivariabel modell som inte inkluderade komorbiditeter. I den andra modellen förblev sambanden med mortalitet från den primära modellen oförändrade. Medianvårdtiden (LOS) var 36 dagar (IQR 19–63) för sjukhusinläggning och 25 dagar (IQR 13–44) för intensivvårdsinläggning. Mediandurationen av RRT för hela kohorten var 19 dagar (IQR 8–35), vilket motsvarar totalt 2542 patient-RRT-dagar. Dagar på RRT representerade 57 procent av det totala antalet sjukhusdagar och 77 procent av ICU-dagarna (tabell 2).

DiskussionVår analys ger en detaljerad karaktärisering av en kohort av 115 kritiskt sjuka patienter med covid-19 som utvecklar svår AKI som kräver RRT, vilket representerar nästan en fjärdedel av alla patienter som tas in på intensivvårdsavdelningen på en stor, urban, akademisk, kvartärmedicinsk center under covid-pandemin. Viktigt är att även om ungefär hälften av dessa patienter dog, hade majoriteten (84 procent) av de som överlevde tillräcklig återhämtning avnjurfunktionför att tillåta RRT-upphörande. Denna detaljerade bedömning med utökad uppföljning ger en viktig ny förståelse för prognosen för patienter med svår covid-19 som kräver både mekanisk ventilation för ARDS och RRT för svår AKI. Den överväldigande majoriteten av patienterna med covid-19 som lades in på intensivvårdsavdelningen på vår institution krävde invasiv mekanisk ventilation och mest krävt pressorstöd, vilket återspeglar de höga tröskelvärdena för inläggning på intensivvårdsavdelningen under ökningen. Som ett resultat är SOFA-poängen för vår kohort betydligt högre än svårighetspoängen från andra stora ICU-kohortstudiersom inkluderade en liten andel individer med covid-19 som behövde mekanisk ventilation (42–82 procent) eller vasopressorer (30–67 procent) [15,17–19,21].

I enlighet med tidigare rapporter var ökad ålder associerad med ökad dödlighet i ojusterade analyser. Dessutom noterade vi ökad dödlighet i samband med förekomsten av komorbiditeter av CAD och KOL, tidigare användning av ACEi och ökande SOFA-poäng (tabell 3). Noterbart, vi hittade inget samband med högt blodtryck, diabetes eller kronisknjursjukdom– vilket kan vara en funktion av den höga förekomsten av dessa i vår kohort. På liknande sätt var över hälften av kohorten fetma men fetma var inte associerad med ökad dödlighet i denna kohort. Traditionella markörer för inflammation vid tidpunkten för intensivvårdsinläggning var inte associerade med dödlighet. Sambandet mellan tidigare användning av ACEi och högre SOFA-poäng > 15 (tabell 3) kvarstod i vår multivariabla analys medan sambanden med ålder och urinproduktion inte gjorde det. Den exakta roll som ämnen i renin-angiotensin-aldosteronsystemet har för både infektionsfrekvensen och dödligheten är fortfarande kontroversiell, och konsekvenserna av deras efterföljande avbrott på sjukhus i covid-19 är fortfarande oklara. [24-26], detta har inte setts konsekvent i andra kohorter och kräver sannolikt ytterligare studier [27,28]. Noterbart, trots lägre svårighetsgrad av sjukdom, rapporterade tidigare ICU-kohorter dödlighetsfrekvenser på 75–89 procent för patienter med covid{11}} som kräver RRT med kortare uppföljning [12,17,19]. Orsakerna till skillnaderna i dödlighet är oklara. Majoriteten av vår patientkohort var oligomer vid tidpunkten för initiering av RRT och de flesta patienter behandlades med CRRT strax efter intensivvårdsinläggning. Med tanke på tidigare bevis på rollen av tidpunkten för dialysinitiering, är det osannolikt att den snabba initieringen av RRT var skyddande [29-31]. Medan de exakta mekanismerna förnjurskadahos patienter med covid-19 återstår att förstå fullt ut [32], det finns ytterligare farhågor om AKI som beror på associerade

hemodynamisk instabilitet och/eller volymutarmning som inträffar vid hanteringen av ARDS. Som ett resultat kan olika kliniska fenotyper vara associerade med divergerande prognoser, men att exakt differentiera dessa fenotyper är utmanande. Heterogena dödlighetsfrekvenser över olika ICU-kohorter kan härröra från olika trösklar för initiering av RRT och sannolikt återspegla resursbegränsningar och befintlig klinisk praxis eller från skillnader i sjukdomens svårighetsgrad som inte fångas tillräckligt av SOFA-poängen [33,34]. Vår analys ger en detaljerad karaktärisering av patienter med allvarlig COVID-19-infektion på mekanisk ventilation, vasopressorer och i behov av RRT för svår AKI. Även om dödligheten för patienter i vår kohort var hög, var den höga andelenåterhämtning av njurarnahos de patienter som överlevde är särskilt uppmuntrande. Effekten på den totala bördan av CKD hos överlevande av covid-19-associerad AKI återstår att fastställa, men den omedelbara bördan av dialysberoende AKI verkar vara liten och den överväldigande majoriteten av dem som haråterhämtning av njurarnakommer att uppleva detta före utskrivning, i överensstämmelse med tidigare rapporter om återhämtning av dialysberoende AKI [35]. Dessa resultat behövs omgående för att hjälpa kliniker att göra mer tillförlitliga prognostiska uppskattningar för enskilda patienter som utvecklar covid-19-associerad AKI och bör informera de delade beslutsdiskussionerna för kritiskt sjuka patienter och deras familjer. På systemnivå informerar våra resultat om behovet för sjukhus att överväga och planera för RRT-behov mitt i pandemin, och för sjukvårdssystem att överväga de långsiktiga konsekvenserna av en ökning av dialysberoende AKI som sannolikt kommer att vara längre pandemin.

While our description details the clinical outcomes of critically ill patients requiring RRT, our analysis may not be generalizable to critically ill patients at other centers. Given that 95% of our cohort was mechanically ventilated and 84% required vasopressors at the time of RRT initiation, our results may not be directly applicable in ICUs with lower rates of mechanical ventilation and vasopressor use. In addition, despite our lengthy follow-up (median >54 dagar från RRT-initiering för överlevande), var en liten del av patienterna fortfarande inlagda på sjukhus, och deras slutliga disposition är därför obestämbar. Slutligen hade många patienter som presenterades med covid-19 inga tidigare medicinska journaler tillgängliga, vilket skapade en utmaning när de skulle försöka fastställa sin baslinjenjurfunktion.Medan vissa kohorter har haft så få som 15 procent av patienterna med en tidigare SCr [14], var vår kohort marginellt bättre med 30 procent av patienterna som hade en pre-

sjukhusvistelse SCr tillgänglig för baslinje SCr-bedömning. Detta kan i sin tur leda till att bördan av redan existerande kroniska underskattasnjursjukdomi vår kohort samt dess inverkan på den övergripande prognosen. Sammanfattningsvis visar vår studie en hög incidens (23 procent) och en toppprevalens (29 procent) av svår AKI som kräver RRT bland kritiskt sjuka patienter i epicentret av covid-19-pandemin i USA, vilket understryker denna viktiga och ofta förbises behov under katastrofresursplanering. Även om vi identifierar den dystra prognosen för covid-19 förknippad med svår AKI som inträffar hos patienter som behöver mekanisk ventilation med en dödlighet på 51 procent, visar våra resultat också en hög återhämtningsgrad avnjurfunktionbland överlevande (84 procent ). Dessa resultat fyller i en viktig lucka i vår förståelse av prognosen för de sjukaste patienterna och kommer att informera om gemensamma beslutsfattande diskussioner mellan patienter, deras familjemedlemmar och vårdgivare angående livsuppehållande insatser inför covid{{4} }.