IGFBP-6: Vid korsningen mellan immunitet, vävnadsreparation och fibros

Abstrakt:Insulinliknande tillväxtfaktorer som binder protein-6 (IGFBP-6) är involverade i ett relevant antal cellulära aktiviteter och representerar en viktig faktor i immunsvaret, särskilt i humana dendritiska celler (DC). Under de senaste åren har betydande insikter i de IGF-oberoende effekterna av IGFBP-6 upptäckts, såsom induktion av kemotaxi, förmåga att öka oxidativ explosion och neutrofilers degranulering, förmåga att inducera metaboliska förändringar i DC, och, på senare tid, regleringen av signalvägen Sonic Hedgehog (SHH) under fibros. IGFBP-6 har varit inblandat i olika mänskliga sjukdomar, och det spelar en ganska kontroversiell roll i tumörernas biologi. Noterbart är väletablerade samband mellan immunitet, stromaaktivitet och fibros prognostiska och förutsägande för svar på cancerimmunterapi. Den här recensionen syftar till att beskriva den nuvarande förståelsen av mekanismer som länkar IGFBP-6 och fibrosutveckling och att lyfta fram de många rollerna för IGFBP-6 för att ge en inblick i evolutionärt konserverade mekanismer som kan vara relevanta för inflammation, tumör immunitet och immunologiska sjukdomar.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Keywords: IGFBP-6; fibros; immunitet; CAFs; IGFBP

1. Inledning: De insulinliknande tillväxtfaktorerna-bindande proteinerna

De insulinliknande tillväxtfaktorerna (IGF) är peptider som delar betydande strukturell homologi med insulin, som mestadels undersöktes i slutet av förra seklet [1]. Cirkulerande IGF är komplexbundna till en familj av strukturellt besläktade bindande proteiner som kallas IGF-bindande proteiner (IGFBP). Även om förekomsten av IGFBP misstänktes för ganska länge sedan, klonades de och sekvenserades i mitten av-1980-talet till början av 1990-talet. IGF, inklusive IGF-I och IGF-II, är medlemmar av insulinsuperfamiljen av tillväxtfrämjande peptider och är finreglerade av IGFBP, en klass av utsöndrade proteiner som utövar flera funktioner i olika vävnader, förlänger halveringstiden och modulerar också tillgänglighet av cirkulerande IGFs [2]. Viktigt, även om medlemmar av IGFBPs-familjen delar betydande sekvenshomologi, har var och en av dem några unika strukturella egenskaper som spelar distinkta roller i många cellulära processer [3]. IGFBP-gener har också olika regleringssätt och distinkta uttrycksmönster. Trots denna funktionella och regulatoriska mångfald har det varit förbryllande att studier med förlust av funktion har gett relativt lite information om de fysiologiska funktionerna hos IGFBP. I själva verket har det föreslagits att evolutionen ledde till att så många IGFBP bibehölls för att underlätta finjusteringen av IGF-signalering. En annan intressant, föreslagen förklaring är dock att många IGFBP-funktioner har utvecklats för att möjliggöra justering av IGF-signalering under stressiga förhållanden, vilket sannolikt inte skulle avslöjas i standardlaboratoriemiljöer. IGFBP har på senare tid visat sig binda till sina egna receptorer eller att translokera till de inre avdelningarna av celler där de kan utföra IGF-oberoende handlingar. Bach LA har tidigare granskat i detalj varför IGFBP-6 verkar skilja sig från andra IGFBP både i struktur och funktion eftersom det binder IGF-II med stor affinitet [4], som är en relativt specifik hämmare av IGF-II handlingar. Faktum är att IGFBP-6 hämmar cellulär differentiering [5]. Viktigt är att ett antal mekanismer är involverade i detta fenomen, inklusive modulering av andra tillväxtfaktorvägar, nukleär lokalisering och därav följande transkriptionsreglering, interferens med sfingolipidvägen, bindning till icke-IGF-biomolekyler i det intra- och extracellulära utrymmet, och även på cellytan. Viktigt är att de flesta IGFBP:er finreglerar många viktiga biologiska processer som är viktiga för cellproliferation och cellcykelprogression. Deras funktioner är korrekt relaterade till celltillväxt och differentiering samt immunreglering [6]. Ytterligare studier är motiverade för att förbättra vår förståelse av IGFBP-biologi, vidga definiera deras cellulära roller och bestämma deras terapeutiska potential. I ljuset av många nya studier om IGFBP-6-funktionen föreslår vi här att IGFBP-6 kan spela en roll vid vävnadsremodellering, fibros och immunitet, med början med att belysa dess möjliga roll i det immunologiska svaret och i vävnadsreparation.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Evolution, immunitet och vävnadsreparation

Immunsystemet har inte bara utvecklats som försvarsmaskineri utan också som en aktör i upprätthållandet av vävnadsintegritet [7]. Faktum är att den sidovävnadsskada efter en massiv patogenattack kan allvarligt äventyra värdens kondition. Det mest lönsamma tillvägagångssättet är alltså att gynna vävnadsreparationsprocessen. Faktum är att Th1-immunitet utvecklades för att döda intracellulära parasiter och producera ett proinflammatoriskt svar, medan Th2-celler utvecklades för att klara av större extracellulära organismer och för att ge ett reparationssvar mot vävnadsförstörande patogener (t.ex. helminter) [7,8]. Särskilt när mänskliga cytokinaktiviteter faller in i Th2-mönstret, främjar bildandet av granulom och matrisavsättning, som naturligt utvecklas i öppna lesioner. Sedan är Th2-specifikt minne och adaptiv immunitet båda relevanta för att tolerera mekanismer som minimerar värdskador och accelererar sårupplösning, och som följaktligen minskar ogynnsamma effekter på sekundär infektion (t.ex. blödning på grund av lungmigrerande nematoder) [7] exponeringar . I detta svar är en annan relevant fråga tiden, eftersom vävnad tar en betydande tid att återgå till sin ursprungliga arkitektur [7]. Omvänt resulterar det snabba primära svaret på skada i granulationsvävnad, vilket förhindrar bakterieinvasion. Granulationsvävnad är ett stromalt fibrotiskt ramverk som ersätter en fibrinpropp i ett läkande sår, histologiskt kännetecknad av närvaron och proliferationen av fibroblaster, keratinocyter, endotelceller, extracellulär matrixinflammatorisk infiltration och nya tunnväggiga kapillärer. Det mest omfattande beviset för att Th2 är involverat i vävnadsreparation är att Interleukin-13 (IL-13), en potent pro-fibrotisk cytokin, spelar en avgörande roll som en specifik ligand. Förutom regulatoriska T-celler deltar även Th2-aktiverade M2-makrofager i sårupplösning samtidigt som de reglerar matrisomsättningen [9]. Denna process slutar med effektiv sårförslutning och följaktligen total reparation tills den fullständiga avstängningen av det inflammatoriska svaret. Således är pro-regenerativ vävnadsreparation och antiinflammatoriska funktioner de mest relevanta egenskaperna hos Th2-immunitet. Intressant nog leder det ökade uttrycket av Th2 och dess relaterade cytokiner till utsöndring av flera kemokinligander från epitelceller och fibroblaster som, som svar på IL-13-signalering, rekryterar eosinofiler [9], en av celltyperna där IGFBP-6 är mest uttryckt [10]. I enlighet med detta kan Th2-aktiverade makrofagprodukter spela olika roller beroende på aktiveringen av flera spatiotemporalt orkestrerade vägar [11]. Viktigt är att makrofager kan byta från pro-inflammatorisk till en tillväxtfrämjande, reparativ fenotyp eller till en blandad profil kopplad till antiinflammatoriska och sårläkande funktioner.

I den här tävlingen kan Transforming Growth Factor- (TGF-) vara en potent pro-fibrotisk mediator som undertrycker de pro-inflammatoriska svaren. TGF- och IGFBP-6 har ett komplext samband. IGFBP-6-uttryck har tidigare rapporterats stimuleras av interleukin-1b och tumörnekrosfaktor-alfa men hämmas av närvaron av TGF- [12,13]. TGF- hämmar faktiskt IGFBP-6-uttryck i osteoblastberikade celler från fetala råttkalvarier, genom transkriptionsmekanismer [14]. Dessutom avslöjade transfektion, tillsammans med behandling av desmoider med TGF-, att IGFBP-6 är ett mål för TGF-signalering i desmoider oberoende av Catenin/T-cellfaktorsignalering [15]. Andra studier måste utföras för att svara på dessa frågor hos desmoider. TGF-stimulering förändrar transkriptionsaktiviteten av IGFBP-6, en -Catenin-responsiv promotor, som också bestämmer fibroblasttumörfenotyp. Fibroblaster är en cellpopulation som ansvarar för vävnader och organs strukturella ramar, genom att omforma extracellulära matrisproteiner (ECM) och stödja homeostas. De har nyckelroller i många tillstånd, såsom fibros, cancer, autoimmunitet och sårläkning. Buechler MB och kollegor visade nyligen transkriptionella likheter mellan murina och mänskliga fibroblaster, vilket tyder på att musfibroblaster utgör en möjlighet att förstå fibroblastsubtyper i mänskliga sjukdomstillstånd [16]. IGFBP-6 spelar därför en roll i både ledningen av immunsvaret och förmodligen i reparationen efter vävnadsskada. I nästa stycke kommer vi att diskutera hur IGFBP-6-reglering modifieras under utvecklingen av immunförsvaret

3. IGFBP-6 har en viktig roll i immunsvaret

Vi har nyligen visat att IGFBP-6 spelar en förmodad roll i immunsystemet, inducerar kemotaxi av monocyter och T-lymfocyter och spelar en funktionell roll i det hypertermiska svaret [17]. Faktum är att tidigare arbeten har visat att exponering för hypertermi signifikant påverkar den immunstimulerande kapaciteten hos DC, vilket inducerar deras specifika genetiska och metaboliska omprogrammering [18]. Det är känt att stressiga tillstånd kan lyfta fram nya aspekter av biologi och immunologi. Med utgångspunkt från observationen att normala givares DC:er uppreglerar gentranskription som svar på hypertermi, visade vi nyligen att humana monocyt-DC:er utsatta för hypertermi visar en distinkt genuttrycksprofil med selektiv uppreglering av IGFBP-6 [17,19]. Vi demonstrerade och beskrev också flera tidigare okända funktioner hos proteinet, som förmågan att öka oxidativ explosion och degranulering av neutrofiler. IGFBP-6 överuttrycks också i serum och leder hos patienter med reumatoid artrit och kan inducera stor in vitro T-lymfocytmigrering [20]. Spännande nog är IGFBP-6 också ett akutfasprotein, vilket visats av våra och andra grupper i experiment som visar att det snabbt produceras som svar på skada efter DCs och fibroblastexponering för H2O2 [21]. Speciellt inducerar H2O2 en dosberoende uppreglering av IGFBP-6 mRNA och proteinnivåer i huddiploida fibroblaster som exponeras för en subletal dos av H2O2 [22]. Det har också rapporterats att hypoxi inducerarIGFBP-6uppreglering i endotelceller [23]. IGFBP-6 utsöndras också av mänskliga benmärgshärledda mesenkymala stamceller (hMSCs), multipotenta celler som gör vävnadens mikromiljö mer gynnsam för vävnadsreparation genom utsöndring av olika tillväxtfaktorer. hMSCs utsöndrade IGFBP-6 har en skyddande effekt på H2O2-skadade primära kortikala neuronkulturer [24]. Oxidativ stress i det centrala nervsystemet genererar reaktiva syrearter som bidrar till patogenesen av flera neurodegenerativa sjukdomar [25]. I detta sammanhang är IGFBP -6 en agonist av neutrofilers funktioner som ökad oxidativ sprängning med produktion av reaktiva syrearter (ROS), degranulering av primära granuler, kemotaxi av T-celler och monocyter genom det epiteliala monoskiktet [26]. IGFBP-6 hittades också som det vanligaste sekretoriska proteinet i det konditionerade mediet av celler som förbättrade symptomen på Parkinsons sjukdom [27], och det tillhör också 18 signalutsöndrade proteiner som kan användas för att klassificera Alzheimers prover [ 28]. IGFBP-6 är ett utsöndrat protein som utför olika immunologiska funktioner. Även om flera studier har belyst dess kemotaktiska och pro-inflammatoriska roll, har nyligen genomförda studier belyst en möjlig ny roll för IGFBP-6 som inte verkar ha en exklusivt pro-inflammatorisk men också antiinflammatorisk funktion. Det visades faktiskt att IGFBP-6 förbättrar mitokondriell kondition och redox, minskar mitokondriell ROS-produktion och modulerar laktatmetabolism och oxidativ stress i en human bröstcancercellinje [29].

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

Det finns också andra bevis som pekar mot IGFBP:s roll-6 i immunitet.IGFBP-6RNA är starkt uttryckt i eosinofiler [10,30] ochIGFBP-6genen har kopplats till allergisk astma [31–33] den senare tyder på att den kan spela en roll i Th2-svaret, vilket gynnar en obalans i immunsvaret mot immunsuppressiva stimuli. Fler bevis på proteinets roll i kontrollen av immunitet presenteras i arbetet av Park JH et al. som visade IGFBP-6 involvering i tymusatrofi [34]. IGFBP-6 framhävs också som en gen som signifikant associeras med cytotoxisk T-cellsdysfunktion i en associationsstudie mellan distinkta stromala gensignaturer och immuninnehåll i tre stora oberoende trippelnegativa bröstcancerpatientkohorter. IGFBP-6 verkar också vara uppreglerad i inflammatoriska canceraktiverade fibroblaster (iCAFs) som är viktiga för att upprätthålla immunsuppression och kemoresistens i samband med T-cellsdysfunktion [35]. Slutligen verkar IGFBP-6 vara kopplat till immunologin och patogenesen av bovin paratuberkulos, en kronisk enteropati hos idisslare, som kontrollerar cellulär proliferation i paucibacillära vävnader [36]. Speciellt IGFBP-6 hittades uppreglerad i perifera mononukleära blodceller från nötkreatur (PBMC) stimulerade av Mycobacterium avium paratuberculosis [37]. Mikroarray- och realtids-RT-qPCR-analyser visade ökade IGFBP-6-nivåer i paucibacillärt sjukt ileum från drabbade får [36]. Sammanfattningsvis tyder flera bevis på en viktig roll för IGFBP-6 i immunsvaret. IGFBP-6 stimulerar kemotaxi och bestämmer, tillsammans med andra faktorer, aktiveringen av immunsvaret. Noterbart är inflammation och vävnadsskador viktiga triggers för regenerering och fibros. Vävnadsskada bestämmer typen och polariseringen av inflammation genom att rekrytera och aktivera en mängd olika celltyper av det medfödda och adaptiva immunsystemet [38]. Med utgångspunkt från denna punkt fokuserar följande stycke på rollen av olika typer av fibrosprogression.

4. IGFBP är involverade i regleringen av bindväv och fibros

Mänskliga fibrotiska sjukdomar delar gemensamma drag av en progressiv och avreglerad ansamling av fibrotisk vävnad i drabbade organ, vilket orsakar deras dysfunktion och slutligen misslyckande. Den slående heterogeniteten i deras etiologi och kliniska manifestationer, frånvaron av lämpliga och validerade biomarkörer tillsammans med den nuvarande frånvaron av terapeutiska medel, gör dessa patologier till ett mycket viktigt studieobjekt [39]. Under fibrospatogenesen verkar ett antal tillväxtfaktorer, kemokiner och cytokiner tillsammans för att främja en fibrotisk mikromiljö, vilket leder till utvecklingen av en profibrotisk fibroblastpopulation. Flera studier visar att IGFBP deltar i fibrosprogression och kan användas som cirkulerande nya proteinpaneler för diagnos och som möjliga terapeutiska mål.

4.1. IGFBP-6 reglerar flera fibrosmekanismer

Det finns betydande bevis som visar rollen av IGFBP-6 i fibrotisk vävnad och bindväv, och börjar också med att både TGF- och oxidativ stress ökar IGFBP-6-expressionsnivåerna i fibroblaster [22,40,41 ]. IGFBP-6 är starkt uttryckt i fibroblaster [10,30] och är också involverat i regleringen av bindvävsunderhåll. IGFBP-6 uttrycks och styr homeostasen och differentieringen av parodontala ligamentceller förutom att vara den vanligaste tillväxtfaktorn som uttrycks av fettvävnadshärledda stamceller från flera linjer [42,43]. Nyligen identifierades den nya IGFBP-6-varianten T430C som orsakande av diskdegeneration, en patologisk process som leder till ryggradsförsämring [44]. Dessutom, i en proteomisk studie som jämförde osteoblastiskt sekretom från det sklerotiska eller icke-sklerotiska området av subkondral benartros, identifierades IGFBP-6 bland proteiner som utsöndrades betydligt mer av sklerotiska osteoblaster [45]. Dessutom listades IGFBP-6 nyligen som en biomarkör för den yttre ringfibrosen på mellankotskivorna [46]. Flera arbeten visade att IGFBP-6 uttrycks differentiellt i dermal, renal, lever, hjärtfibros och myelofibros (Figur 1 och Tabell 1).

Figur 1. IGFBP-6 är involverad i olika typer av fibros. Schematisk representation av de huvudsakliga verkningarna som utövas av IGFBP-6 i de olika typer av fibros som den är involverad i. (MCP-3: monocyt kemoattraherande protein; HSC:er: leverstellatceller; ECM: extracellulär matris; NAFLD: icke-alkoholisk fettleversjukdom; PMF: primär myelofibros; SHH: sonisk igelkott; AMI: akut hjärtinfarkt. : [47,48])

Tabell 1. IGFBP-6 är involverad i utvecklingen av olika typer av fibros.

Tabell 1. Forts.

4.1.1. Dermal fibros

Systemisk skleros är en kronisk, multisystem, autoimmun vävnadssjukdom som kännetecknas av vävnadsvisceral fibros i huden och inre organ. Det kännetecknas av vaskulär dysfunktion och immunologisk aktivering som leder till en överdriven ackumulering av ECM i skadade vävnader [49]. Kritiska signalkaskader, initierade främst av TGF-, men som också involverar många cytokiner och signalmolekyler som stimulerar profibrotiska reaktioner i myofibroblaster, erbjuder potentiella terapeutiska mål [39]. Dermala fibroblaster behandlade med en kombination av TGF- 1 och monocytkemoattraherande protein 3 (MCP-3), ett protein som är uppreglerat vid fibros, ledde till en hög och signifikant IGFBP-6 uppreglering [39]. Dessutom, i en genuttrycksprofilstudie på dermala fibroblaster från möss med tät hud av typ 1, resulterade IGFBP-6 i uppreglering i förhållande till uttrycket och potentiell fibrotisk aktivitet hos MCP-3 [49]. Bland dermala fibrotiska sjukdomar inducerar Dupuytrens sjukdom (DD), vanlig och ärftlig fibros i palmar fascia, utvecklingen av hyperkontraktila fibroblaster och manifesterar sig vanligtvis som permanenta fingerkontrakturer. IGFBP-6 är involverad i denna fibrotiska sjukdom genom reglering av cellulär kontraktilitet och proliferation. I synnerhet har IGFBP-6 en undertryckande roll genom att hämma proliferationen av primära celler som härrör från kontrakturvävnader (DD-celler), och IGF-II är en inducerare av cellulär kontraktilitet i denna bindvävssjukdom. Nedreglerade IGFBP-6 och uppreglerade IGF-II-nivåer bidrar också till DD-progression [50].

4.1.2. Njurfibros

Flera verk visar ett samband mellan IGFBP-6 och njurfibros. Det är välkänt att IGFBP-6 mRNA och proteinexpressionsnivåer är höga i njurarna och, av intresse, är de rikligt förekommande i plasman hos vuxna och barn med kronisk njursjukdom (CKD) eller End Stage Renal Disease (ERSD) ) [51,52], vilket tyder på att IGFBP-6 kan vara relaterat till njurutvecklingsprocessen. Wang S. och kollegor spekulerade nyligen i att IGFBP-6 kan vara involverad i utvecklingen av njurfibros genom att reglera apoptos av njurceller [2]. Bland njursjukdomar kännetecknas medfödd obstruktiv uropati speciellt av interstitiell fibros som är ett representativt tecken på njurskada efter njurobstruktion. I detta sammanhang visade sig IGFBP-6 vara signifikant uppreglerad i de obstruerade njurarna i en djurmodell för medfödd obstruktiv uropati [53].

4.1.3. Leverfibros

Hepatiska stellatceller (HSC) representerar den celltyp som primärt är involverad i progressionen av leverfibros och, i sin aktiverade fenotyp, producerar konstitutivt stora mängder IGFBP. Intressant nog uttrycker HSCs isolerade från den mänskliga levern höga nivåer av IGFBP-6 mRNA, som regleras differentiellt av IGF-I och TGF- [59]. Bland de mest involverade cytokinerna i fibrospatogenes är TGF- känd för att vara en dominerande mediator för utvecklingen av interstitiell fibros i njurobstruktion [60]. En viktig regulatorisk loop mellan kemokiner och TGF driver inflammatoriska och fibrotiska sjukdomar. I detta sammanhang regleras IGFBP-6-transkript av TGF-, en potent profibrotisk cytokin som är avgörande för utvecklingen av fibrotisk mikromiljö [40]. IGFBP-6 är signifikant positivt associerat med steatos, och det rapporterades nyligen som en potentiell bidragande orsak till leverinflammation och fibros [54]. En korrelationsstudie av IGFBP med de olika stadierna av fibros i kronisk hepatit C (CHC) visar att IGFBP-6 var det protein som var mest involverat i identifieringen av fibrosstadiet. Faktum är att IGFBP-6-uttrycket var lägre hos patienterna jämfört med friska individer. Dessutom nedreglerades IGFBP-6 i åldrande av humana fibroblaster, vilket tyder på att det kan delta i regleringen av åldrandeprocessen och den extracellulära matrisavsättningen, under leverskada från CHC [55].

På samma sätt är IGF-1 och IGFBP involverade i patofysiologin för icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) och i regleringen av glukoshomeostas. I levern bidrar minskningen av IGF-1-nivåer till utvecklingen av NAFLD och icke-alkoholisk steatohepatit, även relaterat till leveruttrycket av flera IGFBP. Specifikt är IGFBP-6- 6-nivåer högre i förhållande till ökande steatos, medan leveruttrycket av IGFBP-6 är starkt positivt associerat med fibros, steatosgrad och NAFLD-aktivitetspoäng [54]. Anmärkningsvärt nog resulterade cirkulerande IGFBP-6 avsevärt reducerad efter behandlingen med GHRH-analogen Tesamorelin, som minskar leverfettet och förhindrar fibros hos patienter med NAFLD [61].

cistanche tillägg fördelar-hur man stärker immunförsvaret

4.1.4. Hjärtfibros

Sen negativ hjärtremodellering är ett sofistikerat strukturellt och funktionellt svar från det sviktande hjärtat på många triggers, inklusive fibros [62]. Intressant nog är IGFBP-6 involverat i både akut hjärtinfarkt (AMI) och i aterosklerotiska plack i halsen, båda kännetecknade av utvecklingen av en fibrotisk process. IGFBP-6 samlokaliserar med CD31+-endotelceller och med CD68+-makrofager i den fibrotiska koppen av aterosklerotiska plack [57]. Noterbart räknades det nyligen som en central biomarkör för förutsägelse av sårbara plack och AMI, eftersom det är markant nedreglerat i både instabila humana carotis-plack i plasmaprover från AMI-patienter, jämfört med kontrollerna [56,57].

4.1.5. Myelofibros

Många hematologiska och icke-hematologiska störningar är associerade med ökad benmärgsfibros. Bland dem är primär myelofibros (PMF) en hematologisk sjukdom som kännetecknas av den progressiva proliferationen av huvudsakligen granulocytiska och megakaryocytiska celler i benmärgen [63–65]. Nyligen lyfte vi fram den framväxande rollen av IGFBP -6 för att kontrollera den fibrotiska processen som är inblandad i patogenesen av PMF-patienter. Med utgångspunkt i bevisen att IGFBP-6-nivåer är signifikant ökade hos PMF-patienter med Janus Kinase 2 av vildtyp, visade vår nyligen genomförda studie en ny roll för axeln IGFBP-6/SHH/Toll-like receptor 4 som involverat i förändringar av den primära myelofibros-mikromiljön och att IGFBP-6 kan spela en grundläggande roll för att aktivera SHH-vägen under den fibrotiska processen [58]. Som diskuterats allmänt i det här stycket leder avvikande IGFBP-6-signalering till fibros i olika typer av vävnader. Noterbart kan okontrollerad pro-fibrotisk och pro-inflammatorisk signalering bli utgångspunkten för tumörassocierad fibros [66]. Fibroskomponenterna som cancerassocierade fibroblaster (CAF), extracellulär matrisstyvhet och tät kollagenavlagring är viktiga regulatorer av tumörprogression men kan också vara kritiska mekanismer för immunövervakning. Därför kommer vi i nästa stycke att diskutera IGFBP-6-signalering i tumörmikromiljön (TME), som hyser cancerassocierade fibroblaster, vilket leder till angiogenes, fibros och immunförsvar.

5. IGFBP-6 kontrollerar fibroblaster och TME under cancerprogression

Immunceller inom TME spelar en viktig roll vid tumörbildning. Cancerceller interagerar nära med ECM och stromaceller och bildar den huvudsakliga strukturen för TME. Inom TME är en heterogen population inklusive immun- och icke-immunceller, cancerceller och stromaceller (t.ex. fibroblaster) närvarande [67]. Fibroblaster är bland de vanligaste stromacellerna i TME, och differentieras successivt till aktiverade, rörliga, myofibroblastliknande och protumorigena celler kallade CAFs [68]. CAF representerar den huvudsakliga komponenten i tumörstroma. De är ett viktigt mål för att förbättra immunterapin mot cancer, eftersom de är både en fysisk barriär och en källa till immunsuppressiva molekyler [69]. I TME finns det många typer av celler som ackumuleras och når tumören i olika stadier, och tillsammans med CAF finns det även infiltrerande inflammatoriska celler, endotelceller och benmärgshärledda hematopoetiska celler. Det finns en stark interaktion mellan mikromiljön och tumören, associerad med ytterligare händelser och strategier [67]. Dessutom är TME grundläggande för kliniska resultat och svar på terapi. Tumörinfiltrerande immunceller kan reglera både cancerprogression och effektiviteten av anti-cancerterapier genom att utöva pro- och anti-canceråtgärder [70].

Heterotypiska interaktioner mellan stromala, immuna och maligna epitelceller spelar viktiga roller i solid tumörprogression och terapeutiskt svar. CAF spelar en integrerad del i TME och kan påverka många aspekter av karcinogenes, inklusive ECM-ombyggnad, angiogenes, cancercellsproliferation, invasion, inflammation, metabolisk omprogrammering och metastaser [71].

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

Många kliniska och patologiska observationer har etablerat ett tydligt samband mellan kronisk inflammation, fibros och cancer [72]. Cancerutveckling kan föregås eller följas av ett fibrotiskt tillstånd som deltar i flera stadier av tumörbildning och metastasering [73]. I den här recensionen har vi lyft fram och beskrivit de många roller som IGFBP-6 utövar i alla dessa processer, vilket tyder på att det kan anses vara ett protein av intresse för cancerutveckling och -progression. För att bekräfta denna punkt är IGFBP-6 direkt relaterat till immunologiska funktioner och inflammationsaktiviteter i gliom, som anses vara ett potentiellt terapeutiskt mål för gliomimmunterapi [74]. Specifikt har Zong Z. och kollegor nyligen visat att IGFBP-6 är en ogynnsam prognostisk faktor vid gliom, som påverkar tumörmalignitet med ett uttryck positivt korrelerat med det immunsuppressiva svaret hos gliompatienter [75].

Som redan diskuterats är IGFBP-6 starkt uttryckt och utövar olika åtgärder i fibroblaster, en kritisk komponent i TME under cancerprogression [76] (Figur 2). Generellt är IGF-vägen involverad i fibroblastaktivering eftersom IGFs/IGF-1R-axeln är kopplad till stromal fibroblastövergång till CAF. Efter c-Myc-aktivering ökar minskningen av IGFBP-6 signifikant fibroblastaktivering och mobilisering och ökar den kemotaktiska styrkan hos humana primära bröstcancerfibroblaster. Som vi redan har belyst har TGF- en undertryckande roll på IGFBP-6 [12,13]. Intressant nog har det beskrivits att TGF- fungerar som en tumörsuppressor under de tidiga faserna av karcinogenes, medan det blir en senare promotor för det, eftersom dess överuttryck direkt kan inducera tumörmetastaser genom att initiera händelser som är nödvändiga för invasion [77,78]. Dessa data bekräftar TGF-s dubbla roll som både mediator och suppressor inom samma process. Således är IGFBP-6 relaterat till onkogen aktivering av bröstepitelceller, vilket direkt främjar TME-ombyggnad och ökar tumörinvasion [68]. Fibroblasttillväxtfaktor-2 och IGFBP-6 aktiveras båda vid bröstcancer av Vasohibin-2, en angiogen faktor [79]. IGFBP-6 spelar också en avgörande roll i CAF-reglering, deltar i epitel-mesenkymal övergång och bidrar till migration av gliomceller. Det är också associerat med CAF-infiltration i magen, tjocktarmen och rektala adenokarcinom, vilket ligger till grund för dess viktiga roll i TME [80]. IGFBP-6 är signifikant sänkt hos patienter med prostatacancer, jämfört med kontrollpersoner. Cancercellsproliferation och progression underlättas av bildandet av en immuncellsinfiltrationsmikromiljö. Under cancerprogression förändrar TME också immuncellsinfiltrationen och IGFBP-6 korrelerar med B-celler, CD4+T-celler, CD8+T-celler, neutrofiler, makrofager och DC hos patienter med magcancer [80].

Intressant nog är Wnt och Hedgehog (Hh) signalvägar också involverade i IGFBP- 6 reglering [5]. Hh-vägen är avgörande för cellulär utveckling, och avregleringen av denna väg finns i ett relevant antal cancerformer [81]. IGFBP-6-nivåer är högre i prostata-CAF än i normala prostatafibroblaster, och deras nivåer regleras av Hh-signalering [82,83]. Hh-vägen är avvikande aktiverad i cancer med GLI Family Zinc Finger 1, vilket bibehåller cellöverlevnad genom att binda promotorregionerna och underlätta transkriptionen av IGFBP-6- och Bcl-2-gener i kolorektala karcinom och pankreascancer [84, 85]. I detta komplexa scenario visade vårt senaste arbete att IGFBP-6/SHH/Toll-like receptor4-axeln är inblandad i förändringar av den primära myelofibros-mikromiljön och att IGFBP-6 kan spela en central roll för att aktivera SHH väg under den fibrotiska processen [58]. Bach LA ansåg att ökningen av IGFBP-6 efter Hh-vägaktivering kan vara ett motreglerande svar på regleringen av IGF-aktivitet eller så kan det representera en oberoende roll för IGFBP-6 i Hh-vägen [5] .

Figur 2. IGFBP-6-verkan i fibroblaster och TME under cancerprogression. Schematisk representation av cytokin, kemokin och molekylära nätverk som är involverade i regleringen av IGFBP-6 med åtföljande involvering i att kontrollera fibroblastaktivering, tumörinvasion och underhåll av tumörens mikromiljö under cancerprogression. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: Vasohibin; CAFS: Cancer Activated Fibroblasts. Grå pilspetsar indikerar aktivering av IGFBP-6, medan pilar utan huvuden indikerar en inaktivering och avreglering av IGFBP-6. Bilderna: [47,48]).

6. Slutsatser

IGFBP-6 förordning [5]. Hh-vägen är avgörande för cellulär utveckling, och avregleringen av denna väg finns i ett relevant antal cancerformer [81]. IGFBP-6-nivåer är högre i prostata-CAF än i normala prostatafibroblaster, och deras nivåer regleras av Hh-signalering [82,83]. Hh-vägen är avvikande aktiverad i cancer med GLI Family Zinc Finger.

Referenser

1. Rajaram, S.; Baylink, DJ; Mohan, S. Insulinliknande tillväxtfaktorbindande proteiner i serum och andra biologiska vätskor: reglering och funktioner. Endocr. Rev. 1997, 18, 801–831. [CrossRef]

2. Wang, S.; Chi, K.; Wu, D.; Hong, Q. Insulinliknande tillväxtfaktorbindande proteiner vid njursjukdom. Främre. Pharmacol. 2021, 12, 807119. [CrossRef] [PubMed]

3. Allard, JB; Duan, C. IGF-bindande proteiner: varför finns de och varför finns det så många? Främre. Endokrinol. 2018, 9, 117. [CrossRef] [PubMed]

4. Bach, LA Nya insikter om IGFBP:s handlingar-6. J. Cell Commun. Signal. 2015, 9, 189–200. [CrossRef] [PubMed]

5. Bach, LA Aktuella idéer om biologin av IGFBP-6: Mer än en IGF-II-hämmare? Tillväxt Horm. IGF Res. 2016, 30–31, 81–86. [CrossRef]

6. Bach, LA IGF-bindande proteiner. J. Mol. Endokrinol. 2018, 61, T11–T28. [CrossRef]

7. Allen, JE; Wynn, TA Evolution of Th2 Immunity: A Rapid Repair Response to Tissue Destructive Pathogens. PLoS Pathog. 2011, 7, e1002003. [CrossRef] [PubMed]

8. Díaz, A.; Allen, J. Kartläggning av immunsvarsprofiler: The emerging scenario from helminth immunology. Eur. J. Immunol. 2007, 37, 3319–3326. [CrossRef]

9. Gieseck, RL, 3:a; Wilson, MS; Wynn, TA Typ 2-immunitet vid vävnadsreparation och fibros. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 62–76. [CrossRef]

10. Atlas, HP Tillgänglig online: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (tillgänglig den 24 januari 2022).

11. Arango Duque, G.; Descoteaux, A. Makrofagecytokiner: Engagemang i immunitet och infektionssjukdomar. Främre. Immunol. 2014, 5, 491. [CrossRef]

12. Martin, JL; Baxter, R. Oncogenic ras orsakar resistens mot tillväxthämmaren Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3 (IGFBP-3) i bröstcancerceller. J. Biol. Chem. 1999, 274, 16407–16411. [CrossRef] [PubMed]

13. Liu, Y.; Tsushima, T.; Miyakawa, M.; Isozaki, O.; Yamada, H.; Xu, ZR; Iwamoto, Y. Effekt av cytokiner på produktion av insulinliknande tillväxtfaktorbindande proteiner (IGFBP) från humana fibroblaster i kultur. Endocr. J. 1999, 46, S63–S66. [CrossRef] [PubMed]

14. Gabbitas, B.; Canalis, E. Tillväxtfaktorreglering av insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein-6 uttryck i osteoblaster. J. Cell. Biochem. 1997, 66, 77–86. [CrossRef]

15. Denys, H.; Jadidizadeh, A.; Amini Nik, S.; Van Dam, K.; Aerts, S.; Alman, BA; Cassiman, JJ; Tejpar, S. Identifiering av IGFBP-6 som en signifikant nedreglerad gen av beta-catenin i desmoidtumörer. Oncogene 2004, 23, 654–664. [CrossRef] [PubMed]

16. Buechler, MB; Pradhan, RN; Krishnamurty, AT; Cox, C.; Calviello, AK; Wang, AW; Yang, YA; Tam, L.; Caothien, R.; Roose-Girma, M.; et al. Tvärvävnadsorganisation av fibroblastlinjen. Naturen 2021, 593, 575–579. [CrossRef]

17. Liso, A.; Capitanio, N.; Gerli, R.; Conese, M. Från feber till immunitet: En ny roll för IGFBP-6? J. Cell Mol. Med. 2018, 22, 4588–4596. [CrossRef]

18. Basu, S.; Srivastava, PK Feberliknande temperatur inducerar mognad av dendritiska celler genom induktion av hsp90. Int. Immunol. 2003, 15, 1053–1061. [CrossRef]

19. Liso, A.; Castellani, S.; Massenzio, F.; Trotta, R.; Pucciarini, A.; Bigerna, B.; De Luca, P.; Zoppoli, P.; Castiglione, F.; Palumbo, MC; et al. Humana monocyt-härledda dendritiska celler exponerade för hypertermi visar en distinkt genuttrycksprofil och selektiv uppreglering av IGFBP6. Oncotarget 2017, 8, 60826–60840. [CrossRef]

20. Alunno, A.; Bistoni, O.; Manetti, M.; Cafaro, G.; Valentini, V.; Bartoloni, E.; Gerli, R.; Liso, A. Insulinliknande tillväxtfaktor som binder protein 6 vid reumatoid artrit: en möjlig ny kemotaktisk faktor? Främre. Immunol. 2017, 8, 554. [CrossRef]

21. Conese, M.; Pace, L.; Pignataro, N.; Catucci, L.; Ambrosi, A.; Di Gioia, S.; Tartaglia, N.; Liso, A. Insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein 6 utsöndras i extracellulära vesiklar vid hypertermi och oxidativ stress i dendritiska celler men inte i monocyter. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4428. [CrossRef]

22. Xie, L.; Tsaprailis, G.; Chen, QM Proteomisk identifiering av insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein-6 inducerad av subletal H2O2-stress från humana diploida fibroblaster. Mol. Cell. Proteom. 2005, 4, 1273–1283. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, C.; Lu, L.; Li, Y.; Wang, X.; Zhou, J.; Liu, Y.; Fu, P.; Gallicchio, MA; Bach, L.; Duan, C. IGF-bindande protein-6 uttryck i vaskulära endotelceller induceras av hypoxi och spelar en negativ roll i tumörangiogenes. Int. J. Cancer 2012, 130, 2003–2012. [CrossRef] [PubMed]

24. Jeon, H.-J.; Park, J.; Shin, J.-H.; Chang, M.-S. Insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein-6 frisatt från mänskliga mesenkymala stamceller ger neuronalt skydd genom IGF-1R-medierad signalering. Int. J. Mol. Med. 2017, 40, 1860–1868. [CrossRef]

25. Reynolds, A.; Laurie, C.; Mosley, RL; Gendelman, HE Oxidativ stress och patogenesen av neurodegenerativa störningar. Int. Rev. Neurobiol. 2007, 82, 297–325. [CrossRef]

26. Conese, M.; D'Oria, S.; Castellani, S.; Trotta, R.; Montemurro, P.; Liso, A. Insulinliknande tillväxtfaktor-6 (IGFBP-6) stimulerar neutrofil oxidativ explosion, degranulering och kemotaxi. Inflamm. Res. 2018, 67, 107–109. [CrossRef]

27. Chen, Y.-R.; Lai, P.-L.; Chien, Y.; Lee, P.-H.; Lai, Y.-H.; Ma, H.-I.; Shiau, C.-Y.; Wang, K.-C. Förbättring av försämrade motoriska funktioner av mänskliga tandexfolierade lövtänder Stamcellshärledda faktorer i en råttmodell av Parkinsons sjukdom. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3807. [CrossRef] [PubMed]

28. Ray, S.; Britschgi, M.; Herbert, C.; Takeda-Uchimura, Y.; Boxer, A.; Blennow, K.; Friedman, LF; Galasko, DR; Jutel, M.; Karydas, A.; et al. Klassificering och förutsägelse av klinisk Alzheimers diagnos baserad på plasmasignaleringsproteiner. Nat. Med. 2007, 13, 1359–1362. [CrossRef]

29. Longhitano, L.; Forte, S.; Orlando, L.; Grasso, S.; Barbato, A.; Vicario, N.; Parenti, R.; Fontana, P.; Amorini, AM; Lazzarino, G.; et al. Överhörningen mellan GPR81/IGFBP6 främjar bröstcancerprogression genom att modulera laktatmetabolism och oxidativ stress. Antioxidanter 2022, 11, 275. [CrossRef]

30. Uhlen, M.; Karlsson, MJ; Zhong, W.; Tebani, A.; Pou, C.; Mikes, J.; Lakshmikanth, T.; Forsström, B.; Edfors, F.; Odeberg, J.; et al. En genomomfattande transkriptomisk analys av proteinkodande gener i mänskliga blodkroppar. Science 2019, 366, eaax9198. [CrossRef]

31. Kim, S.-D.; Kang, SA; Kim, Y.-W.; Yu, HS; Cho, K.-S.; Roh, H.-J. Screening och funktionsvägsanalys av lunggener associerade med dämpning av allergisk luftvägsinflammation av extracellulära vesiklar härrörande från fettstamceller. Stamceller Int. 2020, 2020, 5684250. [CrossRef]

32. Vaillancourt, VT; Bordeleau, M.; Laviolette, M.; Laprise, C. Från uttrycksmönster till genetisk association i astma och astmarelaterade fenotyper. BMC Res. Notes 2012, 5, 630. [CrossRef] [PubMed]

33. Laprise, C.; Sladek, R.; Ponton, A.; Bernier, M.-C.; Hudson, TJ; LaViolette, M. Funktionella klasser av gener för bronkial slemhinna som uttrycks differentiellt i astma. BMC Genom. 2004, 5, 21. [CrossRef] [PubMed]

34. Park, JH; Lee, SW; Kim, IT; Shin, BS; Cheong, SW; Cho, UH; Va, MJ; Åh, GS TCDD-uppreglering av gener för IGFBP-6 och IL-5R alfasubenhet in vivo och in vitro. Mol. Cells 2001, 12, 372-379. [PubMed]

35. Wu, SZ; Roden, DL; Wang, C.; Holliday, H.; Harvey, K.; Cazet, AS; Murphy, KJ; Pereira, B.; Al-Eryani, G.; Bartonicek, N.; et al. Stromal celldiversitet associerad med immunundandragande i mänsklig trippelnegativ bröstcancer. EMBO J. 2020, 39, e104063. [CrossRef]

36. Smeed, J.; Watkins, C.; Gossner, A.; Hopkins, J. Uttrycksprofilering avslöjar skillnader i immuninflammatoriskt genuttryck mellan de två sjukdomsformerna av får paratuberkulos. Veter Immunol. Immunopatol. 2010, 135, 218–225. [CrossRef]

37. Coussens, PM; Jeffers, A.; Colvin, C. Snabb och övergående aktivering av genuttryck i perifera mononukleära blodceller från Johnes sjukdom positiva kor exponerade för Mycobacterium paratuberculosis in vitro. Microb. Patog. 2004, 36, 93–108. [CrossRef]

38. Zhang, M.; Zhang, S. T Cells in Fibrosis and Fibrotic Diseases. Främre. Immunol. 2020, 11, 1142. [CrossRef]

39. Rosenbloom, J.; Macarak, E.; Piera-Velazquez, S.; Jimenez, SA Mänskliga fibrotiska sjukdomar: Aktuella utmaningar inom fibrosforskning. Metoder Mol. Biol. 2017, 1627, 1–23.

40. Ong, VH; Carulli, MT; Xu, S.; Khan, K.; Lindahl, G.; Abraham, DJ; Denton, CP Cross-talk mellan MCP-3 och TGFbeta främjar fibroblastkollagenbiosyntesen. Exp. Cell Res. 2009, 315, 151–161. [CrossRef]

41. Coppé, J.-P.; Patil, CK; Rodier, F.; Krtolica, A.; Beauséjour, CM; Parrinello, S.; Hodgson, JG; Chin, K.; Desprez, P.-Y.; Campisi, J. En sekretorisk fenotyp som är associerad med människor som liknar ålderdomen är bevarad i musceller beroende på fysiologiskt syre. PLoS ONE 2010, 5, e9188. [CrossRef]

42. Konermann, A.; Lossdörfer, S.; Jäger, A.; Chen, Y.; Götz, W. Autoreglering av insulinliknande tillväxtfaktor 2 och insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein 6 i parodontala ligamentceller in vitro. Ann. Anat. Anat. Anz. 2013, 195, 527–532. [CrossRef] [PubMed]

43. Sawada, K.; Takedachi, M.; Yamamoto, S.; Morimoto, C.; Ozasa, M.; Iwayama, T.; Lee, CM; Okura, H.; Matsuyama, A.; Kitamura, M.; et al. Trofiska faktorer från fettvävnadshärledda stamceller med flera linjer främjar cytodifferentiering av parodontala ligamentceller. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015, 464, 299–305. [CrossRef] [PubMed]

44. Fu, S.; Lei, W.; Dai, L.; Yuan, QL; Liu, L.; Zhou, H.; Zhang, J.; Zhang, YJ Hel Exome-sekvensering identifierade en ny IGFBP6-variant i en stamtavla för diskdegeneration. Genet. Testa. Mol. Biomark. 2017, 21, 580–585. [CrossRef] [PubMed]

45. Sanchez, C.; Mazzucchelli, G.; Lambert, C.; Comblain, F.; Depauw, E.; Henrotin, Y. Jämförelse av sekretomet från osteoblaster härrörande från sklerotiskt kontra icke-sklerotiskt subkondralt ben i OA: En pilotstudie. PLoS ONE 2018, 13, e0194591. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Panebianco, CJ; Dave, A.; Charytonowicz, D.; Sebra, R.; Iatridis, JC Encellig RNA-sekvenseringsatlas av bovina kaudala intervertebrala skivor: Upptäckt av heterogena cellpopulationer med distinkta roller i homeostas. FASEB J. 2021, 35, e21919. [CrossRef]

47. UniProt-konsortiet. UniProt: Den universella kunskapsbasen för protein 2021. Nucleic Acids Res. 2021, 49, D480–D489. [CrossRef]

48. Smart Servier Medical Art. Tillgänglig online: https://smart.servier.com/ (tillgänglig den 23 februari 2022).

49. Ong, VH; Evans, LA; Shiwen, X.; Fisher, IB; Rajkumar, V.; Abraham, DJ; Svart, CM; Denton, CP Monocyt kemoattraktant protein 3 som en mediator av fibros: Överuttryck i systemisk skleros och typ 1-mus med tät hud. Artrit Rheum. 2003, 48, 1979–1991. [CrossRef]

50. Raykha, C.; Crawford, J.; Gan, BS; Fu, P.; Bach, LA; O'Gorman, DB IGF-II och IGFBP-6 reglerar cellulär kontraktilitet och proliferation vid Dupuytrens sjukdom. Biochim. Biophys. Acta 2013, 1832, 1511–1519. [CrossRef]

51. Christensson, A.; Ash, JJA; DeLisle, RKRK; Gaspar, FWFW; Ostroff, R.; Grubb, A.; Lindström, V.; Bruun, L.; Williams, SSA Inverkan av den glomerulära filtreringshastigheten på det mänskliga plasmaproteomet. Proteom. Clin. Appl. 2018, 12, e1700067. [CrossRef]

52. Jarkovská, Z.; Rosická, M.; Kršek, M.; Sulkova, SD; Haluzik, M.; Justová, V.; Lacinová, Z.; Marek, J. Plasma ghrelinnivåer hos patienter med njursjukdom i slutstadiet. Physiol. Res. 2005, 54, 403–408.

53. Seseke, F.; Thelen, P.; Ringert, R.-H. Karakterisering av en djurmodell av spontan medfödd unilateral obstruktiv uropati genom cDNA-mikroarrayanalys. Eur. Urol. 2004, 45, 374–381. [CrossRef] [PubMed]

54. Stanley, TL; Fourman, LT; Zheng, I.; McClure, CM; Feldpausch, MN; Torriani, M.; Corey, EK; Chung, RT; Lee, H.; Kleiner, ED; et al. Förhållandet mellan IGF-1 och IGF-bindande proteiner till sjukdomens svårighetsgrad och glykemi vid icke-alkoholisk fettleversjukdom. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2021, 106, e520–e533. [CrossRef] [PubMed]

55. Martínez-Castillo, M.; Rosique-Oramas, D.; Medina-Avila, Z.; Pérez-Hernández, JL; La Tijera, FH-D.; Santana-Vargas, D.; Montalvo-Jave, EE; Sanchez-Avila, F.; Torre, A.; Kershenobich, D.; et al. Differentiell produktion av insulinliknande tillväxtfaktorbindande proteiner i leverfibrosprogression. Mol. Cell. Biochem. 2020, 469, 65–75. [CrossRef]

56. Xu, S.; Jiang, J.; Zhang, Y.; Chen, T.; Zhu, M.; Fang, C.; Mi, Y. Upptäckt av potentiella plasmaproteinbiomarkörer för akut hjärtinfarkt via proteomik. J. Thorac. Dis. 2019, 11, 3962–3972. [CrossRef] [PubMed]

57. Liu, Y.; Huan, W.; Wu, J.; Zou, S.; Qu, L. IGFBP6 är nedreglerad i instabila karotis aterosklerotiska plack enligt en integrerad bioinformatikanalys och experimentell verifiering. J. Atheroscler. Thromb. 2020, 27, 1068–1085. [CrossRef] [PubMed]

58. Longhitano, L.; Tibullo, D.; Vicario, N.; Giallongo, C.; La Spina, E.; Romano, A.; Lombardo, S.; Moretti, M.; Masia, F.; Coda, ARD; et al. IGFBP-6/sonic hedgehog/TLR4 signaleringsaxel driver benmärgsfibrotisk transformation vid primär myelofibros. Åldrande 2021, 13, 25055–25071. [CrossRef]

59. Gentilini, A.; Feliers, D.; Pinzani, M.; Woodruff, K.; Abboud, S. Karakterisering och reglering av insulinliknande tillväxtfaktorbindande proteiner i humana leverstjärnceller. J. Cell Physiol. 1998, 174, 240-250. [CrossRef]

60. Klahr, S. Urinvägsobstruktion. Semin. Nephrol. 2001, 21, 133–145. [CrossRef]

61. Stanley, TL; Fourman, LT; Feldpausch, MN; Purdy, J.; Zheng, I.; Pan, CS; Aepfelbacher, J.; Buckless, C.; Tsao, A.; Kellogg, A.; et al. Effekter av tesamorelin på icke-alkoholisk fettleversjukdom i HIV: En randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie. Lancet HIV 2019, 6, e821–e830. [CrossRef]

62. Berezin, AE; Berezin, AA Adverse Cardiac Remodeling efter akut hjärtinfarkt: Gamla och nya biomarkörer. Dis. Markörer 2020, 2020, 1215802. [CrossRef]

63. Takenaka, K.; Shimoda, K.; Akashi, K. Nya framsteg inom diagnos och hantering av primär myelofibros. Koreanska J. Intern. Med. 2018, 33, 679–690. [CrossRef] [PubMed]

64. Palumbo, GA; Stella, S.; Pennisi, MS; Pirosa, C.; Fermo, E.; Fabris, S.; Cattaneo, D.; Iurlo, A. Nya teknologiers roll i myeloproliferativa neoplasmer. Främre. Oncol. 2019, 9, 321. [CrossRef] [PubMed]

65. Latagliata, R.; Polverelli, N.; Tieghi, A.; Palumbo, GAM; Breccia, M.; Sabattini, E.; Villari, L.; Riminucci, M.; Valli, R.; Catani, L.; et al. Jämförelse av JAK2V617F-positiv essentiell trombocytemi och tidig primär myelofibros: effekten av mutationsbörda och histologi. Hematol. Oncol. 2018, 36, 269–275. [CrossRef] [PubMed]

66. Jiang, H.; Hegde, S.; DeNardo, DG Tumörassocierad fibros som en regulator av tumörimmunitet och svar på immunterapi. Cancer Immunol. Immunother. 2017, 66, 1037–1048. [CrossRef] [PubMed]

67. Pitt, JM; Marabelle, A.; Eggermont, A.; Soria, J.-C.; Kroemer, G.; Zitvogel, L. Inriktning på tumörmikromiljön: Ta bort hinder för immunsvar mot cancer och immunterapi. Ann. Oncol. 2016, 27, 1482–1492. [CrossRef]

68. De Vincenzo, A.; Belli, S.; Franco, P.; Telesca, M.; Iaccarino, I.; Botti, G.; Carriero, MV; Ranson, M.; Stopelli, MP Parakrin rekrytering och aktivering av fibroblaster genom c-Myc-uttryckande bröstepitelceller genom IGFs/IGF-1R-axeln. Int. J. Cancer 2019, 145, 2827–2839. [CrossRef]