Immunitet vid åderförkalkning: Fokus på T- och B-celler del 2

2.2. Cirkulerande T-cellssubpopulationer

Hos patienter med kranskärlssjukdom verkade en lymfocytsubpopulationsprofil i bröstlymfkörtlarna skilja sig från blodprofilen. Detta inkluderar en högre andel av B-celler, en lägre andel av CD8 plus T-celler, ett dubbelt högre CD4/CD8-förhållande och CD4 plus CD69 plus cellmättnad, såväl som Tregs [37,38]. I det perifera blodet hos patienter med hjärt- och kärlsjukdomar hittades en högre andel effektorminnes-T-celler (TEM-celler eller TEM) karakteriserade som CD3 plus CD4 plus CD45RA−CD45RO plus CCR7−, vilka relaterar till graden av aterosklerotiska lesioner i kranskärlen. och hjärnans karotisregioner [39]. I jämförelse med dessa resultat har andra studier visat en CCR7−T-cellshöjning hos patienter med kranskärlssjukdom [40], och T-cellsminnesökning hos patienter med subklinisk ateroskleros i halsen [41].

Det finns ett komplext samspel mellan kranskärlssjukdom och immunitet. Å ena sidan kan ett onormalt svar från immunsystemet leda till utveckling av kranskärlssjukdom. Till exempel, hos patienter med autoimmuna sjukdomar (såsom reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, etc.), kan immunsystemet angripa blodkärlens väggar och orsaka vaskulit och artärförhårdnader. Å andra sidan kan kranskärlssjukdom i sig också påverka immunförsvaret. Studier har visat att immunförsvaret kan vara onormalt hos patienter med kranskärlssjukdom, manifesterad som immunförstöring och inflammation. Dessutom kan interaktionen av virusinfektion och immunsystemet också påverka utvecklingen av kranskärlssjukdom.

Till exempel kan influensavirusinfektion leda till ökad inflammation i kroppen, accelererande åderförkalkning och trombos. Omvänt kan stärkande av immunförsvaret bidra till att förhindra utvecklingen av kranskärlssjukdom. Flera studier har visat att konsekvent fysisk aktivitet och en hälsosam kost kan stärka immunförsvaret och minska risken för kranskärlssjukdom. Sammantaget finns det en tvåvägseffekt mellan immunförsvaret och kranskärlssjukdom, och ytterligare forskning behövs för att fördjupa vår förståelse av detta samband. Samtidigt ser vi vikten av immunitet, så vi måste vara uppmärksamma på förbättringen av immuniteten i det dagliga livet. Cistanche kan avsevärt förbättra immuniteten. Cistanche är rik på olika antioxidantämnen, såsom vitamin C, karotenoider etc. Dessa ingredienser kan rensa fria radikaler, minska oxidativ stress och förbättra immunförsvarets motståndskraft.

Klicka för att veta ren cistanche

TEM uppträdde som en delmängd av T-celler med den starkaste bindningen med ateroskleros i karotis och kranskärl vid olika sjukdomsfaser. En väsentlig korrelation sågs mellan TEM och totalt plasmakolesterol, såväl som LDL-kolesterol. Trots kopplingen mellan TEM och ateroskleros i halspulsådern fanns det inget beroende av de klassiska kardiovaskulära riskfaktorerna, vilket bevisar giltigheten av det adaptiva immunsvaret vid kardiovaskulära sjukdomar [42]. Efter avlägsnandet av antigenet som utlöste immunsvaret lagras TEM-celler och T-celler från centralt minne (TCM) i minnespoolen. De lagrar minnet av (1) antigenspecificitet, (2) hela spektrumet av cytokiner de har producerat och (3) platsen där deras effektorfunktion krävs. Med upprepad exponering för TEM-antigenet i inflammerade perifera vävnader (i detta speciella fall en aterosklerotisk plack) visar den snabbt effektoreffekter. Detta beror främst på uttrycket CCR5 och CXCR3 [43].

HLA-DR-uttryck är ett tecken på effektorfunktion, och vissa studier har visat en höjning av aktiverade HLA-DR plus T-celler hos patienter med kranskärlssjukdom [44]. Det visade sig att Th1-celler är vanligare i blodet hos patienter som lider av akut koronarsyndrom [45]. Det återstår dock att avslöja om detta representerar en akut reaktion på myokardskada eller en underliggande CAD. Man fann också att en delmängd av INF- -utsöndrande Th17-celler, specifikt Th1/Th17-celler, orsakas av utvecklingen av ACS, vilket bevisar betydelsen av IFN- vid åderförkalkning [11].

Även om Th17 var kopplat till en högrisknivå av hjärt-kärlsjukdom, visade sig detta samband vara inkonsekvent [24]. Nyligen genomförda studier har visat en negativ korrelation mellan cirkulerande Th2-celler, tjockleken på den gemensamma medium carotis intima (IMT) och hotet om kardiovaskulära händelser, såväl som ett negativt samband mellan antalet Th1-celler och utvecklingen av komplikationer i samband med åderförkalkning [46]. Under ACS-perioden är den traditionella immunologiska synapsen som förmedlas av antigen-TCR-inblandning (signal 1) och samstimulerande receptorer som CD28 (signal 2) cirkulationen av osunda T-celler [47].

I huvudsak binder CD3 plus CD4 plus TCR zeta-dim, en undergrupp av T-celler med reducerade nivåer av TCR zeta-subenheten, även kallad CD247, det inblandade TCR-CD3-komplexet till nedströms intracellulära signaltransduktionsvägar. Patienter med ACS har visat sig ha högre nivåer av CD4 plus CD28null T-celler [48]. Noterbart hittades ett samband mellan högre cirkulerande nivåer av CD4 plus CD28nullceller och en dålig prognos vid ACS-återfall. Sänkning av TCR zeta och CD28-kedjereglering sker vanligtvis efter antigeninblandning eller som reaktion på inflammatoriska stimuli som en återkopplingsmekanism som syftar till att ställa in immunsvaret [11].

Medan intakt TCR-signalering är mycket viktig för att upprätthålla immunhomeostas genom generering och funktion av regulatoriska T-cellssubset, kan förändringar i signalvägar leda till en ökning av TCR zeta-dim T-celler. Dessa kan försvaga modulatorns återkopplingssignaler och därigenom potentiellt begränsa känsligheten hos CD4 plus CD28null T-celler för suppression. TCR zeta-dim T-celler och CD4 plus CD28null T-celler kan reagera på stimuli isolerade från den antigenmedierade TCR-vägen [49]. Dessutom uppvisar humana cirkulerande eller intraplack CD4 plus CD28null T-celler från patienter med ACS IL-12-receptorer även när antigenstimuleringen är bristfällig. Detta ökar uttrycket av CCR5-kemokinreceptorn CD161 och lektinreceptorn CD161 av C-typ, som är involverade i regleringen av vävnadsmätningen av effektor-T-celler efter IL-12-stimulering.

Därför kan CD4 plus CD28null T-celler fungera som NK-celler med antiinflammatorisk aktivitet, även i det oförenliga tillståndet av förstorad vävnadshandel och målsökning efter en IL-12-inducerande värdinfektion kopplad till tillkomst av inflammatoriska lesioner. Därför antas det allmänt att både antigenberoende och autonoma mekanismer är avgörande för att erhålla svar i undergrupper av minnes-T-celler med CD28- och/eller TCR-zeta-kedjedefekter, vilket bidrar till det pro-inflammatoriska och pro-aterosklerotiska svaret [50 ].

Under aterogenes har adaptiv immunitet både stimulerande och undertryckande effekter på plack [51]. När det gäller den antiinflammatoriska eller anti-aterosklerotiska sidan av T-cellsfunktion gav analys av cirkulerande Tregs motsatta resultat. ACS-patienter har lägre nivåer av CD4 plus CD25 plus gaffelboxprotein 3 (FoxP3 plus ) som cirkulerar i T-celler, och Tregs lossnade från blodet från samma patienter visade en minskad förmåga att undertrycka oxLDL-inducerad CD4 plus CD25-proliferation [31].

Hos patienter med stabil CAD upptäcktes dock inget signifikant samband med spridningen av aterosklerotisk sjukdom. Ingen koppling mellan den stabila graden och progressionen av CAD och nivåerna av cirkulerande Tregs, betecknade som CD4 plus CD25hiCD127lo, visades. Detta visade ett samband mellan en ST-förhöjd hjärtinfarkt (STEMI) T och en hög nivå av Tregs [33].

Mer tydligt kan inflammatorisk aktivering vid hjärtinfarkt med ST-förhöjning (STEMI), bekräftad av förhöjd IL-6, förklara den proportionella kompensatoriska balansen av Treg, liknande den observerade förhöjningen i IL-10 [52].

Tvärtom har patienter med akut kranskärlssyndrom visat en minskning av nivån av Tregs som cirkulerar utan förhöjda ST-nivåer [33]. I slutändan, eftersom CCR5 inte bara kontrollerar effektor-T-celler utan också styr Tregs och flyttar dem in i inflammerad icke-lymfoid vävnad, förutsatt att CCR5 plus Tregs utgör en undergrupp av "effektor" Tregs-celler, utvärderades nivåerna av cirkulerande CCR5 plus Tregs i båda subkliniska carotis. artärpatienter och patienter med CAD. Tregs knepiga roll vid ateroskleros studeras för närvarande. Detta bevisas av nya data om den ateroprotektiva rollen för denna undergrupp av T-celler, som förvärvats i musmodeller [53].

3. B-celler

T-cellers roll i åderförkalkning har studerats i decennier, men B-celler har först nyligen blivit föremål för nyfikenhet. Ledtrådar av B-cellsinblandning i patogenesen av aterosklerotiska lesioner observerades under djurstudier [54]. Men på senare tid började sådana antydningar också dyka upp hos människor. Tillsammans med helblodsgenexpressionsprofilerna från Framingham Heart Study-deltagare, visade en nätverksintegrerande dataanalys av genomomfattande kopplingsstudier närvaron av B-cellsimmunsvar som provokativa faktorer för kranskärlssjukdom [55].

Till skillnad från T-celler kan bara en liten mängd B-celler hittas lokalt i aterom. Samtidigt kunde en mängd B-celler detekteras i de aterosklerotiska kärlens adventitiella lager, där de uppvisar en strukturell organisation nära det tertiära lymfoida organet, vilket är associerat med närvaron av ett kroniskt immunsvar [56].

Det visade sig att i aterosklerotiska lesioner är B-celler oligoklonala och genomgår antigen proliferation [11]. Eftersom det är Th-cellberoende saktar det antigendrivna B-cellssvaret ner och leder till bildningen av antikroppar med hög affinitet som utsätts för klassväxling.

Hela processen sker i strukturer av speciella syften inuti lymfoidorganen - könscentrum. Det har visat sig att en specifik delmängd av Th-celler eller T-follikulära hjälparceller (Tfh) är ansvarig för platsen för könscentrumet, såväl som för att förse B-celler med den hjälp som krävs för proliferation och mognad av affinitet [57] . Det fastställdes att Tfh-cellerna inte uttrycker färre cytokiner; de tillhandahåller också en mångfald av ytreceptorer, såsom CD40L (CD154) eller OX-40, i jämförelse med andra undergrupper av Th-celler [14]. Forskning kring ämnet Tfh-celler och deras roll i åderförkalkning pågår fortfarande. De B-celler som är ansvariga för denna typ av svar kommer från benmärgen och kallas B2-celler [58].

Antikropparna som utsöndras av B-celler inkluderar alla klasser av humana immunglobuliner (Ig), dvs. IgM, IgG, IgE och IgA. I blodserumet från patienter med ateroskleros kan IgG-antikroppar riktade mot oxidationsspecifika epitoper lätt hittas (i synnerhet de aldehydmodifierade peptidsekvenserna av apolipoprotein B-100) [59]. Det har också avslöjats att självreaktivt IgG mot transhelin (TAGLN), ett cytoskelettprotein, utsöndras av B2-celler belägna i plack i halspulsådern [60]. Det är anmärkningsvärt att dessa antikroppar korsreagerar med de antigena bestämningsfaktorerna i bakterieväggen hos gramnegativa bakterier relaterade till Enterobacteriaceae-familjen, vilket återigen indikerar infektionens möjliga roll i främjande av ateroskleros [61].

Ytterligare studier genomförs för att ytterligare förstå rollen av sambandet med den kardiovaskulära risken för IgG och IgM mot oxidationsspecifika epitoper (OSE) och andra antigener som kan detekteras i aterosklerotiska plack. Experimentella studier har visat att de, förutom produktionen av aterogena antikroppar i B2-celler, kan förvärra aterogenesen. Detta beror på antikroppsoberoende mekanismer som förstärker effekten av proinflammatoriska cytokiner [62].

Immunglobulin IgA kan detekteras på slemhinneytor, där det bidrar till den stora försvarslinjen mot patogener vid reducerade koncentrationsnivåer i cirkulationen. Trots bristen på data angående IgA:s roll vid åderförkalkning, kan det finnas ett samband mellan höga serum-IgA-titer och progressiva kärlsjukdomar, samt hjärtinfarkt. Hittills har ingen mekanism föreslagits för att klargöra detta förhållande. Den senaste informationen om tarmmikrobiomets roll vid hjärt-kärlsjukdomar ger dock nya insikter om IgA:s roll vid åderförkalkning [63].

Förutom B2-celler finns det också en liten delmängd av B1-celler. Den består av långlivade, icke-cirkulerande celler som mest detekteras i mjälten, bukhinnan eller pleurahålan [64]. Dessa celler utsöndrar dåligt specifika naturliga IgM-antikroppar, vilket skapar ett snabbt och T-cellsoberoende humoralt svar. Utsöndrade B1-antikroppar är polyreaktiva och är det huvudsakliga försvaret mot patogener. Naturliga IgM-antikroppar representerar ett väsentligt förhållande av IgM hos icke-infekterade människor, och upp till 30 procent av dem är särskilt riktade mot OSE [65]. Vissa kliniska studier har visat att titrarna för sådana naturligt förekommande oxidationsspecifika antikropps-IgM korrelerar tvärtom med aterosklerotisk belastning, som uppskattas av karotis BMI [66], samt med risken för stroke och akut hjärtinfarkt. Den ateroprotektiva mekanismen för naturliga IgMs har ännu inte fastställts. Vissa experimentella studier har emellertid visat att dessa antikroppar hämmar internaliseringen av ox-LDL av makrofager och begränsar lagringen av apoptotiska celler genom att förstärka efferocytos.

4. T-cellsbaserad terapi

Olika föreningar har visat sig reglera Tregs och därmed ha effekt vid behandling av ateroskleros i djurmodeller. Data om flera av de mest undersökta läkemedlen sammanfattas i tabell 1. Därför kan farmakologisk reglering av antalet och den immunsuppressiva aktiviteten av Tregs ge värdefulla behandlingsalternativ för aterosklerotiska sjukdomar.

Behandlingsalternativ för ateroskleros som involverar antikroppar och cytokiner är av särskilt intresse. IL-2 stimulerar proliferation och differentiering av T-celler och Treg-effektorer. Låga doser av IL-2 ger dock ett starkt resultat i aterosklerosbehandlingen, på grund av den selektiva expansionen av Tregs med väsentlig känslighet för IL-2. Denna metod användes till exempel vid klinisk behandling av systemisk lupus erythematosus [75]. Administrering av antikroppar (både oralt och intravenöst) mot CD3 undertrycker aterogenes och möjlig utveckling av aterosklerotiska plack, vilket orsakar Tregs expansion och minskar antalet CD4 plus T-celler hos möss [76]. Framgångsrik dämpning av ateroskleros är också möjlig med behandling med anti-CD3-antikroppar och IL-2-komplexet [76]. Integrin v 8 förmedlar TGF-aktivering. Därigenom kan manipulation av avß8-integrinet modulera Trg-funktionen för att avbryta aterosklerotisk sjukdom förmedlad av effektor-T-celler [77]. G-CSF (granulocytkolonistimulerande faktor) modifierar immunitet och förstärker immunsjukdomar hos djur, höjer mängden Tregs och IL -10 och sänker IFN-nivåer i ApoE−/− möss [78].

Vid ateroskleros kan sjukgymnastik spela en skyddande roll. Som en illustration försvagar ultraviolett B-strålning utvecklingen av åderförkalkning hos möss som är benägna att åderförkalkning, på grund av den ökade funktionen hos Tregs och regleringen av effektorsvaret hos T-celler [79].

5. B-cellsbaserad terapi

5.1. Rituximab

Det anses allmänt att rituximab eliminerar B-lymfocyter; potentiellt genom komplementberoende och antikroppsberoende cellcytotoxicitet och induktion av B-cellsapoptos. Nyligen genomförda studier som undersöker rituximabs inverkan på det kardiovaskulära systemet är inte omfattande. Hypotetiskt kan selektivt undertryckande av effekten av B2-celler på kärlväggen hos patienter med reumatoid artrit vara slutpunkten för endoteldysfunktion och förebyggande av ateroskleros. Ett par experimentella rapporter har publicerats om den positiva effekten av rituximab på lipidprofilen och tidiga markörer för ateroskleros (förstärkning av endotelfunktionen) hos patienter med åderförkalkning [80].

Därför tyder flera fynd på att, i fall av produktiv sänkning av reumatoid artritaktivitet, ett lägre index för aterogenicitet och förbättrad endotelfunktion hittas. Rituximabs effekt på främjande av åderförkalkning, och motsvarande kardiovaskulära händelser hos patienter med reumatoid artrit, kräver dock ytterligare studier [81,82].

Det antas att statinbehandling är en långsiktig strategi för primär och sekundär prevention av hjärt-kärlsjukdomar [83]. En femårsuppföljning visade att högdosadministrering av statiner, såsom atorvastatin och simvastatin, kan orsaka jämförbara kardioprotektiva och hypolipidemiska effekter både hos patienter med reumatoid artrit och hos den allmänna befolkningen. Även om patienter med reumatoid artrit i det inledande skedet hade en lägre totalkolesterolnivå, har det fastställts att uppskjuten statinanvändning i mer än tre månader hos patienter med reumatoid artrit orsakas av en förhöjd risk för hjärtinfarkt med 67 procent [ 84].

DREAM – den holländska övervakningsstudien för reumatoid artrit, gav bevis på en minskning av effekten av antiretroviral terapi vid samtidig användning med statiner. Efter sex månader hade patienter med reumatoid artrit som fick kombinerade statiner och rituximab (n=23) en högre DAS28-poäng, i motsats till patienter som inte tog statiner (kontrollgrupp, n=64), justerad för kön, baseline DAS28-nivå och reumatoid faktorpositivitet [85]. Jämfört med kontrollgruppen var användbarhetsperioden för rituximab hos patienter som fick statiner kortare - sju månader i motsats till nio månader. Denna studie pekar på behovet av att begränsa den samtidiga behandlingen med statiner och rituximab hos patienter med reumatoid artrit. Behandling av patienter som led av lymfom gav motsatt resultat. Under nästan fyra år skadade inte användningen av antiretroviral terapi och statiner likaledes kliniska resultat. Statiners inverkan på effektiviteten av rituximab är ett kliniskt problem, och bekräftelse av dess prognostiska betydelse kräver ytterligare studier [86].

5.2. Modulerande B-cellsreceptorsignalering

BCR-signalering spelar en betydande roll i kontrollen av B-cellsaktivering, proliferation och differentiering. Därför krävs strikt reglering av samstimulerande receptorer. Ibrutinib används för cancerterapi och dämpar Bruton tyrosinkinas (Btk) under BCR. Som ett annat alternativ kan BCR-signalering regleras negativt genom att använda mAb epratuzumab, som aktiverar den CD22-hämmande receptorn. Ursprungligen skapades Epratuzumab för att behandla systemisk röd lupus [87]. För närvarande finns det inga prekliniska data om betydelsen av dessa faktorer vid bildandet av ateroskleros. Eftersom specificiteten hos BCR och kraften hos BCR-signalen är avgörande för att bestämma beslut om ödet för B-cellsutveckling, kan läkemedel som modulerar BCR-signalen påverka fördelningen av undergrupper av B-celler, vilket i sin tur kan påverka aterogenes. Vi har nyligen visat att lågdosbehandling med ibrutinib leder till sänkning av marginalzonen och är kopplad till en ökning av antalet FOB-celler [88]. Därför verkar det som att kraftfull BCR-signalering främjar utvecklingen av B-celler i marginalzonen (MZ). Terapeutisk modulering av BCR-signalering kan styra differentieringen av B2-celler mot det ateroskyddande B-cellsödet.

Det har också nyligen rapporterats att MZB-celler har termisk skyddande aktivitet. Med hjälp av en genetisk modell av MZB-cellbrist har det visats att MZB:s roll i den negativa regleringen av proaterogena TFH-celler, via PDL1-axeln (programmerad celldödsligand 1), programmerar celldöd 1 [89]. Innan detta antogs det att en potentiell ateroprotektiv roll kan uppträda genom utsöndring av OSE-specifika antikroppar. Bidraget från B-celler kunde dock inte uteslutas. Det är intressant att studera den ytterligare effekten av BSR-signalering på undergrupper av B-celler och ateroskleros hos patienter som genomgår BSR-modulerande terapi. Kliniskt är ibrutinib kopplat till en hög risk för förmaksflimmer och hypertoni [90].

5.3. Inriktning på B-cells-costimulering och immunkontrollpunktshämmare

Synergin mellan B- och T-celler är avgörande för adaptiv immunitet. B-celler tillhandahåller antigener och skickar samstimulerande signaler till T-celler. De två mest anmärkningsvärda metoderna har undersökts omfattande i experimentell ateroskleros: CD40-CD40L-dyad och CD80/CD86-CD28/CTLA4-system (cytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein). Prekliniska studier av CD40- eller CD40L-brist indikerar övervägande proaterogena funktioner hos denna dyad [91]. Det har dock antagits att T-cells- och CD{12}}beroende B-cellssvar är proaterogena cirkulerande CD40 plus B-celler korrelerade med en minskad risk för stroke, vilket kan vara relaterat till betydelsen av CD40 i Breg-differentiering. Även om CD40/CD40L-hämmare har en kraftfull antiinflammatorisk effekt i prekliniska studier, har deras kliniska användning komplicerats av allvarliga biverkningar. CD80 och CD86 på B-celler interagerar med både den CD28-samstimulerande receptorn och den CTLA4-hämmande receptorn på T-celler [92]

Eftersom CD86 genererar induktion av Th1-immunitet, tyder experimentella studier på en övervägande proaterogen funktion av CD80/CD86,75,76. Samtidigt korrelerar CD86 plus B-cellnivåer med graden av stenos och frekvensen av stroke hos människor. CD80/CD86-signalering krävs dock potentiellt för induktion av ateroprotektiva regulatoriska T-celler. För behandling av reumatoid artrit godkändes designen CTLA4Ig (abatacept), vilket förhindrar CD80/CD86 från att interagera med CD28 och aktivera T-celler. Trots den positiva effekten av CVD på kardiovaskulära parametrar i prekliniska studier har kardiovaskulära parametrar inte utvärderats i kliniska prövningar [93].

Däremot uttrycker många celltyper, som inkluderar antigenpresenterande celler och tumörceller, T-cellsinhiberande ligander. De är inriktade på immunkontrollpunktshämmare (ICI), som ofta används i cancerterapi. ISCs är kliniskt godkända; de är inriktade på programmerad celldöd 1 (nivolumab, pembrolizumab), PD L1 (atezolizumab, durvalumab och nivolumab) och CTLA4 (ipilimumab). De har dock potentiellt skadliga effekter på hjärt-kärlsjukdom, och kardiovaskulära biverkningar har rapporterats [94].

Intressant nog kan hög T-cellsaktivitet efter kontrollpunktssuppression också bidra till T-cellsmedierade effekter på B-celler. Förhöjda B-cellsaktivering och plasmablastnivåer har rapporterats hos patienter som behandlats med immunkontrollpunktsinhibition (ICI), vilket medför en ökad risk för immunrelaterade biverkningar. Även om ICI har möjliga proaterogena effekter, troligen genom sin effekt på T-celler, bör följdeffekter på B-celler inte missas [95].

6. Slutsatser

Ateroskleros är den ledande bidragsgivaren till dödligheten i världen. De viktigaste komponenterna i patogenesen av ateroskleros är utan tvekan förändringar i lipidmetabolism och inflammation. När man överväger inflammation spelar immunceller den avgörande rollen, varav T- och B-celler måste noteras. Effekten av T-celler är väl studerad, särskilt i motsats till B-celler, som blev ett ämne av intresse relativt nyligen. Detta kan förklaras av den låga nivån av B-celler i själva ateromet – T-celler presenteras där i all sin mångfald.

Särskilt forskningsintresse ligger i omfattningen av terapeutisk målinriktning. Olika tillvägagångssätt har bevisat sin effektivitet i ateroprotektion via T-celler, särskilt Tregs-reglering. Sådana tillvägagångssätt inkluderar användningen av välkända läkemedel, antikroppar och cytokinbehandling, såväl som ultraviolett B-strålning. När man betraktar B-celler som ett mål, verkar rituximab både intressant och lovande.

Författarbidrag:

Skrivning—original utkast förberedelse, AVP; skrivande—granskning och redigering, ANO, EEB, AVS, TVP Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering:

Denna forskning finansierades av Russian Science Foundation, anslagsnummer 18-15-00254.

Uttalande av institutionell granskningsnämnd:

Inte tillämpbar.

Informerat samtycke:

Inte tillämpbar.

Intressekonflikt:

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1. Virani, SS; Alonso, A.; Aparicio, HJ; Benjamin, EJ; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Carson, AP; Chamberlain, AM; Cheng, S.; Delling, FN; et al. Hjärtsjukdoms- och strokestatistik-2021 Uppdatering: En rapport från American Heart Association. Upplaga 2021, 143, e254–e743. [CrossRef] [PubMed]

2. Tokgozoglu, L.; Hekimsoy, V.; Costabile, G.; Calabrese, I.; Riccardi, G. Diet, livsstil, rökning. I Handbok för experimentell farmakologi; Springer: Berlin/Heidelberg, Tyskland, 2020. [CrossRef]

3. Anand, SS; Hawkes, C.; de Souza, RJ; Mente, A.; Dehghan, M.; Nugent, R.; Zulyniak, MA; Weis, T.; Bernstein, AM; Krauss, RM; et al. Livsmedelskonsumtion och dess inverkan på hjärt- och kärlsjukdomar: Vikten av lösningar fokuserade på det globaliserade livsmedelssystemet: En rapport från workshopen som sammankallats av World Heart Federation. J. Am. Coll. Cardiol. 2015, 66, 1590–1614. [CrossRef]

4. Conti, P.; Shaik-Dasthagirisaeb, Y. Ateroskleros: En kronisk inflammatorisk sjukdom förmedlad av mastceller. Cent. Eur. J. Immunol. 2015, 40, 380–386. [CrossRef]

5. Borén, J.; Chapman, MJ; Krauss, RM; Packard, CJ; Bentzon, JF; Binder, CJ; Daemen, MJ; Demer, LL; Hegele, RA; Nicholls, SJ; et al. Lågdensitetslipoproteiner orsakar aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom: Patofysiologiska, genetiska och terapeutiska insikter: Ett konsensusuttalande från European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur. Heart J. 2020, 41, 2313–2330. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhong, C.; Yang, X.; Feng, Y.; Yu, J. Utbildad immunitet: en underliggande drivkraft för inflammatorisk ateroskleros. Främre. Immunol. 2020, 11, 284. [CrossRef] [PubMed]

7. Herrero-Fernandez, B.; Gomez-Bris, R.; Somovilla-Crespo, B.; Gonzalez-Granado, JM Immunbiologi av ateroskleros: ett komplext nät av interaktioner. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5293. [CrossRef]

8. Crux, NB; Elahi, S. Humant leukocytantigen (HLA) och immunreglering: Hur gör man klassiska och icke-klassiska HLA-alleler som modulerar immunsvaret mot humant immunbristvirus och hepatit C-virusinfektioner? Främre. Immunol. 2017, 8, 832. [CrossRef]

9. Pennock, ND; White, JT; Cross, EW; Cheney, EE; Tamburini, BA; Kedl, RM T-cellsvar: Naivt för minne och allt däremellan. Adv. Physiol. Educ. 2013, 37, 273–283. [CrossRef]

10. van Duijn, J.; Kuiper, J.; Slütter, B. De många ansiktena hos CD8 plus T-celler vid åderförkalkning. Curr. Opin. Lipidol. 2018, 29, 411–416. [CrossRef] [PubMed]

11. Ammirati, E.; Moroni, F.; Magnoni, M.; Camici, PG Rollen av T- och B-celler i mänsklig ateroskleros och aterotrombos. Clin. Exp. Immunol. 2015, 179, 173–187. [CrossRef]

12. Rhoads, JP; Major, AS Hur oxiderat lågdensitetslipoprotein aktiverar inflammatoriska svar. Crit. Rev. Immunol. 2018, 38, 333–342. [CrossRef]

13. Piñon-Esteban, P.; Núñez, L.; Moure, R.; Marrón-Liñares, GM; Flores-Rios, X.; Aldama-Lopez, G.; Salgado-Fernandez, J.; Calvino-Santos, R.; Rebollal-Leal, F.; Pan-Lizcano, R.; et al. Närvaro av bakteriellt DNA i trombotiskt material hos patienter med hjärtinfarkt. Sci. Rep. 2020, 10, 16299. [CrossRef]

14. Cano, RLE; Lopera, HDE Introduktion till T- och B-lymfocyter. I autoimmunitet: Från bänk till säng [Internet]; Anaya, JM, Shoenfeld, Y., Rojas-Villarraga, A., Levy, RA, Cervera, R., Eds.; El Rosario University Press: Bogota, Colombia, 2013; Kapitel 5. Tillgängligt online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459471/ (tillgänglig den 25 maj 2021).

15. Szentes, V.; Gazdag, M.; Szokodi, I.; Dézsi, CA Rollen för CXCR3 och associerade kemokiner i utvecklingen av ateroskleros och under hjärtinfarkt. Främre. Immunol. 2018, 9, 1932. [CrossRef] [PubMed]

16. Schäfer, S.; Zernecke, A. CD8 plus T-celler vid ateroskleros. Cells 2020, 10, 37. [CrossRef]

17. Lei, TY; Ja, YZ; Zhu, XQ; Smerin, D.; Gu, LJ; Xiong, XX; Zhang, HF; Jian, ZH Immunsvaret hos T-celler och terapeutiska mål relaterade till reglering av nivåerna av T-hjälparceller efter ischemisk stroke. J. Neuroinflamm. 2021, 18, 25. [CrossRef] [PubMed]

18. Tabas, I.; Lichtman, AH Monocyt-makrofager och T-celler vid ateroskleros. Immunitet 2017, 47, 621–634. [CrossRef]

19. Amemiya, K.; Dankmeyer, JL; Bearss, JJ; Zeng, X.; Stonier, SW; Soffler, C.; Cote, CK; Welkos, SL; Fetterer, DP; Chance, TB; et al. Dysreglering av TNF- och IFN-uttryck är ett vanligt värdimmunsvar i en kroniskt infekterad musmodell av melioidos när man jämför flera mänskliga stammar av Burkholderia pseudomallei. BMC Immunol. 2020, 21, 5. [CrossRef]

20. Wu, MY; Li, CJ; Hou, MF; Chu, PY Nya insikter om inflammationens roll i patogenesen av ateroskleros. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2034. [CrossRef]

21. Raphael, I.; Nalawade, S.; Eagar, TN; Forsthuber, TG T-cellsundergrupper och deras signaturcytokiner vid autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar. Cytokine 2015, 74, 5–17. [CrossRef]

22. McLeod, O.; Silveira, A.; Valdes-Marquez, E.; Björkbacka, H.; Almgren, P.; Gertow, K.; Gådin, JR; Bäcklund, A.; Sennblad, B.; Baldassarre, D.; et al. Genetiska loci på kromosom 5 är associerade med cirkulerande nivåer av interleukin-5 och eosinofiler i en europeisk befolkning med hög risk för hjärt-kärlsjukdom. Cytokine 2016, 81, 1–9. [CrossRef]

23. Bax, L.; van der Graaf, Y.; Rabelink, AJ; Algra, A.; Beutler, JJ; Mali, WP SMART Study Group. Påverkan av ateroskleros på åldersrelaterade förändringar i njurstorlek och funktion. Eur. J. Clin. Undersök. 2003, 33, 34–40. [CrossRef]

24. Taleb, S.; Tedgui, A.; Mallat, Z. IL-17 och Th17-celler i ateroskleros: subtila och kontextuella roller. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 258–264. [CrossRef]

25. Fatkhullina, AR; Peshkova, IO; Koltsova, EK Cytokinernas roll i utvecklingen av ateroskleros. Biokemi 2016, 81, 1358–1370. [CrossRef]

26. Bano, A.; Pera, A.; Almoukayed, A.; Clarke, THS; Kirmani, S.; Davies, KA; Kern, F. CD28 noll CD4 T-cellexpansion vid autoimmun sjukdom tyder på en koppling med cytomegalovirusinfektion. F1000Research 2019, 8, 327. [CrossRef]

27. Dumitriu, IE Livet (och döden) för CD4 plus CD28 (noll) T-celler vid inflammatoriska sjukdomar. Immunology 2015, 146, 185–193. [CrossRef]

28. Simons, KH; de Jong, A.; Jukema, JW; de Vries, MR; Arens, R.; Quax, PHA T-cellssamstimulering och saminhibering vid hjärt-kärlsjukdom: Ett tveeggat svärd. Nat. Rev. Cardiol. 2019, 16, 325–343. [CrossRef]

29. Xu, A.; Liu, Y.; Chen, W.; Wang, J.; Xue, Y.; Huang, F.; Rong, L.; Lin, J.; Liu, D.; Yan, M.; et al. TGF- -Inducerade regulatoriska T-celler undertrycker B-cellssvar direkt genom en icke-cytotoxisk mekanism. J. Immunol. 2016, 196, 3631–3641. [CrossRef]

30. Rohm, I.; Atiskova, Y.; Drobnik, S.; Fritzenwanger, M.; Kretzschmar, D.; Pistulli, R.; Zanow, J.; Krönert, T.; Mall, G.; Figulla, HR; et al. Minskade regulatoriska T-celler i sårbara aterosklerotiska lesioner: Obalans mellan pro- och antiinflammatoriska celler vid åderförkalkning. Mediat. Inflamm. 2015, 2015, 364710. [CrossRef]

31. Ou, HX; Guo, BB; Liu, Q.; Li, YK; Yang, Z.; Feng, WJ; Mo, ZC Regulatory T-celler som ett nytt terapeutiskt mål för ateroskleros. Acta Pharm. Synd. 2018, 39, 1249–1258. [CrossRef] 32. Li, F.; Guo, X.; Chen, SY Funktion och terapeutisk potential hos mesenkymala stamceller vid ateroskleros. Främre. Cardiovasc. Med. 2017, 4,

32. [CrossRef] [PubMed]

33. Foks, AC; Lichtman, AH; Kuiper, J. Behandling av ateroskleros med regulatoriska T-celler. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 280–287. [CrossRef]

34. Bayati, F.; Mohammadi, M.; Valadi, M.; Jamshidi, S.; Foma, AM; Sharif-Paghaleh, E. Den terapeutiska potentialen hos regulatoriska T-celler: utmaningar och möjligheter. Främre. Immunol. 2021, 11, 585819. [CrossRef]

35. Tse, K.; Tse, H.; Sidney, J.; Sette, A.; Ley, K. T-celler vid ateroskleros. Int. Immunol. 2013, 25, 615–622. [CrossRef] [PubMed]

36. Wu, L.; Van Kaer, L. Naturliga mördar-T-celler i hälsa och sjukdom. Främre. Biosci. 2011, 3, 236–251. [CrossRef]

37. Kott, KA; Vernon, ST; Hansen, T.; de Dreu, M.; Das, SK; Powell, J.; Fazekas de St Groth, B.; Di Bartolo, BA; McGuire, HM; Figtree, GA Encellig immunprofilering vid kranskärlssjukdom: Rollen av toppmodern immunfenotypning med masscytometri vid diagnos av ateroskleros. J. Am. Heart Assoc. 2020, 9, e017759. [CrossRef]

38. Riazi Rad, F.; Ajdary, S.; Omranipour, R.; Alimohammadian, MH; Hassan, ZM Jämförande analys av CD4 plus och CD8 plus T-celler i tumörvävnader, lymfkörtlar och det perifera blodet från patienter med bröstcancer. Iran. Biomed. J. 2015, 19, 35–44. [CrossRef]

39. Rattik, S.; Engelbertsen, D.; Wigren, M.; Ljungcrantz, I.; Östling, G.; Persson, M.; Nordin Fredrikson, G.; Bengtsson, E.; Nilsson, J.; Björkbacka, H. Förhöjda T-celler för cirkulerande effektorminne men liknande nivåer av regulatoriska T-celler hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och hjärt-kärlsjukdom. Diabetes Vasc. Dis. Res. 2019, 16, 270–280. [CrossRef]

40. Gencer, S.; Evans, BR; van der Vorst, EPC; Döring, Y.; Weber, C. Inflammatoriska kemokiner vid ateroskleros. Cells 2021, 10, 226. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com