Hur man väljer rätt behandling för membran nefropatiⅢ

7. Rituximab

Det sista läkemedlet i KDIGO för behandling av MN är RTX, en chimär IgG1 monoklonal antikropp som utövar sin B-cellsutarmande effekt genom att binda till CD20. Hittills har många studier genomförts för att utvärdera effekten av monoterapi och kombinationsterapi med redan använda läkemedel.

Klicka för att cistanche för njursjukdom

GEMRITUX randomiserade studie som publicerades 2017 utvärderade 6 månaders icke-immunsuppressiv medicinsk terapi (NIAT) kombinerat med 375 mg/m2 RTX intravenöst på dag 1 och 8 (n=37) eller enbart icke-immunsuppressiv terapi (n {{ 9}}). Efter 6 månader uppnådde 13 patienter i NIAT-RTX-gruppen och 8 patienter i NIAT-gruppen remission. Vid utökad uppföljning var medianuppföljningstiden 17 månader, och skillnaden var statistiskt signifikant. Svarsfrekvensen var 64,9 % i NIAT-RTX-gruppen och endast 34,2 % i NIAT-gruppen (s.<0.01). In addition, the PLA2R-Ab reduction rates at 3 months in the NIAT-RTX group and NIAT group were 56.0% and 4.3% respectively (p<0.001).

Olika kombinationsbehandlingsalternativ jämförs sedan för att avgöra vilka patienter som är bäst lämpade att behandlas med en specifik behandlingsregim. STARMEN, en studie genomförd i Spanien och publicerad 2020, jämförde 6-månaders cyklisk behandling med kortikosteroider och cyklofosfamid med takrolimus (full dos i 6 månader, följt av 3 månaders gradvis minskning) och sekventiell behandling med RTX (1 g) per månad i 6 månader). 86 patienter med primär MN delades slumpmässigt in i två grupper, 43 patienter i varje grupp. Av dessa patienter uppnådde 83,7 % (n=36) ett fullständigt eller partiellt svar i glukokortikoid-cyklofosfamidgruppen och 58,1 % (n=25) i takrolimus RTX-gruppen, varvid 60 % uppnådde en fullständig eller delvis svar efter två år. Fullständig respons uppnåddes hos 26 % (n=26) av patienterna i undergruppen glukokortikoid-cyklofosfamid och 26 % (n=11) av undergruppen takrolimus RTX. Efter tre månader (77 % vs. 45 %) och sex månader (92 % vs. 70 %), uppnådde patienter i glukokortikoid-cyklofosfamidgruppen ett immunsvar (dvs. förlust av anti-PLA2R-antikroppar) i en signifikant högre hastighet än de som fick det. patienter på krolimus och rituximab. Tre patienter fick återfall i undergruppen takrolimus RTX och endast en patient fick återfall i undergruppen kortikosteroid-cyklofosfamid. Incidensen av allvarliga biverkningar skilde sig inte mellan de två undergrupperna.

Under 2019 jämförde MENTOR-studien RTX-behandling med ciklosporin för att inducera och upprätthålla fullständig eller partiell remission av proteinuri. Effektkurvor för fullständigt svar efter 12 månader visade sig vara jämförbara (60 % vs. 52 %), med RTX som uppnådde högre svar efter 24 månader (60 % vs. 20 %).

The Italian study RI-CYCLO, published in 2021, looked at 74 adults with MN and proteinuria >3,5 g/dag, jämför RTX (1 g) dag 1 och 15 med månatliga kortikosteroider. Effekten av alternerande hormon- och cyklofosfamidbehandling under 6 månader. Slumpmässigt uppdelat i två grupper, 37 fall i varje grupp. Efter 12 månader uppnådde 16 % av patienterna som fick RTX och 32 % av patienterna som fick den cykliska regimen fullständig remission. Fullständigt eller partiellt svar uppnåddes hos 62 % (23/37) av patienterna som behandlades med RTX och 73 % (27/37) av patienterna som behandlades med den cykliska regimen. Under 24 månaders uppföljning var oddsen för fullständigt svar och fullständigt eller partiellt svar på RTX 0.42 (95 % CI, 0.26 till 0.62) och 0.83 (95 % CI, 0.65 till {{30}}.95), respektive. 0.28-0.61) och 0.82 (95 %CI, 0.68-0.93). Det fanns ingen skillnad i förekomsten av biverkningar mellan de två undergrupperna (19 % mot 14 %).

2021 KDIGOs riktlinjer listar flera strategier och rekommenderar att man använder en fast dos på 2 g/1 g under 2 veckor, som vid reumatoid artrit, eller 375 mg/m2, som används en till fyra gånger i veckan, som ett alternativt förstahandsalternativ för initial behandling hos patienter med måttlig eller hög risk för progressiv sjukdom. Studien inkluderade 12 patienter med idiopatisk MN och NS som fick titrerad B-cellsbehandling för att bestämma den ideala dosen, jämfört med 24 patienter som fick en standardregim på 375 mg/m2 fyra gånger i veckan. Resultaten visade att endast en patient behövde en andra dos för att fullständigt tömma CD20-celler. Efter 12 månader var progressionen av NS-manifestationer och sjukdomsremissionsfrekvensen (25%) densamma i båda grupperna. Alla patienter uppnådde ihållande CD20-cellutarmning.

En annan studie jämförde två behandlingsregimer: NICE, där patienterna fick två 1-gram-infusioner av RTX varannan vecka, och GEMRITUX, där två 375-mg-infusioner gavs med en veckas mellanrum. Efter 6 månader var 18 fall (64 %) och 8 fall (30 %) i NICE- respektive GEMRITUX-grupperna i remission. För de två grupperna av patienter som fick olika kurer var mediantiden för att uppnå remission 3 månader. Försökspersoner i NICE-kohorten hade högre cirkulerande RTX-nivåer, lägre CD19-antal och lägre anti-PLA2R1-antikroppar vid 6 månader, vilket tyder på större läkemedelseffektivitet vid högre doser. För att bekräfta dessa data, Moroni et al. jämförde två olika doser av RTX. En grupp på 18 patienter fick en singeldos på 375 mg/m2 och den andra gruppen på 16 patienter fick två doser. RTX första linjens behandling stod för 56 % (19 fall), och andra linjens behandling stod för 44 % (15 fall). Uppföljning följde under 12 månader; 14,7 % (n=5) hade fullständigt svar, 29,4 % (n=10) hade delvis svar och 55,8 % (n=19) hade inget svar. Svaret inträffar cirka 6 månader efter dosering. Resultaten var liknande för endos och tvådos RTX, med 55,5 % respektive 56 % icke-svarare.

När det gäller tolerabilitet och säkerhet genomfördes de första studierna på patienter med reumatoid artrit (RA). Studien av van Vollenhoven et al visade att RTX i allmänhet tolererades väl trots flera behandlingscykler under en längre period. I en studie fick 3194 patienter upp till 17 cykler av RTX under 9,5 år jämfört med 818 patienter som fick placebo + metotrexat. Incidensen av allvarliga biverkningar och infektioner förblev i allmänhet stabil över tid och cykel, patienter var mer benägna att utveckla låga immunglobulinnivåer och allvarliga opportunistiska infektioner var sällsynta. Totalt 717 patienter som fick RTX utvecklade låga immunglobulin-IgM-nivåer och 3,5 % (n=112) hade låga IgG-nivåer i mer än eller lika med 4 månader efter mer än en cykel. Tidigare forskning av Ronal van Vollenhoven et al. har visat att de flesta biverkningar inträffar under läkemedelsinfusion. Bland 2578 RA-patienter som fick minst en kur med RTX-behandling upplevde 25 % av patienterna reaktioner under doseringen, men mindre än 1 % av reaktionerna var allvarliga reaktioner; över tid ökade biverkningar, allvarliga infektioner och maligniteter. Incidensen av tumörrisk förblev stabil efter varje cykel. Nyligen, i MENTOR-studien, inträffade allvarliga biverkningar i 17 % (11 fall) av RTX-gruppen och 31 % (20 fall) av CNI-gruppen (p=0.06). Även om steroid- och cyklofosfamidcykliseringsterapi är rekommenderade riktlinjer för patienter med högriskprogressiv sjukdom, kan RTX vara ett säkrare alternativ. Detta bekräftades i en retrospektiv observationskohortstudie som jämförde två olika behandlingar och utvärderade flera effektmått, inklusive alla möjliga biverkningar, partiell och fullständig respons på NS och fördubbling av serumkreatinin, ESKD eller dödsfall. Vid en medianuppföljning på 40 månader hade RTX signifikant färre biverkningar än steroid-cyklofosfamid (63 vs. 172, s.<0.001), serious (11 vs. 46; p<0.001) and non-serious (52 vs. 127; p<0.001).

Vissa frågor är dock fortfarande olösta, särskilt angående bättre doseringsregimer, långsiktig säkerhet och effekt eller strategier för patienter som inte svarar på RTX. Övervakning av PLA2R-antikroppar kan möjliggöra mer personlig behandling och lägre dosregimer, med RTX administrerat baserat på B-cellantal och PLA2R-antikroppsnivåer för att minska biverkningar och kostnader. För närvarande är det mest rimliga alternativet att individualisera RTX-behandlingen efter varje patients sjukdomsförlopp. Tyvärr svarar inte upp till 40 % av patienterna på rituximab; dessutom kan överkänslighetsreaktioner eller serumsjukesyndrom förekomma. Därför utvecklades nya anti-CD20-läkemedel, nämligen ofatumumab (OFA) och obinutuzumab (OBI). Den första är en humaniserad monoklonal antikropp som binder till CD20 på ett annat ställe än rituximab och som även kan binda till C1q via komplementmedierad cytotoxicitet. OBI, å andra sidan, är en annan monoklonal antikropp som, liksom OFA, känner igen en annan epitop än RTX, men förutom komplementmedierade mekanismer använder den även lysosomberoende, antikroppsmedierad och fagocytosberoende cytotoxicitetsmekanism. Slutligen kan OBI också orsaka en massiv utarmning av B-celler i mjälten och lymfkörtlarna. Även om aktuella data om OFA-användning kommer från fallrapporter, utvärderar två OFA-studier dess användning i MN.

8. Nya sätt att behandla membranös nefropati

Immunsuppressiva behandlingar kan vara förknippade med allvarliga och potentiellt dödliga biverkningar. Dessutom svarar 20–30 % av patienterna inte helt eller delvis på behandlingen. Om effekt inte kan uppnås efter två eller flera behandlingslinjer kan alternativa behandlingar övervägas.

Forskningsresultat angående användningen av adrenokortikotropt hormon (ACTH) är kontroversiella. 2005 publicerade Berg och Arnadottir resultaten från 15 patienter med MN och NS som uppnådde fullständig remission, och 14 av dem bibehöll remission under en uppföljningsperiod på 14-30 månader. År 2006, Ponticelli et al. fann att det inte fanns någon signifikant skillnad mellan NS- och MN-patienter som behandlades med Ponticelli-regimen respektive ACTH. Å andra sidan visade en prospektiv, öppen kohortstudie publicerad av Van de Logt 2015 att jämfört med cyklofosfamid var dess effektivitet lägre och vissa biverkningar inträffade. Under 2019 publicerade Kaundal et al en studie på 11 patienter som tidigare misslyckats med att svara på immunsuppressiv terapi och/eller RTX. Bland de 11 patienterna hade 4 fullständig remission och 2 hade partiell remission, som förblev i remission efter 16 månader. Bland biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts upplevde två patienter vätskeansamling och dyspné. I varje fall anses biverkningarna av ACTH vara desamma som hos steroider, bara i mindre utsträckning. Men på grund av otillräckliga bevis för ACTH-användning behövs mer data. Dessutom är dess verkningsmekanism oklar, men den kan vara relaterad till melanokortinreceptor 1 (MCR-1), som samlokaliserar med synaptofysin i podocyter.

Belimumab är en monoklonal antikropp som verkar genom att hämma B-cellsaktiverande faktor (BAFF) och som för närvarande används för att behandla lupus nefrit. År 2020 publicerade Barret et al en öppen, prospektiv, enarmad studie av 14 patienter, där 11 patienter avbröt studien, 8 patienter uppnådde partiellt svar och 1 patient uppnådde fullständigt svar. Eftersom RTX ökar BAFF-nivåerna har en kombinationsterapistudie planerats; specifikt kommer en dubbelblind randomiserad kontrollerad studie att jämföra RTX med RTX + belimumab hos 124 patienter med NM.

CD19-/CD20-/CD38+/CD138+ plasmaceller finns vanligtvis i benmärgen och njurarna under inflammation och är viktiga aktörer hos patienter som inte svarar till CD19- och CD20-utarmande agenter som RTX. Bortezomib orsakar utarmning av plasmaceller och används för närvarande vid behandling av multipelt myelom. Hittills kommer data om bortezomib för behandling av MN endast från fallrapporter, men resultaten är uppmuntrande. Andra CD38-inriktade läkemedel som kan ha en roll i MN-behandling inkluderar daratumumab och felzartamab. Den förra har ännu inte studerats i den här miljön, med de enda data som kommer från en enskild fallrapport, medan den senare förväntas visa resultat från en rättegång 2024.

Lektiner och andra signalvägar spelar en viktig roll i patogenesen av MN, och komplementinriktad terapi kommer att bli en del av behandlingen av MN. För närvarande finns det bara en studie på MN-komplementhämning, nämligen C5-klyvningshämmaren eculizumab. Denna studie publicerades dock aldrig på grund av negativa resultat, även om som många har påpekat var dosen och varaktigheten av denna behandling lägre än de som användes för andra sjukdomar. Andra molekyler som kan ge viktiga resultat i framtiden är faktor B-hämmarna iptacopan och pegcetacoplan, som riktar sig till C3 respektive C3b, och MASP-hämmaren narsoplimab. Eftersom komplementhämning är förknippad med allvarliga infektioner med inkapslade organismer är vaccination och profylax mot meningokocker och pneumokocker nödvändiga i alla fall. Slutligen kommer data om användningen av plasmaferes och immunadsorption från fallserier eller fallrapporter hos kritiskt sjuka patienter.

Hur behandlar Cistanche njursjukdom?

Cistancheär en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla olika hälsotillstånd, inklusivenjuresjukdom. Det härrör från torkade stjälkar avCistanchedeserticola, en växt hemma i Kinas och Mongoliets öknar. De viktigaste aktiva komponenterna i cistanche ärfenyletanoidglykosider, echinakosid, ochakteosid, som har visat sig ha gynnsamma effekter på njurhälsa.

Njursjukdom, även känd som njursjukdom, hänvisar till ett tillstånd där njurarna inte fungerar korrekt. Detta kan resultera i en ansamling av slaggprodukter och gifter i kroppen, vilket leder till olika symtom och komplikationer. Cistanche kan hjälpa till att behandla njursjukdom genom flera mekanismer.

För det första har cistanche visat sig ha urindrivande egenskaper, vilket betyder att det kan öka urinproduktionen och hjälpa till att eliminera avfallsprodukter från kroppen. Detta kan hjälpa till att lindra belastningen på njurarna och förhindra ansamling av gifter. Genom att främja diures kan cistanche också hjälpa till att minska högt blodtryck, en vanlig komplikation av njursjukdom.

Dessutom har cistanche visat sig ha antioxidanteffekter. Oxidativ stress, orsakad av en obalans mellan produktionen av fria radikaler och kroppens antioxidantförsvar, spelar en nyckelroll i utvecklingen av njursjukdom. Det hjälper till att neutralisera fria radikaler och minska oxidativ stress, vilket skyddar njurarna från skador. De fenyletanoidglykosider som finns i cistanche har varit särskilt effektiva för att avlägsna fria radikaler och hämma lipidperoxidation.

Dessutom har cistanche visat sig ha antiinflammatoriska effekter. Inflammation är en annan nyckelfaktor i utvecklingen och progressionen av njursjukdom. Cistanches antiinflammatoriska egenskaper hjälper till att minska produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner och hämmar aktiveringen av obligatoriska inflammationsvägar, vilket lindrar inflammation i njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig ha immunmodulerande effekter. Vid njursjukdom kan immunförsvaret dysreguleras, vilket leder till överdriven inflammation och vävnadsskada. Cistanche hjälper till att reglera immunsvaret genom att modulera produktionen och aktiviteten av immunceller, såsom T-celler och makrofager. Denna immunreglering hjälper till att minska inflammation och förhindra ytterligare skador på njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig förbättra njurfunktionen genom att främja regenereringen av njurrör med celler. Renala tubulära epitelceller spelar en avgörande roll vid filtrering och återabsorption av avfallsprodukter och elektrolyter. Vid njursjukdom kan dessa celler skadas, vilket leder till skadad njurfunktion. Cistanches förmåga att främja regenereringen av dessa celler hjälper till att återställa korrekt njurfunktion och förbättra den allmänna njurhälsa.

Förutom dessa direkta effekter på njurarna har cistanche visat sig ha gynnsamma effekter på andra organ och system i kroppen. Denna holistiska inställning till hälsa är särskilt viktig vid njursjukdom, eftersom tillståndet ofta påverkar flera organ och system. che har visat sig ha skyddande effekter på levern, hjärtat och blodkärlen, som vanligtvis påverkas av njursjukdom. Genom att främja hälsan hos dessa organ hjälper cistanche till att förbättra den övergripande njurfunktionen och förhindra ytterligare komplikationer.

Sammanfattningsvis är cistanche en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla njursjukdomar. Dess aktiva komponenter har diuretiska, antioxidant, antiinflammatoriska, immunmodulerande och regenerativa effekter, vilket hjälper till att förbättra njurfunktionen och skydda njurarna från ytterligare skador. , har cistanche gynnsamma effekter på andra organ och system, vilket gör det till ett holistiskt tillvägagångssätt för att behandla njursjukdom.