IgE-autoantikroppar: en medfödd koppling till adaptiv immunitet

IgE-antikroppen upptäcktes först 1919 genom sökandet efter serumfaktorn som orsakar allergiska reaktioner under blodöverföringar och beskrevs därefter som en distinkt antikroppsunderklass på 1960-talet.1 IgE är mestadels välkänt för sin roll vid överkänslighet, parasitinfektion och giftneutralisering. Systemiskt är IgE mestadels lokaliserat nära slemhinneytor och kan aktiveras av extremt små mängder antigen, även genom aerosolexponering. Den utövar en portvaktsfunktion i immunsystemet för att aktivera medfödda immunceller.2 Nyligen genomförda studier har dock visat att IgE-svar inte är begränsade till främmande antigener, eftersom de också kan hittas i flera autoinflammatoriska sjukdomar och potentiellt kan lägga till autoimmuna svar ( Tabell I).

Förhållandet mellan blodöverföring och immunitet är komplext. Blodöverföring kan direkt påverka antalet och funktionen av vita blodkroppar i immunsystemet. Samtidigt kan celler i immunsystemet också påverka förekomsten och progressionen av blodöverföring. Närmare bestämt kan vita blodkroppar i blodet migrera till olika delar av kroppen och delta i immunsvaret. Lymfocyter i vita blodkroppar delas in i T-celler och B-celler. T-celler kan direkt döda infekterade celler och skicka signaler till andra immunceller för att främja ett immunsvar. B-celler kan utsöndra antikroppar för att hjälpa immunsystemet att känna igen och förstöra patogener. Men när blodförskjutningar inträffar kan patogener och andra sjukdomsframkallande ämnen resa genom blodet till andra delar av kroppen, vilket leder till överaktivering av immunsystemet och inflammatorisk respons.

Detta kan leda till skada och utarmning av immunsystemet, minska kroppens immunitet och göra den mer sårbar för andra infektioner. Därför är det mycket viktigt att upprätthålla ett hälsosamt tillstånd av immunsystemet för att förebygga och behandla sjukdomar associerade med blodöverföring. Detta inkluderar vissa levnadsvanor som att upprätthålla en rimlig näringsstatus, tillräcklig sömn och minska stress, samt förebyggande åtgärder som vaccinationer och regelbunden immunövervakning. Det kan ses vikten av att förbättra immuniteten. Vi fann att Cistanche kan förbättra immuniteten, och polysackariderna i Cistanche kan reglera immunsvaret hos det mänskliga immunsystemet, förbättra immuncellers stressförmåga och förbättra immuncellers bakteriedödande effekt.

Klicka cistanche tubulosa fördelar

B-celler som producerar IgE-antikroppar genereras genom klassväxlingsrekombination (CSR), som kopplar den tunga Cε-kedjan till den förarrangerade VDJ-antigenbindande domänen. Antikroppsgenen förstärks därefter för antigenbindning genom somatisk hypermutation. Båda processerna medieras av det enzymaktiveringsinducerade deaminaset (AID) och kopplas till reaktionen från germinal center (GC). Klassbyte är en tidig händelse som inträffar i den tidiga GC-reaktionen eller till och med innan dess generering.3 I fallet med IgE kan byte ske antingen direkt från de konstanta regionerna Cm/Cd uttryckta av naiva B-celler eller på ett sekventiellt sätt genom IgG1 (Cg1).4 Det är troligt att den sekventiella IgE-switchen sker genom reaktivering av IgG1--positiva minnesceller som redan har genomgått affinitetsmognad.

Alternativt kan byte till IgE också ske under extrafollikulära B-cellssvar. Detta genererar typiskt lågaffinitetssvar på grund av frånvaron av somatisk hypermutation. Jämfört med de andra underklasserna av immunglobulin, finns IgE endast i spårmängder och har en mycket kortare halveringstid (12 timmar) än vad IgG har, som kan förbli i cirkulation i upp till 8 dagar hos möss.5 IgE-antikroppar kan binda 2 distinkta Fc-receptorer, nämligen högaffinitetsreceptorn FcεRI och lågaffinitetsreceptorn FcεRII (CD23). Dessa 2 receptorer tillhör olika receptorfamiljer, med FcεRI-innehållande antikroppsdomäner och CD23 är ett lektin av C-typ. FcεRI uttrycks i subpopulationer av granulocyter, monocyter och dendritiska celler (DC).

Däremot uttrycks CD23-receptorn av B-celler och follikulära DC, och den kan uppregleras på makrofager, DC:er och eosinofiler. Bindningen av IgE till Fc-receptorer påverkas av glykosylering. Det har visats att en specifik N-kopplad sialinsyra i den konstanta domänen 3 är nödvändig för att binda till FcεRI. Glykosyleringsmönstren med ökad sialinsyra kopplat till IgE är korrelerade med inflammatorisk sjukdom och avlägsnande av sialinsyra, minskade anafylaktiska svar.6 B-cellsaktivering och bytet till IgE kräver CD40-medierad samstimulering och extra signaler från T celler, särskilt CD41 TH2-celler och follikulära T-hjälparceller (TFH)-celler. Bland cytokinerna är IL-4/IL-13 den viktigaste induceraren av IgE CSR.

Andra cytokiner såsom IFN-g, TGF-b och IL-2 motverkar detta svar. Nedströmssignalerna för IL-4/IL-13-receptoraktivering i B-celler är kopplade till ett nätverk av transkriptionsfaktorer som AID, som behövs för grundläggande CSR, och faktorer som styr mot IgE, inklusive signalgivare och aktivator av transkription 6 (STAT6) och NFIL-3 (Fig 1). En nyligen genomförd studie visade att en ny undergrupp som kallas TFH13-celler (som producerar IL-4, IL-5, IL-13 och minskade mängder IL-21) är avgörande för hög- affinitet IgG1 och IgE.7 Källan för IL-4 som driver IgE-omkopplaren är Bcl61 TFH-celler snarare än GATA3hi TH2-celler.

Detta kan delvis förklaras av det faktum att TH2-celler huvudsakligen finns i perifera vävnader snarare än i sekundära lymfoida organ. IL21 är också viktigt, eftersom IgE-switchen är mer potent när det finns en lägre IL-21-nivå. Den TFH-celldrivna aktiveringen av B-celler motverkas av regulatoriska T (Treg) cellundergrupper. Undergrupperna av Treg-celler inkluderar också de nyligen beskrivna follikulära Treg-cellerna (Tfr-celler), som utvecklas från tymiska prekursorer med en undertryckande funktion mot TFH-celler och B-cellsaktivering, och specifikt klassväxling till IgE. Borttagning av Tfr-celler i musmodeller ökar också aktiveringen av TFH13-celler, vilket resulterar i ökade nivåer av självreaktivt IgG och IgE (Fig 1).

Icke-konventionella T-celler är också involverade i att reglera IgE-antikroppssvar. Av dessa är de mest studerade invarianta NKT-celler (iNKT). I det glykolipiddrivna B-cellssvaret blir iNKT-celler till iNKTFH-celler, som liknar TFH-celler i kapacitet för samstimulering och migrationsmönster. I IgE-svar och autoimmunitet inför iNKT-celler negativ reglering som stöds av B-hjälparneutrofiler (NBH). I ett modellsystem som använder IL-18 för att inducera autoinflammation, migrerar NBHs till mjälten för att inducera B-cellsaktivering och IgE-produktion. Detta svar reglerades negativt av iNKT-celler som aktiveras och polariseras av neutrofiler.8 iNKT-celler inducerade dödande genom FAS-medierade mekanismer som hindrade B-celler från att producera autoreaktiva IgE-antikroppar.

När glykolipid injiceras tillsammans med IL-18 ändrar NKT-celler polarisering till att bli iNKTFH-celler. Dessa iNKTFH-celler stödjer då svaret istället och ökar också autoimmuniteten i en modell av reumatoid artrit. Ytterligare studier av det IL-18– och NBHdrivna IgE-svaret behövs för att se om det är kopplat till TFH13-drivna IgE-svar. En hypotes är att eftersom svaret är mycket snabbt och extrafollikulärt, sker den IL-18-inducerade IgE-switchen inte via IgG1 (Fig 1). Dessutom inducerar IL-18 en cytokinprofil som domineras av IFN-g-produktion, vilket tyder på att svaret initieras och regleras annorlunda.

De potentiellt olika vägarna till IgE-produktion bidrar sannolikt till tillägget av IgE-minne på olika sätt. Detta kunde kopplas till minnesgenerering, eftersom det visades i möss (genom att använda överföring av IgG1- och IgE B-celler med GC-fenotypen) att endast IgG1-cellerna ger upphov till minne. Detta skulle tyda på att sekventiell omkoppling och GC-svaret är viktigare för IgE-minnet. Dessutom har neutrofiler föreslagits vara källan till autoantigener genom bildning av neutrofila extracellulära fällor (NET), men om detta ansluter direkt till auto-IgE-svar har inte fastställts.

Bristen på iNKT-celler är också kopplad till auto-IgE vid inflammatoriska sjukdomar. Minskat antal iNKT-celler finns hos människor med hyper-IgE-syndrom, som är en sjukdom som orsakas av STAT3-genmutationer. Minskningen av iNKT-celler är relaterad till starkt inflammatoriska cytokiner, inklusive IL-18, som omprogrammerar iNKT-celler. Hos patienter med atopiskt eksem ökar IL-18-nivån i serum och är korrelerad med IgE-nivån hos patienter med atopiskt eksem och dysregulerade iNKT-celler. iNKT-celler som producerar IFN-g och IL-4 är också en del av det cellulära infiltratet i hudskadorna av atopiskt eksem tillsammans med B-celler.9 För att mäta IgE-nivån kan bytecirklar in situ bestämmas genom att detektera vävnads-DNA som tas bort efter CSR. Genom att använda denna metod visade författarna till en studie av systemisk skleros att direkt och sekventiell byte hade skett i B-celler som finns i huden. Kliniskt har ökade nivåer av självreaktiva IgE-antikroppar i serum hittats vid många autoimmuna sjukdomar, inklusive SLE, autoimmuna bullösa sjukdomar, kronisk spontan urtikaria, blandad bindvävssjukdom, reumatoid artrit och andra (tabell I).

Förekomsten av IgE är dock inte korrelerad med atopi eftersom frekvensen av allergi, inklusive astma och eksem, inte var högre hos patienter med en autoimmun sjukdom. Detta tyder på att verkningsmekanismerna är kopplade till specificitet, och faktiskt har flera studier visat ett starkt samband mellan specifik autoreaktiv IgE och sjukdomsaktivitet. En möjlig väg för IgE-driven patologi är genom typ 1-interferoner som produceras av självreaktiva immunkomplex som aktiverar plasmacytoida DC. Anti-DNA IgE-antikropparna kan öka Toll-liknande receptor 9-aktiveringar i pDCs genom bindning till FcεRI, vilket leder till ökad produktion av IFN-g. Detta bevisas av Lyndeficient lupus-benägna möss, där IgE aktiverar basofiler för att främja inflammation i samband med glomerulonefrit. När det gäller sjukdomsetiologi har det visats att polymorfismer av LYN-genen är associerade med SLE-sjukdom. Dessutom har en skyddande effekt av totalt icke-autoreaktivt IgE föreslagits genom hämning av utsöndringen av IFN-a av FcεRI-utlösta plasmacytoid DCs.10

Den kliniska relevansen av att specifikt rikta in IgE och B-cellerna som producerar det för behandling av autoimmun sjukdom återstår att fastställa. Anti-IgE-terapi för atopisk dermatit har gett varierande resultat, och trots minskningar av serum-IgE-nivåer och minskat FcεRI-uttryck på granulocyter, fastställdes det att sådan terapi ger liten förbättring av kliniska symtom. Det har också visats att omalizumab kan lindra sjukdomsaktiviteten av SLE och bullös pemfigoid. Det kan vara så att en del av de inflammatoriska mekanismerna är IgE-oberoende och att det inte räcker att rikta in sig på denna molekyl specifikt. Å andra sidan är toleransmekanismerna som har brutits för att ge autoimmunitet, inklusive IgE-produktion, sannolikt bredare, och detekteringen av auto-IgE här kan vara en indikator på behandlingseffektivitet eller sjukdomsaktivitet. Utvecklingen av behandlingar riktade mot glykosyleringsmönster av antikroppar för att modulera Fc-receptorbindning skulle också kunna ge nya vägar för behandling.

REFERENSER

1. Johansson SG. Förhöjda nivåer av en ny immunglobulinklass (IgND) vid astma. Lancet 1967;2:951-3.

2. Auge J, Vent J, Agache I, Airaksinen L, Campo Mozo P, Chaker A, et al. EAACI position paper om standardisering av nasala allergen utmaningar. Allergi 2018; 73:1597-608.

3. Roco JA, Mesin L, Binder SC, Nefzger C, Gonzalez-Figueroa P, Canete PF, et al. Klassväxlingsrekombination förekommer sällan i germinala centra. Immunity 2019;51:337-50.e7.

4. Ramadani F, Bowen H, Upton N, Hobson PS, Chan YC, Chen JB, et al. Ontogeni av humana IgE-uttryckande B-celler och plasmaceller. Allergy 2017;72:66-76. 5. Vieira P, Rajewsky K. Halveringstiden för serumimmunoglobuliner hos vuxna möss. Eur J Immunol 1988;18:313-6.

6. Shade KC, Conroy ME, Washburn N, Kitaoka M, Huynh DJ, Laprise E, et al. Sialylering av immunglobulin E är en bestämningsfaktor för allergisk patogenicitet. Nature 2020;582:265-70.

7. Gowthaman U, Chen JS, Zhang B, Flynn WF, Lu Y, Song W, et al. Identifiering av en undergrupp av T-follikulära hjälpceller som driver anafylaktiskt IgE. Vetenskap 2019;365.

8. Enoksson SL, Grasset EK, Hagglof T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, et al. Det inflammatoriska cytokinet IL-18 inducerar självreaktiva medfödda antikroppssvar som regleras av naturliga mördar-T-celler. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108: E1399-407.

9. Lind SM, Kuylenstierna C, Moll M, E DJ, Winqvist O, Lundeberg L, et al. IL-18 snedvrider den invarianta NKT-cellpopulationen via autoreaktiv aktivering vid atopiskt eksem. Eur J Immunol 2009;39:2293-301.

10. Augusto JF, Truchetet ME, Charles N, Blanco P, Richez C. IgE i lupuspatogenes: Vänner eller fiender? Autoimmun Rev 2018;17:361-5.

For more information:1950477648nn@gmail.com