Immunkomprometterad värdlunginflammation: definitioner och diagnostiska kriterier

Abstrakt

Lunginflammation innebär en betydande klinisk börda för personer med immunförsämrade tillstånd. Miljontals individer lever med nedsatt immunitet på grund av cytotoxiska cancerbehandlingar, biologiska terapier, organtransplantationer, ärftliga och förvärvade immunbrister och andra immunsjukdomar. Trots en bred medvetenhet bland läkare om att dessa patienter löper ökad risk att utveckla infektiös lunginflammation, utesluts personer med nedsatt immunförsvar ofta från kliniska riktlinjer för lunginflammation och behandlingsprövningar. Avsaknaden av en allmänt accepterad definition av immunsupprimerad värdpneumoni är en betydande kunskapslucka som hämmar konsekvent klinisk vård och forskning för infektiös lunginflammation i dessa sårbara populationer. För att komma till rätta med denna lucka sammankallade American Thoracic Society en workshop vars deltagare hade expertis inom lungsjukdomar, infektionssjukdomar, immunologi, genetik och laboratoriemedicin, för att definiera entiteten av immunkomprometterad värdpneumoni och dess diagnostiska kriterier.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Nyckelord: lunginflammation; immunkomprometterad värd; immunsuppression; diagnos

Översikt

Lunginflammation medför en betydande klinisk börda för personer med immunförsämrande tillstånd på grund av cytotoxiska behandlingar, biologiska terapier, organtransplantationer, ärftliga och förvärvade immunbrister och andra immunsjukdomar. Avsaknaden av en allmänt accepterad definition för immunkomprometterad värdpneumoni (ICHP) är en betydande kunskapslucka som hämmar konsekvent klinisk vård och forskning för infektiös lunginflammation i dessa sårbara populationer. För att komma till rätta med denna lucka sammankallade ATS (American Thoracic Society) en workshop vars deltagare hade expertis inom lungsjukdom, infektionssjukdomar, immunologi, genetik och laboratoriemedicin, för att definiera ICHP:s ​​entitet och dess diagnostiska kriterier. Våra slutsatser inkluderar följande:

ICHP definieras som infektiös lunginflammation som inträffar hos en individ med en kvantitativ eller funktionell värdimmunförsvarsstörning.

De diagnostiska kriterierna för ICHP inkluderar klinisk misstanke om en lunginfektion, med eller utan kompatibla kliniska tecken och symtom, och radiografiska bevis på ett nytt eller förvärrat lunginfiltrat.

Introduktion

Lunginflammation är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet för alla populationer, men den påverkar oproportionerligt mycket individer med nedsatt immunitet mot olika etiologier. Förutom patienter som genomgår benmärgssuppressiva terapier för att behandla maligniteter, tar miljontals individer immunsuppressiva medel och målinriktade biologiska läkemedel för att kontrollera autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar (1). Nästan alla mottagare av solida organtransplantationer (SOT) kräver livslång immunsuppression för att förhindra avstötning av allotransplantat (2). År 2020 levde mer än 37 miljoner människor över hela världen med humant immunbristvirus (HIV), och 1,5 miljoner nya HIV-infektioner diagnostiserades årligen (3). Ärftliga immunbrister, även om de är mindre vanliga än behandlingsrelaterade immunförsämringar, utsätter också patienter för risk för infektioner. Immunkomprometterade värdar (ICH) kan utveckla lunginflammation på grund av ovanliga patogener som är svåra att behandla, såväl som vanliga patogener som Streptococcus pneumoniae eller allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) som kan leda till svårare utfall (4–7). Trots allmänt erkännande av bördan av lunginflammation i ICHs, är enheten ICHP fortfarande dåligt definierad. Riktlinjer för behandling av gemenskapsförvärvad pneumoni (CAP) utesluter uttryckligen immunsupprimerade patienter på grund av heterogeniteten hos de underliggande immunkomprometterande tillstånden, utmaningar vid diagnos på grund av atypiska presentationer, såväl som det breda utbudet av opportunistiska patogener som förvirrar empiriska behandlingsmetoder (8). Först nyligen har en behandlingsmetod för CAP i ICH övervägts, med ett erkännande av att det inte finns någon konsensus kring vem som ska anses vara immunsupprimerad (9). Ofta betraktas ICHs i breda termer utan erkännande av heterogenitet och grad av immunförsämring. Hittills finns det ingen formellt godkänd definition av ICHP för att vägleda klinisk vård eller för att informera om utformningen av interventionella prövningar. Avsaknaden av en enhetlig definition är en betydande begränsning för konsekvent klinisk vård och standardiserad identifiering av patienter för riktade interventionsstudier. För att möta dessa utmaningar sammankallades en ATS-workshop med målet att definiera ICHP och utveckla diagnostiska kriterier för denna enhet.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Workshopformat och metoder

Workshopdeltagare bjöds in på grundval av expertis inom lunginfektioner och immunförsvagade populationer, representerande områdena lungmedicin, laboratoriemedicin, infektionssjukdomar, immunologi, genetik och forskningsmetodik. Alla deltagare granskades för intressekonflikter enligt ATS policyer. För att fokusera workshopdiskussioner administrerades två omgångar av en Delphi-undersökning skapad av medordförandena (SEE, G.-SC och KC) elektroniskt till alla deltagare flera veckor före live-workshopen (se datatillägg). Dessa gjorde det möjligt för medordförandena att karakterisera vilka ämnen som väckte konsensus kontra oenighet. Omgång ett bestod av 34 frågor rörande definitionen av ICHP, inklusive patientpopulationer och riskkategorier, diagnostiska kriterier som involverade mikrobiologi och radiologi och överväganden i kliniska prövningar. Deltagarna svarade på varje Delphi-påstående på en Likert-skala (instämmer starkt/instämmer/neutral/håller inte med/håller helt av), med konsensus definierad som minst 70 % överensstämmelse av deltagarnas svar. En andra uppsättning Delphi-uttalanden genererades på grundval av svaren på den första uppsättningen, vilket gjorde det möjligt att förfina områden med konsensus. Områden med stark konsensus behölls som inledande delar av definitionsuttalandena, och områden med mindre tydlig överensstämmelse inkluderades i den direktsända workshopagendan för diskussion av hela panelen.

Liveworkshopen genomfördes 6–7 maj 2021, via en tvådelad videokonferens. Den första dagen bestod av korta presentationer som övervägde specifika ICH-populationer för att begreppsmässigt utforma ICHP-definitionen. Den andra dagen fokuserade på metoder för patogendetektion för att härleda en diagnostisk algoritm för ICHP. Efter liveworkshopen hölls två uppföljande videokonferenser för att nå konsensus om föreslagna definitionsuttalanden. Dessa uttalanden utgör inte en evidensbaserad riktlinje utan snarare en expertkonsensus. Sammanfattningen av workshoppresentationerna och konsensusuttalanden redovisas här.

Definiera ICHP

För att härleda en definition av ICHP, övervägde vi spektrumet av immunkomprometterade värdpopulationer. Diskussionen kretsade kring de gemensamma egenskaperna hos de patientpopulationer som konventionellt anses vara immunsupprimerade, vilka patienter som bör beaktas i denna rubrik, och under vilka kliniska scenarier bör ICHP misstänkas. Tre nyckelfrågor inramade diskussionen: Vad är defekten i värdens immunförsvar? För vilka patogener löper den immunförsvagade befolkningen ökad risk? Finns det en kvantifierbar biomarkör som korrelerar med graden av risk?

ICH-populationer

Mottagare av cancer och hematopoetiska celltransplantationer (HCT).

I studier av vaccinets effekt och akut andningssvikt (9–11) kategoriseras patienter med cancer samman brett, oavsett malignitetstyp eller sjukdomsstadium. Men medan sjukligheten och dödligheten av CAP är förhöjd för cancerpatienter i allmänhet, varierar incidensen mellan olika typer av maligniteter och behandlingsfaser: patienter med lungcancer har en 21-faldig ökning av lunginflammation jämfört med en 1,{{ 4}}-faldig ökning hos dem med bröstcancer jämfört med den allmänna befolkningen (12). Patienter med myelodysplastiska syndrom har en större risk att utveckla lunginflammation efter induktionskemoterapi än de med akut leukemi, till stor del på grund av djupgående och ihållande cytopenier (13). Den mest lätta kvantifierbara immundefekten i klinisk praxis för patienter med cancer och som får HCT är neutropeni, som uppstår under olika faser av cytotoxisk kemoterapi för olika cancerformer. Neutropeni är också inneboende för märginfiltrerande sjukdomsprocesser såsom hematologiska maligniteter. Djupet och varaktigheten av neutropeni ger heterogena grader av sårbarhet för infektioner i dessa populationer (14). Perioden av neutropeni för de flesta patienter med solida tumörer som får kemoterapi är kort, ofta mindre än 7 dagar. Patienter med akut leukemi och pre-engraftment HCT-mottagare har ofta mer än 10 dagar av neutropeni, vilket innebär en betydande risk för ICHP. Grov neutropeni kan förekomma tillsammans med eller oberoende av lymfopeni, monocytopeni och hypogammaglobulinemi, vilket ytterligare ökar risken. Dessa immundefekter beror på verkningsmekanismen för de cancerbehandlingar som ges. Lymfopeni är också vanligt hos patienter som genomgår cytotoxiska cancerbehandlingar. Även om användningen av absolut lymfocytantal för att stratifiera infektionsrisken inte är väldefinierad, kan den användas för att vägleda behovet av Pneumocystis pneumoni (15) profylax eller indikera sannolikheten för viral lunginflammation (16–19).

Nya cancerterapier, särskilt de som utnyttjar inneboende immunaktivitet mot cancerceller, har introducerat nya iatrogena immunförsämringar. Hos patienter som får chimär antigenreceptor T-cellsterapi är den initiala neutropenin av konditionering kort, medan off-tumor hypogammaglobulinemi kan vara kronisk, vilket ökar risken för återkommande sinopulmonella infektioner (20). Patienter med lymfoida maligniteter (liksom autoimmuna sjukdomar och andra tillstånd) som får anti-CD20-terapier, såsom rituximab, har särskilt dåliga B-cellssvar på vaccination till och med mer än 12 månader efter mottagandet av terapi (21). Andra mekanismer för immunförsämring hos patienter med cancer inkluderar exponering för kortikosteroider och annan immunsuppressiv terapi för behandling av graft-versus-host-sjukdom eller checkpoint-inhibitor pneumonit. Patienter med cancer som återställer sina neutrofiler efter cellgiftsbehandling anses inte ha hög risk för infektioner (14); det kan fortfarande finnas kvarstående leukocytmedierade defekter från kumulativ myelosuppressiv terapi, och risken för lunginflammation är ofta förhöjd på grund av andra tillstånd, såsom epitelbarriäravbrott (dvs. mukosit), dålig näring och strukturell lungsjukdom (22).

HIV i eran av antiretroviral terapi (ART)

1997 omvandlade tillkomsten av ART HIV till en kronisk sjukdom och minskade dramatiskt dödligheten från opportunistiska lunginfektioner som Pneumocystis pneumoni (23, 24). Personer med HIV (PWH) (särskilt de som inte använder effektiv ART) förblir sårbara för en mängd olika opportunistiska lunginfektioner beroende på antalet CD41 T-celler (25). Antalet CD4-celler är den mest lätta kvantifierbara immundefekten i PWH, med risken för många opportunistiska infektioner som ökar kraftigt när CD4-cellantalet faller under 200 celler/mikroliter. Risken för bakteriell lunginflammation ökar också med ett minskande antal CD4-celler. Men även patienter på ART med välkontrollerad HIV-sjukdom och ett normalt CD4-tal har betydande försämringar av immunsystemet (26) och en ökad risk för icke-opportunistisk bakteriell lunginflammation av organismer som Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Staphylococcus aureus och Klebsiella pneumoniae(27). PWH med CD4-tal över 500 celler/mikroliter har en femfaldig ökad risk för S. pneumoniae pneumoni och invasiv pneumokocksjukdom jämfört med den allmänna befolkningen (28, 29). Dessutom bidrog HIV-epidemin till en betydande återuppgång i den globala frekvensen av Mycobacterium tuberculosis-infektion, och PWH löper fortfarande hög risk för tuberkulos även med lämplig ART och bevarade CD4-cellantal (30). Således, även om antalet CD4-celler är en erkänd markör för immunkompromettering, finns en mängd andra immundefekter, inklusive kvantitativa och kvalitativa B-cellsavvikelser som resulterar i försämrad produktion av patogenspecifik antikropp, abnormiteter i neutrofilfunktion eller antal, abnormiteter i alveolära makrofager funktion, och förändringar i mucociliär funktion och lösliga försvarsmolekyler i luftvägssekret, ger också risk för lunginfektioner vid PWH (31).

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

Kronisk immunsuppression och nya biologiska läkemedel

Kronisk användning av kortikosteroider är kanske den vanligaste orsaken till iatrogen immunsuppression. Kortikosteroider förblir den första linjens behandling för en mängd olika autoimmuna sjukdomar, inflammatoriska tillstånd, cancer, SOT-avstötning och transplantat-mot-värd-sjukdom. Mekanismer för immunsuppression inkluderar nedreglering av proinflammatoriska cytokiner och kemokiner och dämpning av funktionen hos flera immuncellstyper, särskilt makrofager och T-celler (32). Detta gör att patienter löper ökad risk för ett antal infektioner, inklusive Pneumocystis pneumoni, invasiv aspergillos, samt typiska orsaker till CAP (33–35), även om denna risk är dosberoende. Ökad risk uppstår vanligtvis vid exponering för minst 20 mg ekvivalenter prednison dagligen i mer än 2–4 veckor (36); lägre doser (dvs. 10 mg/d) som tas under längre perioder kan också ge en ökad risk (5). Personer som tar nya biologiska läkemedel för autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar är mottagliga för lunginflammation på ett förutsägbart sätt på grund av försämringen av immunsvaret i både myeloid- och T- och B-cellsarmarna (37). Blockad av TNFa (tumörnekrosfaktor-a), som reglerar makrofager och T-cellssvar på mykobakterier och granulombildning, ökar känsligheten för tuberkulos (TB) (38, 39) och mindre vanligt andra granulomatösa infektioner, inklusive endemiska svampinfektioner ( 40). Användningen av TNFa-blockerare, inklusive etanercept och infliximab, ökar (41); följaktligen kan TB-fall som rapporterats med användningen öka i endemiska områden, även med latent TB-infektionsscreening (42, 43). IL-6 (interleukin 6)-hämmare och riktade småmolekylära hämmare som JAK-kinashämmare har associerats med högre TB-risk (44–48). B-cellsutarmningsmedel och T-cellssamstimulerande terapi (abatacept) medför lägre risk. Andra cytokinblockerare (anti–IL–12/IL-23, anti–IL–23 och anti–IL–17) bär också TB-varningar, men en förhöjd TB-risk har hittills inte påvisats (49, 50 ). Emellertid kan en ökad förekomst av TB förväntas eftersom erfarenhet av nya medel ackumuleras över tiden. Ytterligare risker uppstår vid användning av biologiska läkemedel i samband med andra riskfaktorer, inklusive diabetes, cigarettrökning, hög ålder och samtidig användning av andra immunsuppressiva medel (51).

ALKIS

Med det ökande antalet SOT-ingrepp som utförs runt om i världen, fortsätter transplantationspopulationen som riskerar att drabbas av lunginflammation att expandera. Risken för lunginflammation är dynamisk och beror på tiden som förflutit från transplantationen och nettotillståndet av immunsuppression, vilket beror på typen av induktions- och underhållsimmunsuppressiva regimen, underliggande komorbiditeter och epidemiologisk exponering (52). Eftersom SOT-mottagare vanligtvis använder flera immunsuppressiva medel samtidigt, löper de en ökad risk för lunginflammation på grund av opportunistiska patogener, såväl som de som vanligtvis identifieras i immunkompetenta värdar. SOT-mottagare uppvisar oproportionerliga defekter i cellulär immunitet, vilket predisponerar dem för virus-, svamp- och mykobakteriella lunginfektioner. Lungtransplantationsmottagare löper den högsta risken för lunginflammation bland SOT-mottagare, med hög hänförlig dödlighet, särskilt under det första året efter transplantationen (53). Vissa respiratoriska patogener, nämligen samhällsförvärvade luftvägsvirus, är associerade med en ökad risk för lungallograftdysfunktion och kronisk avstötning (54).

Medfödda immunitetsfel

Primära immunbrister (PID) omfattar en heterogen grupp av sjukdomar orsakade av medfödda immunitetsfel (IEI) eller specifika genetiska mutationer som ger känslighet för infektioner, autoimmuna sjukdomar, allergier, benmärgssvikt och malignitet (55). Svamplunginflammation som uppträder hos annars till synes friska individer har lett till upptäckten av singelgen IEI och insikter om mekanismer för värdförsvar (56). Könslinjevarianter av gener involverade i den oxidativa explosionen i cytoskelett/aktinpolymerisation, i cytokinsignalering, i C-typ lektinreceptorsignalering eller andra transkriptionsfaktorer ligger till grund för många PID-syndrom, såsom kronisk granulomatös sjukdom (t.ex. CYBB/gp91phox) [X-länkad] och NCF1/p47phox [autosomal recessiv, AR]), Wiskott-Aldrichs syndrom (WAS/WASP [Xlinked]), hyper-IgE-syndrom (t.ex. IL6ST/gp130 [autosomalt recessivt (AR) eller autosomalt dominant ( AD)], IL6R/IL-6R [AR], STAT3/STAT3 [AD]), för att nämna några (57). Dessa genvarianter med förlust eller förstärkning av funktion leder till försämrad immuncellsfunktion och/eller lungepitelcellsfunktion, vilket predisponerar individer för allvarliga virala, bakteriella, spridda mykobakteriella och svampinfektioner. Dessutom är förvärvade anti-cytokinautoantikroppar en viktig och växande uppsättning av PID-härmare som är riktade mot sådana mål som IFNg (interferon g) (mykobakteriell känslighet), IFNa (allvarlig koronavirussjukdom [COVID-19]-känslighet), och GM-CSF (granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor) (känslighet för kryptokocker och nocardia) (58, 59).

Sammanfattning

Det rådde bred enighet om att en ICH är en individ med en kvantitativ eller funktionell immunstörning, och därför bör ICHP-definitionen förankras på värden med en identifierbar immundefekt. Panelen medgav att den kliniska karakteriseringen av värdsvaret och dess funktionsnedsättning är begränsad till oprecisa index (t.ex. leukocytantal och exponering för immunsuppressiva läkemedel). En kvantifierbar immundefekt kan vara möjlig för vissa tillstånd, såsom HIV, där immunstatus åtminstone delvis återspeglas av antalet CD4-celler. Emellertid är extrapolering av dessa markörer till andra sjukdomstillstånd inte nödvändigtvis motiverad, korrekt eller prediktiv. Vissa individer kan sakna en kvantifierbar immundefekt genom för närvarande tillgängliga laboratorieanalyser och ändå ha funktionell immunkompromettering, såsom de på kroniska kortikosteroider eller de med kronisk granulomatös sjukdom. Andra individer, såsom mottagare av SOT och HCT, exponeras för olika immunsuppressiva och immunmodulerande medel som orsakar varierande och överlappande effekter på immunsystemets medfödda, cellulära och humorala armar som förändras över tiden (60). En metod för att mäta nettotillståndet av immunsuppression, som föreslagits för SOT (61), bör undersökas och valideras för andra ICH-populationer. Tillgängliga indirekta markörer för immuntillståndet kan inkludera läkemedelskoncentrationer i serum, cirkulerande antal immunceller (CD3, CD4, CD8 och naturlig mördare), lösliga markörer (Ig, C3, MLB och sCD30) och markörer för T-cellsfunktion . I avsaknad av unika biomarkörer mäts risken för lunginflammation i ICH bäst med ett multifaktoriellt tillvägagångssätt som tar hänsyn till olika immuna och kliniska faktorer på ett dynamiskt sätt (62). Med tanke på alla dessa faktorer godkände panelen följande uttalanden.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Konsensus Definition

ICHP är infektiös lunginflammation som inträffar hos en individ med en kvantitativ eller funktionell värdimmunförsvarsstörning.

Klargörande uttalande 1: Värdens immunförsvarsstörning är en systemisk process som resulterar i försämring av patogendetektion, dödande och/eller eliminering. Sålunda är definitionen av ICHP på basis av värden snarare än identifieringen av en patogen. Värdens immunförsvarsstörningar omfattar medfödda, cellulära och humorala immunmekanismer (tabell 1).

Klargörande påstående 2: Värdens immunförsvarsstörning är närvarande vid tidpunkten för infektionen. Övergående försämring av immunförsvaret, som kan förekomma vid svår sepsis, är inte tillräckligt för att patienten ska anses vara immunförsvagad. Patienter som har en historia av immunkomprometterande tillstånd som har försvunnit ska inte betraktas som ICH. Till exempel är patienter med cancer utan pågående leukopeni, lymfopeni, immunglobulindefekter eller nyligen använt immunsuppressiva läkemedel inte längre immunsupprimerade. Detta inkluderar patienter med solida maligniteter som endast fått lokal terapi, såsom kirurgisk resektion eller organspecifik strålbehandling.

Förtydligande påstående 3: Systemiska tillstånd med känd metabolisk effekt på immunfunktionen bör betraktas som samsjukligheter men inte immunkomprometterande tillstånd. Dessa tillstånd inkluderar diabetes och kronisk leverdysfunktion. Personer i hög ålder, även om de löper ökad risk för lunginflammation, skulle inte betraktas som ICH enligt den föreslagna definitionen, eftersom ökad känslighet för lunginflammation inte är synonymt med immunkompromettering.

Förtydligande påstående 4: Mekaniska och strukturella lungsjukdomar som ökar risken för lunginflammation ingår inte i denna definition av ICHP. Dessa inkluderar tillstånd som leder till återkommande aspiration, stor luftvägsobstruktion, icke-systemiska orsaker till bronkiektasis, kronisk obstruktiv lungsjukdom eller andra kroniska lungsjukdomar. Även om dessa tillstånd ökar risken för lunginflammation, är de inte systemiska immundefekter.

Klargörande påstående 5: Värdens immunförsvarsstörning ökar individens risk för mer frekvent eller allvarlig sjukdom orsakad av vanliga samhällspatogener. Detta uttalande bekräftar att CAP i ICH med typiska organismer, såsom S. pneumoniae, kan uppvisa mer frekventa, allvarliga, förlängda eller återkommande manifestationer jämfört med immunkompetenta personer.

Klargörande påstående 6: Värdens immunförsvarsstörning ökar risken för lunginflammation på grund av ovanliga eller opportunistiska patogener. ICH är mottagliga för ett bredare spektrum av lunginfektioner än den allmänna befolkningen.

Förtydligande uttalande 7: En ICH med lunginflammation motiverar övervägande av ytterligare diagnostiska och/eller alternativa terapeutiska strategier utöver de som rekommenderas i riktlinjer för lunginflammation som riktar sig till den allmänna patientpopulationen. Opportunistiska och multiorganisminfektioner kan förekomma med en värdimmunförsvarsstörning; därför är det viktigt att hitta en specifik etiologi samtidigt som man överväger empirisk täckning för patienter som är ICH på basis av den underliggande immunförsämringen.

Tabell 1. Typer av systemiska värdförsvarsdefekter och föreslagen utvärdering

Definiera diagnostiska kriterier för ICHP

Definitionen av ICHP är baserad på en klinisk diagnos av lunginflammation och värdfaktorer snarare än på infektiös etiologi. Emellertid är patogenidentifiering central för lämplig hantering av ICHP. Precis som vi erkänner att definitionen av ICHP begränsas av en brist på universellt rapporterbara markörer för värdimmundysfunktion, kompliceras diagnostiska kriterier för ICHP av begränsningar i diagnostiska verktyg. Den andra delen av workshopen fokuserade på diagnostiska kriterier för ICHP. En diskussion om de senaste riktlinjerna, den kliniska diagnosen och för närvarande tillgängliga diagnostiska teknologier för patogenidentifiering följs av en föreslagen diagnostisk algoritm och förtydligande uttalanden.

Aktuella diagnostiska metoder

Klinisk diagnos av lunginflammation: Lärdomar från sjukhusförvärvad lunginflammation (HAP)/ventilatorassocierad lunginflammation (VAP) ochCAP-riktlinjer

Panelen som skrev riktlinjerna för 2016 HAP/VAP (63, 64) och 2019 CAP (8) har tidigare stött på utmaningar som informerade vårt nuvarande tillvägagångssätt för att formulera rekommendationer för diagnosen ICHP. Alla tre kliniska enheterna delar likheter: ett omfattande ämne, en heterogen patientpopulation och en relativ brist på bevis av hög kvalitet. Paneldeltagarna i HAP/VAP- och CAP-riktlinjerna trodde att den tidigare accepterade kliniska definitionen av lunginflammation, som kräver kompatibla kliniska tecken och symtom med radiografiska bevis på ett nytt eller förvärrat lunginfiltrat, även om det uppenbarligen inte var 100 % känsligt eller specifikt, var kliniskt användbar vid sängen och allmänt accepterad. Med andra ord kommer alla diagnostiska kriterier eller definitioner som bygger på testresultat som inte är tillgängliga vid tidpunkten för det första kliniska beslutsfattandet att ha begränsad användning för klinisk vård. Vi använde därför detta ramverk som grund för att definiera den kliniska diagnosen av lunginflammation hos ICH-patienter, som beskrivs nedan, och insåg att denna population kan sakna typiska kliniska tecken som feber eller leukocytos.

Tabell 2. Tillgängliga diagnostiska tester från bronkoalveolära sköljprover för utvärdering av immunförsvagad värdpneumoni

Kulturberoende patogenidentifiering i ICHP

Mikrobiella tillväxtbaserade metoder är specifika för detektering av de flesta kliniskt påträffade patogener, även om känsligheten varierar beroende på det kliniska scenariot. Identifiering av en bakteriell patogen med ett antimikrobiellt känslighetsmönster kan fastställas när det finns mikrobiell tillväxt. Ändå kvarstår flera betydande problem med kulturbaserade tillvägagångssätt. Rapporteringen är långsam, vilket kräver frekvent användning av empiriska antimikrobiella medel i ICHP. Mögelinfektioner utgör en särskild utmaning hos patienter som är ICH när diagnostisk bekräftelse är nödvändig för att optimera behandlingen och undvika toxicitet av empiriska antimykotika. Tyvärr är mögeltillväxten långsam, och vår förmåga att återhämta mögel, såsom Aspergillus spp., Scedosporium spp. och olika mucormycetes, är mindre än 10 % (65–67). Efterfrågan på prover från bronkoalveolär sköljning (BAL) ökar, delvis på grund av introduktionen av nya diagnostiska analyser (tabell 2), vilket medför en extra börda, risk för patienten och ytterligare tid att skaffa data.

Kulturoberoende patogenidentifiering i ICHP

Det senaste decenniet har sett en snabb tillväxt i kulturoberoende diagnostik för respiratoriska patogener. Dessa inkluderar den allestädes närvarande omvänd transkription-kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR)-testning för SARS-CoV-2, breda multiplexpaneler för prover i övre och nedre luftvägarna och plasmacellfritt DNA för prover i de nedre luftvägarna. Även om det inte är tekniskt molekylära tester, är enzymimmunoanalysantigentester för Legionella pneumophilia och endemiska svampar kulturoberoende analyser som kan utföras på urin- eller BAL-prover. Dessa tester ger snabbare behandlingstider och större känslighet än respiratoriska kulturer. Deras användning har visat det breda spektrum av patogener som orsakar ICHP, inklusive Pneumocystis, såväl som avsaknaden av respiratoriska virussäsongsvariationer (68) och långvarig utsöndring av virala nukleinsyror som ofta ses i ICH (69). Innan covid-19-pandemin erbjöd nya multiplexpaneler i de nedre luftvägarna breda tester av över 24 mål med mindre än en 90-minuters vändning tillsammans med kvantifiering av de upptäckta patogenerna (70); COVID-19 har ytterligare accelererat tillgången till molekylär diagnostik med hög genomströmning. Dessa paneler upptäcker, föga överraskande, ofta fler patogener än typiska kulturbaserade metoder (71). Dessa verktyg saknar dock täckning för svampar, cytomegalovirus och flera viktiga bakteriella patogener i ICH, såsom Nocardia, Actinomyces och Stenotrophomonas (72).

Metagenomics and Future Approaches to ICHP

Den befintliga kliniska definitionen av lunginflammation är syndromisk och saknar specificitet. En lovande diagnostisk strategi för att identifiera patogener i ICHP är inkorporeringen av metagenomiska och metatranskriptomiska tekniker, där DNA eller RNA från andningsprover extraheras, sekvenseras (med eller utan PCR-amplifiering), klassificeras och tolkas. Detta tillvägagångssätt har fördelen av att vara taxonomiskt agnostisk: kan identifiera patogener oberoende av deras fylogeni (bakterier, svampar, virala och protozoer). Snabb upptäckt av resistensgener skulle kunna informera om val av antimikrobiellt medel snabbare än kulturbaserad resistenstestning. Nyligen genomförda framsteg inom nanopore-sekvensering har gjort realtid, on-demand-sekvensering möjlig, och tidiga proof-of-principe-studier har visat dess potential att identifiera respiratoriska patogener inom timmar efter provtagning (73, 74). Dessutom kan realtidsmetatranskriptomik ge kliniker en rik, högdimensionell karakterisering av värdsvaret och dess funktionsnedsättningar. Den kliniska implementeringen kan dock vara utmanande på grund av detektionsegenskaper, bioinformatikkrav och ersättningsfrågor (75). Dessutom har den ökade känsligheten hos sekvenseringsbaserade tekniker suddat ut skillnaderna mellan patogener, kolonisatorer, kommensaler och föroreningar, eftersom detektionen av typiska patogener i andningsprover inte nödvändigtvis innebär akut infektion. Kulturbaserade tillvägagångssätt för mikrobiell identifiering är ofta för långsamma och okänsliga för att informera i rätt tid riktad antimikrobiell terapi, vilket kräver användning av empiriska behandlingsregimer. PCR-baserade metoder är snabbare, men dessa kräver ett fördefinierat mål för identifiering; inte ens en bred multiplexpanel kan omfatta den breda bredden av patogener i ICHP. Metagenomik kan representera nästa gräns för att förstå interaktioner mellan patogen och värd, men den kliniska tillämpningen kräver ytterligare forskning. Med dessa begränsningar i åtanke utvecklade panelen en kliniskt praktisk diagnostisk algoritm för ICHP, som står för mångfalden av kliniska presentationer och en bred skillnad av patogener på grund av underliggande mekanismer för nedsatt värdsvar och för närvarande tillgängliga diagnostiska modaliteter.

Tabell 3. Opportunistiska patogener i lungan som bör föranleda övervägande av en värdimmundefekt (om den inte redan är känd för att vara en immunförsvagad värd)

Tabell 3. (Fortsättning)

Konsensusförklaring

Diagnosen ICHP kräver klinisk misstanke om en lunginfektion, med eller utan förenliga kliniska tecken och symtom, och med radiografiska bevis på ett nytt eller förvärrat lunginfiltrat. På grund av de många potentiella värddefekter och patogener som kan presenteras som ICHP, fastställde panelen att de formella diagnostiska kriterierna för ICHP bäst skulle presenteras som en algoritm. Som presenteras i figur 1, i en värd med en känd immundefekt, bestäms diagnosen av ICHP vidare av kompatibel klinisk presentation, möjlig patogenidentifiering och uteslutning av konkurrerande orsaker till de kliniska, mikrobiologiska och radiografiska manifestationerna. Figur 2 visar en alternativ diagnostisk algoritm för ICHP som adresserar patienter utan tidigare kända immundefekter som visar tecken på lunginflammation orsakad av en ovanlig eller opportunistisk patogen, vilket ökar risken för ICHP.

Förtydligande uttalande 1: Kliniska presentationer av lunginflammation är ofta atypiska i ICH; därför behövs inga tecken och symtom på lunginflammation. Det bör dock finnas radiografiska bevis på en nedre luftvägsinfektion för diagnosen ICHP. Klassiska tecken och symtom som är kompatibla med lunginfektion inkluderar nystartad hosta, feber, leukocytos, hypoxemi, andnöd, pleuritisk bröstsmärta och luftrörsandningsljud. Dessa tecken och symtom är inte alltid närvarande i ICH, även när radiografiska opaciteter som tyder på lunginflammation är närvarande. Till exempel kan invasiv pulmonell aspergillos hos en HCT-mottagare på kortikosteroider för graft-versus-host-sjukdom uppträda asymtomatiskt, med lungsjukdom som tillfälligtvis detekteras vid datortomografi av bröstet. Omvänt kan det finnas hög klinisk misstanke om lunginflammation hos en ICH-individ med kompatibla symtom men ett fåtal fynd på rutinmässiga lungröntgenbilder. Detta bör föranleda ytterligare utvärdering med en datortomografi av bröstkorgen. Med tanke på flera icke-pulmonella orsaker till infektion och inflammation i ICH, måste fynd som överensstämmer med en infektion på bildbehandling finnas närvarande för ICHP-diagnos.

Förtydligande påstående 2: Även om röntgenavvikelser krävs för en diagnos av infektiös lunginflammation, representerar inte alla röntgenfynd infektion. ICH-populationer är också i riskzonen för en mängd olika icke-infektiösa lungtillstånd, som måste särskiljas från infektiös lunginflammation. Till exempel inkluderar differentialdiagnosen av lungknölar hos en patient med reumatoid artrit på etanercept reumatoidknölar och malignitet samt TB och endemisk svampsjukdom.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Förtydligande uttalande 3: Diagnos av ICHP kräver inte upptäckt av en orsakande mikroorganism, särskilt om det inte finns någon kompatibel alternativ icke-infektiös diagnos. Snabb identifiering av en etiologi i ICHP är inte alltid möjlig men bör inte fördröja empirisk terapi om snabb behandling dikteras av den kliniska situationen. Även om det fanns bred enighet om att diagnosen ICHP inte kräver upptäckt av en orsakande mikroorganism, bör samordnade ansträngningar göras för att identifiera en specifik patogen genom tillgängliga kulturberoende och -oberoende metoder med tanke på den stora skillnaden i ICHP och konsekvenserna för behandling. Detta kommer ofta att involvera bronkoskopi med BAL och/eller transbronkiala biopsier för att utvärdera för typiska och opportunistiska patogener, såväl som alternativa icke-infektiösa diagnoser (tabell 2). Förtydligande uttalande 4: Identifiering av en opportunistisk organism i lungorna bör leda till en utvärdering av en underliggande värdimmundefekt (Figur 2 och Tabell 3). Detektering av en ovanlig patogen i en till synes normal värd kan tyda på en underliggande immundefekt. Exempel inkluderar fallet med invasiv aspergillos utan uppenbara riskfaktorer, vilket kan leda till utredning av PID på grund av medfödda fel i immuniteten. Pneumocystis pneumoni hos en individ utan iatrogen immunsuppression bör föranleda utredning av HIV-infektion eller PID. Om en immundefekt hittas i en sådan lunginflammation, diagnostiseras ICHP.

Figur 1. Diagnostiska kriterier och algoritm för lunginflammation hos en värd med känd immundefekt. Kliniska tecken och symtom inkluderar feber, hosta, sputumproduktion, såväl som hypoxemi, vilket bör föranleda utvärdering med bröstkorg. Hos den immunsupprimerade värden kanske lunginfiltrat inte är uppenbara med lungröntgen och kan kräva en datortomografi för upptäckt. Det bör noteras att immunförsvagade värdar kan ha samtidiga och flera infektiösa och icke-infektiösa etiologier av lunginfiltrat (t.ex. viral lunginflammation, invasiv aspergillos och kongestiv hjärtsvikt). ICH=immunkomprometterade värdar.

Figur 2. Diagnostiska kriterier och algoritm för lunginflammation hos en värd utan känd immundefekt. I detta scenario detekteras en opportunistisk patogen hos en patient med röntgeninfiltrat. Underliggande immunförsämring kan också misstänkas med en ovanlig röntgenbild som tyder på en opportunistisk infektion (t.ex. cystiska lesioner som en presentation av Pneumocystis pneumoni). ICH=immunkomprometterade värdar.

Slutsatser

Användningen av den föreslagna definitionen av ICHP och diagnostiska algoritmer är tvåfaldig: för det första att tillhandahålla en konceptuell ram för läkare att känna igen och diagnostisera lunginflammation i ICH; för det andra att tillhandahålla konsekventa kriterier för inkludering av ICH i kliniska studier och interventionella prövningar. Genom konsensus förankrar vi definitionen av ICHP på närvaron av en värdimmunförsvarsstörning som föregår infektiös lunginflammation. Definitionerna av ICH och ICHP kommer att utvecklas med en ytterligare förståelse av immunitet. Vi har lyft fram behovet av att identifiera ytterligare kvantifierbara biomarkörer och sammansatta index för immunförsämring som mer exakt återspeglar en individs tillstånd av immunkompromettering. Immunfenotypning av ICH-populationer och korrelation med sjukdomspresentationer och patogenbörda skulle möjliggöra ICHP-riskstratifiering som skulle kunna översättas till kliniken. Utvecklingen av känsligare tekniker inom patogendetektion, såsom metagenomik, tillsammans med klinisk immunfenotypning, kommer att förbättra diagnostiska och terapeutiska metoder och hjälpa till att förfina vår förståelse av ICHP. ICH är en sårbar och underbetjänad befolkning vars vård kommer att dra nytta av tydligare definitioner och ytterligare utredningar.

Referenser

1 Harpaz R, Dahl RM, Dooling KL. Prevalens av immunsuppression bland amerikanska vuxna, 2013. JAMA 2016;316:2547–2548.

2 Pilch NA, Bowman LJ, Taber DJ. Immunsuppressionstrender vid solid organtransplantation: framtiden för individualisering, övervakning och hantering. Farmakoterapi 2021;41:119–131.

3 UNAIDS. Global HIV & AIDS statistik-faktablad. 2022 [åtkom 2022 29 september]. Tillgänglig från: https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.

4 Yoke LH, Lee JM, Krantz EM, Morris J, Marquis S, Bhattacharyya P, et al. Kliniska och virologiska egenskaper och resultat av coronavirus sjukdom 2019 på ett cancercenter. Öppna Forum Infect Dis 2021;8:ofab193.

5 Ward D, Gørtz S, Thomson Ernst M, Andersen NN, Kjær SK, Hallas J, et al. Effekten av immunsuppressiva medel på prognosen för SARS CoV-2-infektion. Eur Respir J 2022;59:2100769.

6 Sousa D, Justo I, Domınguez A, Manzur A, Izquierdo C, Ruiz L, et al. Samhällsförvärvad lunginflammation hos immunförsvagade äldre patienter: incidens, orsakande organismer och resultat. Clin Microbiol Infect 2013;19:187–192.

7 Di Pasquale MF, Sotgiu G, Gramegna A, Radovanovic D, Terraneo S, Reyes LF, et al.; GLIMP-utredare. Prevalens och etiologi av samhällsförvärvad lunginflammation hos immunförsvagade patienter. Clin Infect Dis 2019;68:1482–1493.

8 Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, et al. Diagnos och behandling av vuxna med samhällsförvärvad lunginflammation. En officiell riktlinje för klinisk praxis från American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:e45–e67.

9 Ramirez JA, Musher DM, Evans SE, Dela Cruz C, Crothers KA, Hage CA, et al. Behandling av samhällsförvärvad lunginflammation hos immunförsvagade vuxna: ett konsensusuttalande om initiala strategier. Chest 2020;158:1896–1911.

10 Hughes K, Middleton DB, Nowalk MP, Balasubramani GK, Martin ET, Gaglani M, et al.; HAIVEN Undersöker utredare. Effektiviteten av influensavaccin för att förhindra laboratoriebekräftade sjukhusinläggningar av influensa hos vuxna med nedsatt immunförsvar. Clin Infect Dis 2021; 73:e4353–e4360.

11 Azoulay E, Russell L, Van de Louw A, Metaxa V, Bauer P, Povoa P, et al.; Nio-i utredare. Diagnos av svåra luftvägsinfektioner hos patienter med nedsatt immunförsvar. Intensivvård Med 2020;46:298–314.

12 Schmedt N, Heuer OD, H€ ackl D, Sato R, Theilacker C. Burden of community-acquired pneumonia, predisponing factors and health-care related costs in cancerpatienter. BMC Health Serv Res 2019;19:30.

13 Garcia JB, Lei X, Wierda W, Cortes JE, Dickey BF, Evans SE, et al. Pneumoni under remissionsinduktionskemoterapi hos patienter med akut leukemi. Ann Am Thorac Soc 2013;10:432–440.

14 National Comprehensive Cancer Network. National Comprehensive Cancer Networks riktlinjer v2.0.2020. 2020 [tillträde 2022 29 september]. Tillgänglig från: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines detail?category=3&id=1457.

15 Williams KM, Ahn KW, Chen M, Aljurf MD, Agwu AL, Chen AR, et al. Incidensen, dödligheten och tidpunkten för Pneumocystis jiroveci-lunginflammation efter hematopoetisk celltransplantation: en CIBMTR-analys. Benmärgstransplantation 2016;51:573–580.

16 Shah DP, Ghantoji SS, Ariza-Heredia EJ, Shah JN, El Taoum KK, Shah PK, et al. Immunbristpoängindex för att förutsäga dåliga resultat hos hematopoetiska celltransplantationsmottagare med RSV-infektioner. Blood 2014;123:3263–3268.

17 Chemaly RF, Hanmod SS, Rathod DB, Ghantoji SS, Jiang Y, Doshi A, et al. Karakteristika och resultat av parainfluensavirusinfektioner hos 200 patienter med leukemi eller mottagare av hematopoetisk stamcellstransplantation. Blood 2012;119:2738–2745. [Frågesport, sid. 2969.]

18 Martino R, Porras RP, Rabella N, Williams JV, Ramila E, Margall N, et al. Prospektiv studie av incidensen, kliniska egenskaperna och resultatet av symtomatiska övre och nedre luftvägsinfektioner av luftvägsvirus hos vuxna mottagare av hematopoetiska stamcellstransplantationer för hematologiska maligniteter. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:781–796.

19 Seo S, Gooley TA, Kuypers JM, Stednick Z, Jerome KR, Englund JA, et al. Humant metapneumovirusinfektioner efter hematopoetisk celltransplantation: faktorer associerade med sjukdomsprogression. Clin Infect Dis 2016;63:178–185.

20 Kampouri E, Walti CS, Gauthier J, Hill JA. Hantera hypogammaglobulinemi hos patienter som behandlas med CAR-T-cellterapi: nyckelpunkter för läkare. Expert Rev Hematol 2022;15:305–320.

21 Ito Y, Honda A, Kurokawa M. COVID-19 mRNA-vaccin hos patienter med lymfoid malignitet eller anti-CD20-antikroppsterapi: en systematisk översikt och metaanalys. Clin lymfom myelom Leuk 2022;22:e691–e707.

22 Wong JL, Evans SE. Bakteriell lunginflammation hos patienter med cancer: nya riskfaktorer och hantering. Clin Chest Med 2017;38:263–277.

23 Afessa B, Green W, Chiao J, Frederick W. Lungkomplikationer av HIV-infektion: obduktionsfynd. Chest 1998;113:1225–1229.

24 Grubb JR, Moorman AC, Baker RK, Masur H. Det föränderliga spektrumet av lungsjukdom hos patienter med HIV-infektion på antiretroviral terapi. AIDS 2006;20:1095–1107.

25 Cribbs SK, Crothers K, Morris A. Patogenes av HIV-relaterad lungsjukdom: immunitet, infektion och inflammation. Physiol Rev 2020;100:603–632.

26 Staitieh BS, Egea EE, Guidot DM. Pulmonell medfödd immundysfunktion i humant immunbristvirus. Am J Respir Cell Mol Biol 2017;56:563–567.

27 Zifodya JS, Crothers K. Behandling av bakteriell lunginflammation hos personer som lever med HIV. Expert Rev Respir Med 2019;13:771–786.

28 Garg S, Kim L, Whitaker M, O'Halloran A, Cummings C, Holstein R, et al. Sjukhusinläggningsfrekvenser och egenskaper hos patienter inlagda på sjukhus med laboratoriebekräftad coronavirussjukdom 2019-COVID-19, 14 delstater, mars 1-30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:458–464.

29 Garcia Garrido HM, Mak AMR, Wit FWNM, Wong GWM, Knol MJ, Vollaard A, et al. Incidens och riskfaktorer för invasiv pneumokocksjukdom och samhällsförvärvad lunginflammation hos individer som är infekterade med humant immunbristvirus i en höginkomstmiljö. Clin Infect Dis 2020;71:41–50.

30 Auld SC, Staitieh BS. HIV och tuberkulos "set point": hur HIV försämrar alveolära makrofagers svar på tuberkulos och sätter scenen för progressiv sjukdom. Retrovirology 2020;17:32.

31 Charles TP, Shellito JE. Humant immunbristvirusinfektion och värdförsvar i lungorna. Semin Respir Crit Care Med 2016;37:147–156. 32 Cain DW, Cidlowski JA. Immunreglering av glukokortikoider. Nat Rev Immunol 2017;17:233–247.

33 Ledoux MP, Guffroy B, Nivoix Y, Simand C, Herbrecht R. Invasiv pulmonell aspergillos. Semin Respir Crit Care Med 2020;41:80–98.

34 Delliere S, Dudoignon E, Fodil S, Voicu S, Collet M, Oillic PA, et al. Riskfaktorer associerade med covid-19-associerad pulmonell aspergillos hos intensivvårdspatienter: en fransk multicentrisk retrospektiv kohort. Clin Microbiol Infect 2020;27:790.e1–790.e5.

35 Almirall J, Serra-Prat M, Bolıbar I, Balasso V. Riskfaktorer för samhällsförvärvad lunginflammation hos vuxna: en systematisk genomgång av observationsstudier. Respiration 2017;94:299–311.

36 Youssef J, Novosad SA, Winthrop KL. Infektionsrisk och säkerhet vid användning av kortikosteroider. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:157–76, ix–x.

37 Keane J, Bresnihan B. Tuberkulosreaktivering under immunsuppressiv terapi vid reumatiska sjukdomar: diagnostiska och terapeutiska strategier. Curr Opin Rheumatol 2008;20:443–449.

38 Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Manners S, Skamene E, Long R, et al. Antitumörnekrosfaktormedel och tuberkulosrisk: verkningsmekanismer och klinisk hantering. Lancet Infect Dis 2003;3:148–155.

39 Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberkulos är förknippat med infliximab, ett alfa-neutraliserande medel för tumörnekrosfaktor. N Engl J Med 2001; 345:1098–1104.

40 Baddley JW, Cantini F, Goletti D, Gomez-Reino JJ, Mylonakis E, San-Juan R, et al. ESCMID-studiegruppen för infektioner hos komprometterade värdar (ESGICH) konsensusdokument om säkerheten för riktade och biologiska terapier: ett perspektiv på infektionssjukdomar (lösliga immuneffektormolekyler [I]: medel mot tumörnekrosfaktor-a). Clin Microbiol Infect 2018;24:S10–S20.

41 Hanly JG, Lethbridge L. Användning av sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel, biologiska läkemedel och kortikosteroider hos äldre patienter med reumatoid artrit över 20 år. J Rheumatol 2021;48:977–984.

42 Minozzi S, Bonovas S, Lytras T, Pecoraro V, Gonzalez-Lorenzo M, Bastiampillai AJ, et al. Risk för infektioner med anti-TNF-medel vid reumatoid artrit, psoriasisartrit och ankyloserande spondylit: en systematisk översikt och metaanalys. Expert Opin Drug Saf 2016;15: 11–34.

43 Cantini F, Nannini C, Niccoli L, Iannone F, Delogu G, Garlaschi G, et al.; SAFEBIO (italiensk multidisciplinär arbetsgrupp för screening av tuberkulos före och under biologisk terapi). Vägledning för hantering av patienter med latent tuberkulosinfektion som kräver biologisk terapi inom reumatologi och dermatologisk klinisk praxis. Autoimmun Rev 2015;14:503–509.

44 Winthrop KL, Mariette X, Silva JT, Benamu E, Calabrese LH, Dumusc A, et al. ESCMID-studiegruppen för infektioner hos kompromitterade värdar (ESGICH) konsensusdokument om säkerheten för riktade och biologiska terapier: ett perspektiv på infektionssjukdomar (lösliga immuneffektormolekyler [II]: medel riktade mot interleukiner, immunglobuliner och komplementfaktorer). Clin Microbiol Infect 2018;24:S21–S40.

45 Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, Lindsey S, Takeuchi T, Fleischmann R, et al. Infektioner i baricitinib kliniska prövningar för patienter med aktiv reumatoid artrit. Ann Rheum Dis 2020;79:1290–1297.

46 Winthrop KL, Park SH, Gul A, Cardiel MH, Gomez-Reino JJ, Tanaka Y, et al. Tuberkulos och andra opportunistiska infektioner hos tofacitinib-behandlade patienter med reumatoid artrit. Ann Rheum Dis 2016;75:1133–1138.

47 Koike T, Harigai M, Inokuma S, Ishiguro N, Ryu J, Takeuchi T, et al. Effektivitet och säkerhet för tocilizumab: övervakning efter marknadsföring av 7901 patienter med reumatoid artrit i Japan. J Rheumatol 2014;41: 15–23.

48 Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrerad säkerhet i kliniska prövningar av tocilizumab. Arthritis Res Ther 2011;13: R141.

49 Evangelatos G, Koulouri V, Iliopoulos A, Fragoulis GE. Tuberkulos och riktade syntetiska eller biologiska DMARDs, utöver tumörnekrosfaktorhämmare. Ther Adv Muskuloskelet Dis 2020;12:1759720X20930116.

50 Nogueira M, Warren RB, Torres T. Risk för tuberkulosreaktivering med interleukin (IL)-17- och IL-23-hämmare i psoriasis-tid för en paradigmförändring. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021;35:824–834.

51 Harigai M, Koike R, Miyasaka N; Pneumocystis lunginflammation under studiegrupp för antitumörnekrosfaktorterapi (PAT). Pneumocystis lunginflammation associerad med infliximab i Japan. N Engl J Med 2007;357:1874–1876.

52 Roberts MB, Fishman JA. Immunsuppressiva medel och infektionsrisk vid transplantation: hantering av "nettotillståndet av immunsuppression". Clin Infect Dis 2021;73:e1302–e1317.

53 Dulek DE, Mueller NJ; AST Infektionssjukdomar Community of Practice. Lunginflammation vid solid organtransplantation: riktlinjer från American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant 2019;33:e13545.

54 Fisher CE, Preiksaitis CM, Lease ED, Edelman J, Kirby KA, Leisenring WM, et al. Symtomatisk luftvägsvirusinfektion och kronisk lungallograftdysfunktion. Clin Infect Dis 2016;62:313–319.

55 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, et al. Mänskliga medfödda immunitetsfel: 2022 års uppdatering av klassificeringen från expertkommittén för International Union of Immunological Societies. J Clin Immunol 2022;42:1473-1507.

56 Li J, Vinh DC, Casanova JL, Puel A. Medfödda fel i immunitet bakom svampsjukdomar hos annars friska individer. Curr Opin Microbiol 2017;40:46–57.

57 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, et al. Det ständigt ökande utbudet av nya medfödda immunitetsfel: en tillfällig uppdatering av IUIS-kommittén. J Clin Immunol 2021;41:666-679.

58 Cheng A, Holland SM. Anticytokinautoantikroppar: autoimmunitet som inkräktar på antimikrobiell immunitet. J Allergy Clin Immunol 2022; 149:24–28.

59 Puel A, Bastard P, Bustamante J, Casanova JL. Humana autoantikroppar som ligger bakom infektionssjukdomar. J Exp Med 2022;219:e20211387.

60 van Kessel DA, Hoffman TW, Kwakkel-van Erp JM, Oudijk ED, Zanen P, Rijkers GT, et al. Långtidsuppföljning av humoral immunstatus hos vuxna lungtransplanterade mottagare. Transplantation 2017;101:2477–2483.

61 Ling X, Xiong J, Liang W, Schroder PM, Wu L, Ju W, et al. Kan immuncellsfunktionsanalys identifiera patienter med risk för infektion eller avstötning? En metaanalys. Transplantation 2012;93:737–743.

62 Fishman JA. Infektion hos mottagare av transplanterade fasta organ. N Engl J Med 2007;357:2601–2614.

63 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Hantering av vuxna med sjukhusförvärvad och ventilatorrelaterad lunginflammation: 2016 kliniska riktlinjer av Infectious Diseases Society of America och American Thoracic Society. Clin Infect Dis 2016;63:e61–e111.

64 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Sammanfattning: hantering av vuxna med sjukhusförvärvad och ventilatorrelaterad lunginflammation: 2016 kliniska riktlinjer från Infectious Diseases Society of America och American Thoracic Society. Clin Infect Dis 2016;63:575–582.

65 Tarrand JJ, Lichterfeld M, Warraich I, Luna M, Han XY, May GS, et al. Diagnos av invasiva septatmögelinfektioner. En korrelation mellan mikrobiologisk odling och histologisk eller cytologisk undersökning. Am J Clin Pathol 2003;119:854–858.

66 Tarrand JJ, Han XY, Kontoyiannis DP, May GS. Aspergillus hyphae i infekterad vävnad: bevis på fysiologisk anpassning och effekt på kulturåterhämtning. J Clin Microbiol 2005;43:382–386.

67 Kontoyiannis DP, Chamilos G, Hassan SA, Lewis RE, Albert ND, Tarrand JJ. Ökad odlingsåtervinning av zygomyceter under fysiologiska temperaturförhållanden. Am J Clin Pathol 2007;127:208–212.

68 Milano F, Campbell AP, Guthrie KA, Kuypers J, Englund JA, Corey L, et al. Detektion av humant rhinovirus och coronavirus bland mottagare av allogena hematopoetiska stamcellstransplantationer. Blood 2010;115: 2088–2094.

69 de Lima CR, Mirandolli TB, Carneiro LC, Tusset C, Romer CM, Andreolla HF, et al. Långvarig respiratorisk virusutsöndring hos transplanterade patienter. Transpl Infect Dis 2014;16:165–169.

70 Buchan BW, Armand-Lefevre L, Anderson N. Molecular diagnosis of pneumonia (inklusive multiplexpaneler). Clin Chem 2021;68:59–68.

71 Buchan BW, Windham S, Balada-Llasat JM, Leber A, Harrington A, Relich R, et al. Praktisk jämförelse av BioFire FilmArray lunginflammationspanelen med rutindiagnostiksmetoder och potentiell påverkan på antimikrobiell förvaltning hos vuxna sjukhuspatienter med nedre luftvägsinfektioner. J Clin Microbiol 2020;58:e00135-20.

72 Murphy CN, Fowler R, Balada-Llasat JM, Carroll A, Stone H, Akerele O, et al. Multicenter utvärdering av BioFire FilmArray pneumoni/pneumoni plus panel för upptäckt och kvantifiering av medel för nedre luftvägsinfektion. J Clin Microbiol 2020;58: e00128-20.

73 Pendleton KM, Erb-Downward JR, Bao Y, Branton WR, Falkowski NR, Newton DW, et al. Snabb identifiering av patogen vid bakteriell lunginflammation med hjälp av metagenomik i realtid. Am J Respir Crit Care Med 2017;196:1610–1612.

74 Charalampous T, Kay GL, Richardson H, Aydin A, Baldan R, Jeanes C, et al. Nanopore metagenomics möjliggör snabb klinisk diagnos av bakteriella nedre luftvägsinfektioner. Nat Biotechnol 2019;37:783–792.

75 Greninger AL. Utmaningen med diagnostisk metagenomik. Expert Rev Mol Diagn 2018;18:605–615.

76 Zhang H, He F, Li P, Hardwidge PR, Li N, Peng Y. Rollen av medfödd immunitet vid lunginfektioner. BioMed Res Int 2021;2021:6646071.

77 Bonanni P, Grazzini M, Niccolai G, Paolini D, Varone O, Bartoloni A, et al. Rekommenderade vaccinationer för vuxna patienter med asplen och hypomjälte. Hum Vaccin Immunother 2017;13:359–368.

78 Nonas S. Pulmonella manifestationer av primära immunbriststörningar. Immunol Allergy Clin North Am 2015;35:753–766.

79 Cinetto F, Scarpa R, Rattazzi M, Agostini C. Det breda spektrumet av lungsjukdomar i primära antikroppsbrister. Eur Respir Rev 2018;27: 180019.

80 Skattum L, van Deuren M, van der Poll T, Truedsson L. Komplementbristtillstånd och associerade infektioner. Mol Immunol 2011;48: 1643-1655.

81 Lombardi A, Villa S, Castelli V, Bandera A, Gori A. T-cellsutmattning vid Mycobacterium tuberculosis och icke-tuberkulös mykobakterieinfektion: patofysiologi och terapeutiska perspektiv. Microorganisms 2021;9:2460.

82 Lewinsohn DM, Lewinsohn DA. Nya koncept inom tuberkulosvärdförsvar. Clin Chest Med 2019;40:703–719.

83 Wu UI, Holland SM. Värdens mottaglighet för icke-tuberkulösa mykobakteriella infektioner. Lancet Infect Dis 2015;15:968–980.

84 Lynch JP III, Reid G, Clark NM. Nocardia spp.: en sällsynt orsak till lunginflammation globalt. Semin Respir Crit Care Med 2020;41:538–554.

85 Schlossberg D, Bonoan J. Legionella och immunsuppression. Semin Respir Infect 1998;13:128–131.

86 Jellinge ME, Hansen F, Coia JE, Song Z. Herpes simplex virus typ 1 lunginflammation - en recension. J Intensivvård Med 2021;36:1398–1402.

87 Fonseca Brito L, Brune W, Stahl FR. Cytomegalovirus (CMV) pneumonit: celltropism, inflammation och immunitet. Int J Mol Sci 2019;20:3865.

88 Hill JA, Vande Vusse LK, Xie H, Chung EL, Yeung CCS, Seo S, et al. Humant herpesvirus 6b och sjukdomar i de nedre luftvägarna efter hematopoetisk celltransplantation. J Clin Oncol 2019;37:2670–2681.

89 Seo S, Renaud C, Kuypers JM, Chiu CY, Huang ML, Samayoa E, et al. Idiopatisk pneumonisyndrom efter hematopoetisk celltransplantation: bevis på ockulta infektiösa etiologier. Blod 2015; 125:3789–3797.

90 Leung J, Broder KR, Marin M. Svår varicella hos personer vaccinerade med varicellavaccin (breakthrough varicella): en systematisk litteraturöversikt. Expert Rev Vaccines 2017;16:391–400.

91 Pi~nana JL, Perez A, Montoro J, Hernani R, Lorenzo I, Gimenez E, et al. Effekten av timing på gemenskapsförvärvad luftvägsvirusinfektionsdödlighet under det första året efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation: en prospektiv epidemiologisk undersökning. Benmärgstransplantation 2020;55:431–440.

92 Pochon C, Voigt S. Respiratoriska virusinfektioner hos hematopoetiska celltransplanterade mottagare. Front Microbiol 2019;9:3294.

93 Chemaly RF, Shah DP, Boeckh MJ. Hantering av luftvägsvirusinfektioner hos mottagare av hematopoetiska celltransplantationer och patienter med hematologiska maligniteter. Clin Infect Dis 2014;59:S344–S351.

94 Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al.; COVID-STORM-kliniker; COVID-kliniker; Föreställ dig COVID-gruppen; Fransk Cohort Cohort Study Group; CoV-kontaktkohort; Amsterdam UMC Covid-19 Biobank; COVID mänsklig genetisk ansträngning; NIAID-USUHS/TAGC COVID Immunity Group. Medfödda fel av typ I IFN-immunitet hos patienter med livshotande COVID-19. Science 2020;370:eabd4570.

95 Munting A, Manuel O. Virala infektioner vid lungtransplantation. J Thorac Dis 2021;13:6673–6694.

96 Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, Tobian AAR, Massie AB, Segev DL, et al. Antikroppssvar på 2-dos SARS-CoV-2 mRNA-vaccinserie hos mottagare av solida organtransplantationer. JAMA 2021;325: 2204–2206.

97 Smith JA, Kauffman CA. Lungsvampinfektioner. Respirologi 2012; 17:913–926.

98 Pergam SA. Svamplunginflammation hos patienter med hematologiska maligniteter och hematopoetisk celltransplantation. Clin Chest Med 2017;38:279–294.

99 Thompson GR III, Young JH. Aspergillus infektioner. N Engl J Med 2021;385:1496–1509.

100 Charpentier E, Menard S, Marques C, Berry A, Iriart X. Immunsvar vid Pneumocystis-infektioner enligt värdens immunsystems status. J Fungi (Basel) 2021;7:625.

101 Fishman JA. Pneumocystis jiroveci. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41:141–157.

102 Kunst H, Mack D, Kon OM, Banerjee AK, Chiodini P, Grant A. Parasitiska infektioner i lungan: en guide för andningsläkaren. Thorax 2011;66:528–536.