Hur tillhandahåller vi ett personligt tillvägagångssätt för medicin för att optimera organdonation

Organtransplantation har gjort mirakulösa framsteg efter att den första njurtransplantationen från människa till människa utfördes för mindre än ett sekel sedan. Det första transplantationsförsöket var att använda en njure från en avliden donator som dog 6 timmar före transplantationen, ett extremt försök enligt dagens standard, och transplantationen misslyckades omedelbart. Med tiden har vi lärt oss att kontrollera donatorvariabler och kirurgisk precision för att förbättra kvaliteten på transplantatet genom att optimera kontrollerbara faktorer för den ultimata framgången för transplantationsexperimentet. Vårt urvalsförfarande för donatorer har nu avslutat en hel cykel, och utökar donatorpoolen med utökade kriterier till att omfatta alla donatorarter, inklusive en stor andel donatorer som kommer från hjärtkällor efter döden. Vår transplantationshistorik har undersökts rikt under denna tid, och målet har alltid varit att optimera transplantationsresultaten samtidigt som användningen av denna livräddande och livsförändrande terapi utökas. Att maximera potentialen för varje givare är nyckeln till detta dilemma. En historisk fråga som fortsätter att diskuteras är den potentiella effekten av donatorförvaltning och mildring av det stora stigmat som dessa organ utsätts för i samband med donatordöd, vilket återigen leder till den mer grundläggande frågan om hur vi optimerar denna värdefulla resurs.

När det gäller hur man transplanterar har vetenskapen utvecklats under det senaste århundradet, och andra aspekter av modern sjukvård har också utvecklats. Detta har dramatiskt förändrat vår förväntade livslängd och sammansättningen av vårt allt mer åldrande samhälles donatorpool och deras börda av samsjukligheter, vilket har lett till ökat organ som kastas bort. Fetma- och opioidepidemierna och den senaste coronaviruspandemin 2019 har ytterligare komplicerat vår givarpool. Medan framsteg har gjorts i vår teknik och förmåga att använda ett bredare utbud av organ, har efterfrågan på transplantationer ökat i jämförelse. Detta har resulterat i växande väntelistor och luckor i tillgången till denna behandling. Ett sätt vi direkt kan påverka givarbristen är genom en levande donation; varje gåva från en levande givare är en gåva till mottagaren och en gåva till samhället som helhet, vilket gör att alla andra som står i kö för att ta ett steg framåt. Alla mottagare har dock inte de eftertraktade levande donatormöjligheterna, så vi kan bara acceptera två typer av donatorer, vilket optimerar användningen av levande och avlidna donatororgan för att möta detta otillfredsställda behov av transplantation.

Klicka här för att vetaeffekterna av Cistanche på njurarna

En av de mest utmanande aspekterna av transplantation av avlidna donatorer är att man aldrig vet var nästa donator kan komma ifrån eller under vilka omständigheter, vilket kräver ett system för att stödja donationshandlingen och för att prioritera och allokera donatororgan till lämpliga mottagare. Dessa uppgifter sker med oförutsägbara och ibland överväldigande intervaller under en mycket begränsad tidsperiod. Detta förlitar sig på komplexa system mellan remisssjukhus och transplantationscenter för att underlätta lämplig matchning mellan givare och mottagare, balansera behoven och önskemålen hos organdonatorerna själva och deras nära och kära när det gäller tidpunkt och donationsformer. Som ett resultat finns vitt skilda metoder runt om i världen med avseende på dessa system, mycket beroende av lokal hälsovård, resurser och kultur.

I detta nummer av CJASN, Eerola et al. ta itu med den urgamla frågan om donatoroptimering angående förhållandet mellan tid till organförvärv och kort- och långsiktiga resultat genom att titta på njurtransplantationskohorter av hjärndöda donatorer i Europa och USA. Om man ser tillbaka på historien om denna grundläggande fråga, är hjärndöden i sig känd för att ha skadliga effekter - framför allt ett pro-inflammatoriskt kaskadsvar som kan leda till transplantatdysfunktion och sämre prognos efter transplantation - och därför har ansträngningar gjorts för att minimera upphandlingsförseningar. Det finns dock andra studier som tyder på att en lång tid mellan deklarationen om hjärndöd och tillvaratagandet kan ha sina fördelar, även om dessa retrospektiva studier är begränsade av det lilla antalet och potentiella störande variabler. Andra motstridiga rapporter har varnat för risken för donatorförlust med utökade protokoll för hantering av hjärndöd och stödjer säkerheten med att fördröja insamlingen långt efter hjärndöd. Vi fortsätter att söka en tydlig deklaration om den ideala balansen i tidpunkten för upphandling efter hjärndöd.

Eerola et al. extraherade moderna kohortdata från det finska njurtransplantationsregistret och det amerikanska vetenskapliga registret för transplantationsmottagare för att utforska sambandet mellan transplantatfördröjning och fördröjd transplantatfunktion och njurtransplantatöverlevnad genom robusta multivariatanalyser. Styrkan med denna uppsats är den mycket stora kohorten som spänner över två kontinenter och den stora uppmärksamheten som ägnats åt deras statistiska tillvägagångssätt för att justera för confounders i analysen. Detta är den största analysen hittills och är representativ för vår samtida kohort.

Herba Cistanche

Sammantaget bekräftar den här studien en del tidigare arbeten att den "sweet spot" för inköpsförseningar kan vara 24-48 timmar från tidpunkten för deklarationen om hjärndöd, med mycket korta förseningar förknippade med sämre transplantatöverlevnad och mycket långa förseningar i samband med försenade transplantatfunktion. Skillnaden i fördröjning mellan de två hälso- och sjukvårdssystemen är också slående, där medianen för kvartilerna med längst fördröjning i Finland förblir kortare än medianen för kvartilerna med den kortaste förseningen i den amerikanska kohorten.

Denna analys baserad på retrospektiv observationsregistreringsdata har begränsningar, och vissa kovariater kan fungera som både konfounders och mediatorer av de effekter som ses. Dessutom begränsar urvalsstorleken för den finska datamängden möjligheten att justera för alla störande variabler. Författarna noterar också att dessa data är njurspecifika och, potentiellt, är den ideala fördröjningen av tillvaratagandet organspecifik och inte generaliserad till andra solida organ. Den största begränsningen för att tillämpa resultaten av denna analys kan dock vara den logistiska komplexiteten i vår process och donationsbeteende.

Även om vi kunde veta exakt den idealiska insamlingsfördröjningen för att optimera alla donatororgan från hjärndöda donatorer, kan logistiken för att uppnå denna tidpunkt under de systemiska begränsningar som diskuterats tidigare vara opraktiska.

Cistanche-extrakt

Så hur optimerar vi dessa organ och använder dessa data för att gynna det maximala antalet patienter samtidigt som vi arbetar inom verkligheten av komplexa och heterogena system? Det kanske mest uppmuntrande resultatet av detta dokument är att det sannolikt finns en vändpunkt där organ idealiskt är förkonditionerade i donatorn för mer gynnsamma långsiktiga resultat, och därför om vi på ett tillförlitligt sätt kan framkalla dessa tillstånd, kanske vi kan optimera fler organ för transplantation med bättre resultat. Med alla logistiska utmaningar för donatorhantering som kanske inte är modifierbara och det potentiella behovet av att uppnå olika idealiska förhållanden för varje fast organ, kan lösningen komma i form av ex vivo termostatisk maskinperfusion som en plattform för utvärdering och reparation av döda donatororgan .

Termostatisk maskinperfusion är en teknik som snabbt har utvecklats under det senaste decenniet som en lovande ny plattform för att hjälpa transplantationspersonal att optimera kvaliteten och utnyttjandet av avlidna donatororgan. Våra utmaningar när det gäller att uppnå dessa idealiska villkor för givarhantering (att ge tid för utvärdering, vara lyhörd för logistisk komplexitet, bibehålla finansiellt ansvar och vara lyhörd för donatorfamiljens önskemål) kan lättare uppnås genom att flytta vissa av dessa uppgifter till efter -organanskaffning. DiRito et al. har visat potentialen hos denna teknik och hur den kan revolutionera de utmaningar vi för närvarande står inför för att uppnå denna "ideala" givarstat. Medan termostatisk maskinperfusion ursprungligen användes för att rädda marginella transplantat som annars skulle ha kasserats genom att ge mer tid att utvärdera och observera perfusionskvalitet, har nyligen spännande arbete utökat vår potential för terapeutisk läkemedelsleverans. tillförlitlig och effektiv inriktning av endotelet. Gruppens senaste arbete visar att ex vivo-behandling av marginella njurar under termostatisk maskinperfusion kan eliminera den kylinducerade mikrovaskulära obstruktionen, vilket öppnar dörren till mer effektiv efterföljande tillförsel av nanopartikelläkemedel. En bättre förståelse av den specifika förbehandling som krävs för varje avliden donator för att optimera dess prestanda kommer att möjliggöra individualiserad terapi, eftersom dessa nanopartikelförsändelser lätt kan skräddarsys efter organets specifika behov.

Den termostatiska maskinperfusionsplattformen och utvecklingen av tillförlitliga läkemedelsleveransverktyg på den plattformen kan bli hörnstenen i vår ultimata personliga medicinstrategi för att förbereda dessa värdefulla gåvor för att uppnå sin maximala potential. Genom att utnyttja så många av dessa donationer som möjligt i transplantation och translatorisk forskning med stor inverkan, kommer vi att hedra inte bara de transplantationsmottagarna vi bryr oss om utan ännu viktigare, de osjälviska donatorerna och donatorfamiljerna som gör denna livsgåva möjlig.

Standardiserad Cistanche

Njurtransplantation är ett vanligt behandlingsalternativ för njursjukdom i slutstadiet (ESRD) som avsevärt kan förbättra livskvaliteten och överlevnaden. Proceduren innebär att en skadad njure ersätts med en frisk från en donator. Emellertid kan processen att transplantera en njure vara associerad med flera komplikationer, såsom ischemi-reperfusionsskada, försenad transplantatfunktion och avstötning.

Cistanche är en ört som vanligtvis används i traditionell kinesisk medicin för att behandla njurrelaterade tillstånd. Nyligen genomförda studier har rapporterat detCistanche-extraktkan minska inflammation och oxidativ stress, vilket kan hjälpa till att skydda mot njurskador. Dessutom kan det främja cellulär regenerering, vilket kan hjälpa till i läkningsprocessen efter transplantation.

Det är viktigt att notera att även om Cistanche kan ha potentiella fördelar för individer som har genomgått njurtransplantation, är forskningen på detta område fortfarande begränsad. Ytterligare kliniska studier behövs för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av Cistanche som tilläggsbehandling för njurtransplanterade mottagare.

Referenser

1. Barker CF, Markmann JF: Historisk översikt av transplantation. Cold Spring Harb Perspect Med 3: a014977, 2013

2. Eerola V, Helantera¨ I, But A, Lempinen M, Ma¨kisalo H, Nordin A, Isoniemi H, Sallinen V: The association of time to organ procurement on short- och long-term outcomes in kidney transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 16: 427–436, 2021

3. Nijboer WN, Schuurs TA, van der Hoeven JAB, Fekken S, Wiersema-Buist J, Leuvenink HGD, Hofker S, Homan van der Heide JJ, van Son WJ, Ploeg RJ: Effekt av hjärndöd på genuttryck och vävnadsaktivering i mänskliga donatornjurar. Transplantation 78: 978–986, 2004

4. Ergu¨n M, O¨ Zdemir-van Brunschot DMD, Donders RART, Hilbrands LB, Hoitsma AJ, Warle´ MC: Förlängd varaktighet av hjärndöd var associerad med bättre njurallotransplantatfunktion och överlevnad: En prospektiv kohortanalys. Ann Transplant 24: 147–154, 2019

5. NijboerWN, Moers C, Leuvenink HGD, Ploeg RJ: Hur viktig är varaktigheten av hjärndödsperioden för resultatet av njurtransplantation? Transpl Int 24: 14–20, 2011

6. Westphal GA, Slaviero TA, Montemezzo A, Lingiardi GT, de Souza FCC, Carnin TC, Soares DR, Hachiya AH, Ferraz LL, de Andrade J: Effekten av hjärndödsprotokollets varaktighet på potentiella donatorförluster på grund av hjärtstillestånd. Clin Transplant 30: 1411–1416, 2016

7. Inaba K, Branco BC, Lam L, Salim A, Talving P, Plurad D, Green DJ, Demetriades D: Organdonation och tid till anskaffning: Sen är inte för sent. J Trauma 68: 1362–1366, 2010

8. DiRito JR, Hosgood SA, Tietjen GT, Nicholson ML: Framtiden för marginell njurreparation i samband med normotermisk maskinperfusion. Am J Transplant 18: 2400–2408, 2018

9. Tietjen GT, Hosgood SA, DiRito JR, Cui J, Deep D, Song E, Kraehling JR, Piotrowski-Daspit AS, Kirkiles-Smith NC, Al-Lamki R, Thiru S, Bradley JA, Saeb-Parsy K, Bradley JR, Nicholson ML, Saltzman WM, Pober JS: Nanopartikelinriktning mot endotelet under normotermisk maskinperfusion av mänskliga njurar. Sci Transl Med 9: eaam6764, 2017

10. DiRito JR, Hosgood SA, Reschke M, Albert C, Bracaglia LG, Ferdinand JR, Stewart BJ, Edwards CM, Vaish AG, Thiru S, Mulligan DC, Haakinson DJ, Clatworthy MR, Saltzman WM, Pober JS, Nicholson ML, Tietjen GT: Lysis av kylförvaring inducerade mikrovaskulära obstruktioner för ex vivo revitalisering av marginella mänskliga njurar. Am J Transplant 21: 161–173, 2021

Danielle J. Haakinson