Immunogenicitet hos ett adjuvanserat SARS-CoV-2 trimert S-protein subenhetsvaccin (SCB-2019) hos SARS-CoV-2-naiva och exponerade individer i en fas 2/3, dubbelblind, Randomiserad studie

abstrakt

Bakgrund: Vi utvärderade immunogeniciteten hos SCB-2019, en subenhetsvaccinkandidat som innehåller en prefusions-trimer form av SARS-CoV-2 spike (S)-protein adjuvans med CpG-1018/alun. Metoder: Fas 2/3, dubbelblind, randomiserad SPECTRA-studie genomfördes i fem länder med deltagare i åldern 18 år, antingen SARS-CoV-2-naiva eller tidigare exponerade. Deltagarna tilldelades slumpmässigt att få två doser av SCB-2019 eller placebo administrerade intramuskulärt med 21 dagars mellanrum. I fas 2-delen av studien, dag 1, 22 och 36, mättes neutraliserande antikroppar med pseudovirus- och vildtypsvirusneutraliseringsanalyser till SARS-CoV-2 prototyp och varianter, och ACE{{20} } receptorbindande antikroppar och SCB-2019-bindande antikroppar mättes med ELISA. Cellmedierad immunitet mättes genom intracellulär cytokinfärgning via flödescytometri. Resultat: 1601 individer registrerades mellan 24 mars och 13 september 2021 och fick minst en vaccindos. Immunogenicitetsanalys utfördes i en fas 2-undergrupp av 691 deltagare, inklusive 428 SARS-CoV -2-naiva (381 vaccinerade och 47 placebomottagare) och 263 SARS-CoV-2-exponerade (235 vaccinerade och 28 placebomottagare ). Hos SARS-CoV-2-naiva deltagare ökade GMT:er av neutraliserande antikroppar mot prototypvirus 2 veckor efter den andra dosen (dag 36) jämfört med baslinjen (224 mot 12,7 IE/ml). Serokonverteringsgraden var 82,5 %. Hos SARS-CoV-2-exponerade deltagare ökade en dos av SCB-2019 GMT för neutraliserande antikroppar med 48.3-faldigt (1276,1 IE/ml på dag 22) jämfört med baslinjen. Serokonverteringsgraden var 92,4 %. Ökningen var marginell efter andra dosen. SCB-2019 visade också korsneutraliseringsförmåga mot nio varianter, inklusive Omicron, i SARS-CoV-2-exponerade deltagare på dag 36. SCB-2019 stimulerade Th1-partisk cell- medierad immunitet mot S-proteinet hos både naiva och exponerade deltagare. Vaccinet tolererades väl och inga säkerhetsproblem togs upp från studien. Slutsatser: En engångsdos av SCB-2019 var immunogen hos SARS-CoV-2-exponerade individer, medan två doser krävdes för att inducera ett immunsvar hos SARS-CoV-2-naiva individer. SCB-2019 framkallade ett korsneutraliserande svar mot nya SARS-CoV-2-varianter på antikroppsnivåer associerade med kliniskt skydd, vilket understryker dess potential som en booster.

Cistanche tillägg fördelar-hur man stärker immunförsvaret

1. Introduktion

Bedömningen av effekt och immunogenicitet hos covid-19-vacciner var initialt fokuserad på den naiva befolkningen med allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Men under pandemin ökade den totala seroprevalensen snabbt på grund av asymtomatisk SARS-CoV-2-infektion och COVID-19-sjukdom, samt vaccination [1]. Därför är det viktigt att utvärdera immunogeniciteten och effekten av covid-19-vacciner hos både SARS-CoV-2-naiva och SARS-CoV-2-exponerade individer för att förstå omfattningen av immunsvaret och skillnaderna i korsneutralisering av nya framväxande SARS-CoV-2-varianter. Clover Biopharmaceuticals har utvecklat en subenhetsvaccinkandidat, SCB-2019, med sin innovativa Trimer-TagTM-teknik [2]. SCB-2019 innehåller SARS-CoV-2 spike (S) glykoprotein (Wuhan-Hu-1-stam), i en infödd-liknande prefusion trimerisk konformation, adjuvans med den Toll-liknande receptoragonisten CpG-1018 och alun [3]. Effekten, immunogeniciteten och säkerheten för SCB-2019-vaccinet utvärderades i den globala kliniska fas 2/3-prövningen (SPECTRA) med fler än 30,000 studiedeltagare från fem länder. Hos SARS-CoV-2-naiva försökspersoner visade vaccinet 100 % effekt mot allvarlig covid-19 och covid-19-associerad sjukhusvistelse, 67 % effekt mot covid-19 oavsett svårighetsgrad för alla stammar och 79 % effekt mot den dominerande Delta-varianten [4]. Eftersom ungefär hälften av studiedeltagarna hade en historia av tidigare exponering för SARS-CoV-2, har studien också utvärderat effekten, immunogeniciteten och säkerheten av SCB-2019 i denna population [5]. Utöver det skydd på 83,2 % som tidigare exponering för SARS-CoV-2 gav, hade en enstaka SCB-2019-vaccindos en effekt på 49,9 % mot covid-19 oavsett svårighetsgrad, medan två doser hade en ytterligare effekt på 64,2 % [5]. Den kumulativa effekten av att vaccinera deltagare med bevis på tidigare exponering för SARS-CoV-2 var 89,7 % efter en dos och 93,8 % efter två doser [5]. Vaccinet tolererades i allmänhet väl hos SARS-CoV-2-naiva och tidigare exponerade individer. Frekvensen av begärda biverkningar var likartade i vaccin- och placebogrupperna, förutom en högre frekvens av kortlivad, mild till måttlig smärta på injektionsstället som rapporterades i vaccingruppen. Få allvarliga eller allvarliga biverkningar rapporterades och inga säkerhetsproblem togs upp [4,5]. Här beskriver vi immunogenicitetsresultaten för SCB-2019-vaccinet i både SARS-CoV-2-naiva och exponerade individer från SPECTRA-studien, inklusive nivåer av korsneutraliserande antikroppar mot multipla SARS-CoV{{76 }} varianter som cirkulerade under och efter studieperioden, såväl som vaccininducerat cellmedierat immunsvar.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

2. Material och metoder

2.1. Studera design

Clovers SPECTRA är en randomiserad, placebokontrollerad, fas 2/3-studie utförd på deltagare i åldern 12 år i fem länder (Belgien, Brasilien, Colombia, Filippinerna och Sydafrika) [4]. Här presenterar vi analysen av immunogenicitetsdata som erhållits mellan 24 mars 2021 och 13 september 2021 (datalåspunkt) hos deltagare 18 år inskrivna i fas 2-delen av SPECTRA i Belgien, Colombia och Filippinerna. Rättegången var dubbelblind; studiedeltagare, studiecenterpersonal som var involverad i studiens genomförande och övervakning och laboratoriepersonal som utförde immunogenicitetstestning var blinda. Individer som var berättigade att delta i denna studie var friska individer eller hade ett stabilt redan existerande medicinskt tillstånd, var 12 år gamla och var villiga att följa studiens krav och procedurer. Fullständiga inklusions- och uteslutningskriterier har tidigare beskrivits [4]. De huvudsakliga uteslutningskriterierna var graviditet; amning; en historia av allvarliga biverkningar eller anafylaxi mot någon vaccinkomponent; något kroniskt tillstånd eller terapi som sannolikt påverkar immunsvar; och föregående mottagande av eventuellt vaccin mot coronavirus. Individer med en historia av SARS-CoV-2-infektion fick registrera sig (förutom RTPCR-bekräftad COVID-19 vid screening eller inom 14 dagar före registrering). De primära och sekundära effekt- och säkerhetsresultaten av SPECTRA-studien har tidigare beskrivits [4,5]. Immunogeniciteten hos SCB-2019 skulle utvärderas i en undergrupp av fas 2-deltagare. De explorativa immunogenicitetsmålen var att bedöma den cellförmedlade immuniteten (CMI) framkallad av SCB-2019 i en undergrupp av vuxna deltagare och att utforska korsneutraliseringen av nya framväxande SARS-CoV-2-varianter av oro (VOC) av antikroppar framkallade från två doser av SCB-2019-vaccination. Studien genomfördes av Helsingforsdeklarationen, riktlinjer för god klinisk praxis och lokala bestämmelser. Protokollet godkändes av alla webbplatsens institutionella granskningsnämnder och tillämpliga nationella myndigheter. Alla deltagare lämnade skriftligt informerat samtycke före registreringen.

2.2. Vaccin

SCB{0}}-vaccinet levererades som 720 lg SCB-2019 (Clover Biopharmaceuticals) i 1 ml (20 doser) injektionslösning. CpG-1018-adjuvansen (Dynavax Technologies) tillhandahölls i en 2-mL flaska innehållande 12 mg/ml av en 22-mer fosfotioatoligodeoxinukleotid i Tris-buffrad saltlösning (24 mg per flaska) och alun tillhandahölls som en flaska innehållande 10 mg/ml aluminiumhydroxid (Alhydrogel, Croda Health Care). Alla vaccinkomponenter, förutom aluminiumhydroxid, förvarades vid 2–8 C och blandades så att varje vaccindos innehöll 30 lg SCB- 2019, 1,5 mg CpG-1018 och 0,75 mg alun. Vaccinet eller placeboet (0,9 % natriumklorid) administrerades sedan genom intramuskulär injektion (0,5 ml per dos) i deltoideusregionen i den icke-dominanta armen. Vaccinsprutorna gjordes ogenomskinliga för att undvika avblindning, och vaccinadministrering utfördes av ett oförblindat doseringsteam som inte var involverat i någon studieutvärdering. Alla vuxna skulle få två doser av vaccinet eller placebo med 21 dagars mellanrum (dagarna 1 och 22) enligt randomiseringen stratifierad efter plats, åldersgrupp (18 till < 65 år mot 65 år), frånvaro/närvaro av samsjukligheter associerade med hög risk för allvarlig covid-19 och en känd historia av covid-19.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.3. Bedömningar av humorala immunsvar

Tidigare exponering för SARS-CoV-2-viruset utvärderades hos alla deltagare vid baslinjen (dag 1) med Roche Elecsys anti-SARS CoV-2 S-kit för att mäta anti-S-immunoglobulinerna (Ig). Alla deltagare testades också för antikroppar mot nukleokapsiden (N)-proteinet med Roche Elecsys anti-SARS-CoV-2-kit (anti-N-test), en komponent som inte ingår i SCB-2019-vaccinet. Individer som hade ett positivt resultat med anti-S ELISA-testet eller anti-N-testet vid baslinjen och personer med en dokumenterad historia av SARS-CoV-2 ansågs vara SARS-CoV-2-exponerade. Humorala immunsvar inducerade av SCB-2019 hos SARS-CoV- 2-naiva och exponerade försökspersoner jämfördes med placebo med hjälp av fyra olika analyser: SCB-2019-bindande antikropps-ELISA för att analysera SCB{{22} }specifika antikroppar; två virusneutraliseringsanalyser (vildtypsvirus och pseudovirus med en biosäkerhetsnivå 2-nivå rekombinant VSV-ryggrad som uttrycker S-protein från SARS-CoV- 2 och grönt fluorescerande protein) för att bedöma neutraliserande antikroppar mot prototypen SARS- CoV-2 (Wuhan-Hu-1), såväl som till SARS CoV-2 Alpha (B.1.1.7), Beta (B1.351), Gamma (P.1) , Delta (B.1.617), Mu (B.1.621) och Omicron BA.1, BA.2, BA.4 och BA.5 (B.1.1.529) varianter; och ACE2-kompetitiv ELISA för att analysera serum ACE2-receptorbindande IgG-antikroppar. Detaljer om analyserna finns i tilläggsmaterialet. Geometriska medeltitrar (GMT) för virusneutraliseringsanalyser med prototypen SARS-CoV-2 och SCB-2019-bindande antikropps-ELISA uttrycktes i IU/ml, medan GMT för neutralisationsanalyser mot varianter uttrycktes i 1/spädning. 2.4. Bedömningar av cellmedierade immunsvar CMI utvärderades hos 150 vuxna deltagare (75 i SCB- 2019-armen och 75 i placebo-armen) slumpmässigt inskrivna på utvalda platser (två i Belgien och en i Colombia) som kunde samla in och bearbeta proverna av mononukleära blodceller (PBMC) innan de skickas till testlaboratoriet. Helblod (32 ml) samlades in vid baslinjen (dag 1) och 14 dagar efter den andra vaccinationen (dag 36). Antalet lymfocyter och intracellulär cytokinfärgning (ICS) av PBMC analyserades med flödescytometri för att utvärdera CD4+/CD3+ T-celler som uttrycker markörer för T-hjälparceller typ 1 (interferon c [IFNc] , interleukin [IL]-2 och tumörnekrosfaktor a [TNF a]), T-hjälpare typ 2-celler (IL-4, IL-5) och T-hjälpar typ 17 celler (IL-17) efter in vitro-stimulering med 15-mer (med 11 överlappande aminosyror) peptidpooler som spänner över S1- och S2-subenheter av SARS-CoV-2 spikprotein.

2.5. Bedömning av säkerhet

De detaljerade reaktogenicitetsdata presenterades tidigare av Bravo et al. [4]. Oönskade ogynnsamma händelser medicinskt deltagande biverkningar, biverkningar av särskilt intresse och allvarliga biverkningar samlades in under hela studieperioden. De detaljerade säkerhetsdata som erhållits från alla vuxna deltagare som fått minst en dos av SCB-2019-vaccinet eller placebo rapporteras separat (Husain et al., manuskript i revision).

2.6. Statistisk analys

Totalt 1600 deltagare planerades att rekryteras i fas 2-delen av SPECTRA-studien. Immunogenicitetsundergruppen skulle inkludera alla 800 försökspersoner i SCB-2019-armen och 100 slumpmässigt utvalda deltagare i placebo-armen som fick minst en dos av studievaccinet och hade tillgängliga blodprov på dag 36 för immunogenicitetsbedömning. Endast en undergrupp av deltagare valdes ut från placeboarmen för immunogenicitetstestning eftersom ingen ökning av antikroppstitrar förväntades i denna grupp. SARS CoV-2-naiva deltagare som fick två doser och inte hade några större protokollavvikelser som kunde påverka vaccinets immunogenicitet inkluderades i immunogenicitet-per-protokolluppsättningen (PPS). Immunogenicitetsanalys av SARS-CoV-2-exponerade individer utfördes på immunogenicitetsfull analysuppsättning (FAS) Exposed cohort, som inkluderade individer som fått två doser och hade exponerats för SARS-CoV-2 eller hade en historia av covid-19 före vaccination. Immunogenicitetsändpunkter inkluderade GMT, geometrisk genomsnittlig ökning (GMFR efter vaccination till baslinje), andelen deltagare med serokonversion och andelen deltagare med antikroppstiter över den nedre kvantifieringsgränsen (LLoQ). Det geometriska medelvärdet beräknades som medelvärdet av antikroppstitrarna efter att data log-transformerats, följt av exponentiering av log-medelvärdet för att presentera resultaten på den ursprungliga skalan. Ett dubbelsidigt 95 % konfidensintervall (CI) erhölls genom att ta log-transformen av antikroppsresultaten och beräknas baserat på t-fördelning. GMFR beräknades som medelvärdet av skillnaden efter log-transformerade resultat (post-vaccination minus baslinje) och exponentierande medelvärdet; en tvåsidig 95 % CI för GMFR erhölls med användning av parad t-fördelning. Serokonversion definierades som fyra gånger LLoQ för seronegativa deltagare vid baslinjen och som en 4-faldig ökning av titern från värdet före vaccination för seropositiva deltagare. Clopper-Pearson-metoden användes för att beräkna CI för serokonverteringshastigheter och andelen deltagare med antikroppstiter över LLoQ. Saknade data tillräknades inte. Statistiska analyser gjordes med hjälp av SAS mjukvara version 9.4 (SAS Institute).

cistanche tillägg fördelar-öka immunitet

3. Resultat

3.1. Studera befolkning

Totalt 1660 individer screenades för inskrivning i fas 2-delen av SPECTRA-studien, av vilka 1601 var inskrivna (Fig. 1). Bland dem randomiserades 808 deltagare till SCB-2019-armen och 793 till placebo-armen. Alla deltagare fick minst en vaccindos. Immunogenicitetsundergruppen inkluderade 759 deltagare i SCB-2019-armen och 95 deltagare i placebo-armen. Av dessa var 248 deltagare i vaccinarmen och 32 deltagare i placeboarmen seropositiva för SARS-CoV-2. Totalt hade 143 deltagare i vaccinarmen och 20 deltagare i placeboarmen protokollavvikelser (främst saknade blodprov efter vaccination, avvikelser från vaccination eller blodprovsschema) eller rapporterade RT-PCR-bekräftad covid-19 före dag 36. Analys av SARS-CoV-2-naiva deltagare utfördes i Immunogenicity-PPS, som inkluderade 381 deltagare i SCB-2019-armen och 47 deltagare i placebo-armen. Analys av SARs-CoV-2-exponerade deltagare utfördes i Immunogenicity-FAS, som inkluderade 235 deltagare i SCB-2019-armen och 28 deltagare i placebo-armen. De demografiska egenskaperna var likartade mellan SCB- 2019- och placeboarmarna i både SARS-CoV-2-naiva och exponerade populationer som analyserades (tabell 1). Fler SARS-CoV-2-naiva deltagare var kvinnor, men fler deltagare var män i placeboarmen i den SARS-CoV-2-exponerade kohorten. Medianåldern för deltagarna per grupp varierade mellan 34,9 och 38,5 år. Den SARS-CoV-2-naiva kohorten inkluderade proportionellt fler deltagare från Belgien som identifierade sig som vita än den exponerade kohorten, som mestadels inkluderade deltagare från Filippinerna. Denna skillnad berodde på det högre antalet SARS-CoV-2-naiva deltagare som rekryterats från Belgien än från Filippinerna [5]. I den SARS-CoV-2-exponerade kohorten hade 7,2 % av deltagarna en känd historia av covid-19 och 99,6 % av deltagarna var positiva för SARS-CoV-2 serostatus vid baslinjen .

Fig. 1. Deltagarflödesdiagram. Flödesdiagram över deltagare inskrivna i fas 2-delen av fas 2/3 SPECTRA-studien. Deltagare som ingår i immunogenicitetsanalysen är markerade i grått. BL - baslinje; Ab - antikroppar.

3.2. Humorala immunsvar inducerade av SCB-2019

Hos SARS-CoV-2-naiva deltagare (381 i SCB-2019-armen och 47 i placebo-armen) observerades en kraftig ökning av GMT, mätt med vildtypsvirusneutraliseringsanalysen efter 2 veckor efter den andra dosen av SCB-2019 (dag 36) jämfört med baslinjen (224 respektive 12,7 IE/ml) (tabell 2). GMT ökade med 17,5-faldigt (95 % KI: 15,1–2{{70}},2) mellan baslinje och dag 36 hos SCB-2019-mottagare. På dag 36 var andelen SCB-2019-mottagare som serokonverterade 82,5 % (179/217) och 96,8 % (213/220) av SCB-2019-mottagarna hade titer över LLoQ. Ingen ökning upptäcktes i GMT, serokonversionsfrekvenser eller andelar deltagare med titrar över LLoQ på dag 36 över baslinjen hos placebomottagare. Hos tidigare SARS-CoV-2-exponerade deltagare (235 i SCB- 2019-armen och 28 i placebo-armen) ökade neutraliserande antikroppar med 48,3 gånger hos SCB-2019-mottagare på dag 22 (från och med 26,4 till 1276,1 IE/ml), 3 veckor efter den första vaccindosen. Dag 36, 2 veckor efter den andra dosen, nådde GMT 1831,4 IE/ml och ökade med 69,3-faldigt jämfört med baslinjen (95 % KI: 55,9–85,8). Däremot låg GMT-värdena dag 1, 22 och 36 inom ett intervall från 32,7 till 58,3 IE/ml hos placebomottagare. Dessutom serokonverterade 92,4 % (95 % CI: 86.0–96,5) av SARS-CoV-2- deltagarna i SCB-2019-armen, jämfört med 5,6 % (95 % CI: 0,1–27,3) i placeboarmen. De flesta SARS CoV-2-exponerade deltagare hade titrar över LLoQ efter vaccination med SCB-2019 (44,1 % dag 1, 97,5 % dag 22 och 100 % dag 36), jämfört med 38,9 % ( dag 1) och 61,1 % (dag 22 och 36) i placeboarmen. Liknande kinetik för SARS-CoV{101}} specifika neutraliserande antikroppar i SCB{102}}-mottagare avslöjades genom testning med en pseudovirusneutraliseringsanalys. Förutom neutraliserande antikroppar mätte vi också övergripande SCB-2019-bindande och ACE2-receptorbindande antikroppar med hjälp av SCB-2019-bindning respektive ACE2-kompetitiv bindande ELISA. Resultaten av dessa analyser överensstämde också med resultaten från SARS-CoV{109}}-neutraliseringsanalyserna av vildtyp (kompletterande resultat och tabell S1). Två doser av SCB-2019 var immunogena hos SARS-CoV-2-naiva deltagare, och en enstaka dos av SCB-2019 visade ett signifikant immunsvar hos SARS-CoV-2-exponerade deltagare . Korsneutraliserande immunsvar mot nio varianter av SARS-CoV-2 (Alfa, Beta, Gamma, Delta, Mu och Omicron BA.1, BA.2, BA.4 och BA.5) utvärderades i SARS-CoV-2-naiva och SARS-CoV-2-exponerade deltagare efter två doser av SCB-2019-vaccin (Fig. 2). Korsneutraliseringsförmågan hos SCB-2019 visades mot alfa-, beta-, gamma-, delta- och mu-varianter hos SARS-CoV-2-naiva deltagare efter den andra vaccindosen och i större utsträckning vid SARS- CoV{135}}exponerade deltagare. Medan inga antikroppar mot varianterna Omicron BA.1 och BA.4 och låga korsneutraliserande antikroppar mot varianterna Omicron BA.2 och BA.5 upptäcktes hos SARS-CoV-2-naiva deltagare på dag 36, höga titrar av korsneutraliserande antikroppar mot alla dessa Omicron-varianter noterades hos SARS-CoV-2-exponerade deltagare 2 veckor efter den andra vaccindosen (MN50 [1/spädning], 208 för BA.1, 442 för BA.2, 153 för BA.4 och 984 för BA.5). GMT för neutraliserande antikroppar mot alla Omicron-varianter i denna kohort var jämförbar med GMT mot den ursprungliga Wuhan-Hu-1-stammen som observerades hos SARS-CoV-2-naiva deltagare dag 36 (MN50, 157).

3.3. Cellmedierade immunsvar inducerade av SCB-2019

Cellmedierade immunsvar mättes med ICS i en undergrupp av SARS-CoV-2-naiva och exponerade deltagare (Fig. 3). Totalt inkluderades 137 försökspersoner i CMI-analysen, 70 från SCB-2019-armen och 67 från placebo-armen. Ökning av cytokinuttryckande celler av Th1-typ (dvs CD4+/CD3+ T-celler som producerar IFNc, IL-2 eller TNFa) observerades mellan baslinjen och 2 veckor efter den andra vaccindosen (dag 36) i CD4+/CD3+ T-lymfocyter från både SARS-CoV-2-naiva och exponerade deltagare vaccinerade med SCB-2019, efter in vitro-stimulering med peptidpooler från S1- och S2-subenheter av SARS-CoV-2 spikprotein. Omfattningen av immunsvaret var högre hos tidigare SARS-CoV-2-exponerade individer. Inga ökningar av Th2 (CD4+/CD3 + T-celler som producerar IL-4 eller IL-5) eller Th17 (CD4+/CD{{33} } T-celler som producerar IL-17) cellulära immunsvar observerades (data visas inte), vilket tyder på att ett Th1-förspänt cellmedierat immunsvar specifikt för SARS-CoV-2 S- protein inducerades efter en tvådosvaccination med SCB-2019. Hos placebomottagarna kunde varken ett Th1- eller ett Th2-svar detekteras, som förväntat.

Tabell 1 Baslinjeegenskaper för SARS-CoV-2-naiva och exponerade populationer

3.4. Övergripande SCB-2019 säkerhetsprofil

De detaljerade säkerhetsdata erhållna från alla 30 137 vuxna deltagare som fick minst en dos av SCB-2019 (N=15,070) eller placebo (N=15,067) mellan den 24 mars 2021 och 01 december 2021 rapporteras separat (Husain et al., manuskript under revision). SCB-2019 har en acceptabel säkerhetsprofil. Sammantaget rapporterades oönskade biverkningar, medicinska biverkningar, biverkningar av särskilt intresse och allvarliga biverkningar i liknande frekvenser i vaccin- och placeboarmarna under 6-månadens uppföljningsperiod.

4. Diskussion

Alla godkända covid{0}}-vacciner utformades för att framkalla neutraliserande immunsvar mot SARS-CoV-2 spikeproteinet från Wuhan-stammen och testades initialt i SARS-CoV-2-naiva individer. Den primära populationen för att utvärdera den skyddande effekten av alla godkända covid-19-vacciner var individer utan bevis på tidigare SARS-CoV-2-infektion. Men under pandemin var en betydande andel av alla studiepopulationer naturligt förberedd på grund av asymtomatisk eller symtomatisk SARS-CoV-2-infektion. En systematisk genomgång och metaanalys av den globala seroprevalensen av SARS-CoV-2-antikroppar, utförd under en period från 01 januari 2020 till 31 december 2020, uppskattade en global befolkningsövergripande seroprevalens på 4,5 % [6]. I april 2021 bedömde WHO SARS-CoV-2 seroprevalens som totalt 26 %, mellan 0,3 % i WHO:s västra Stillahavsregion till 57 % i höginkomstländer i Amerika [7]. Baserat på senaste amerikanska CDC-data ökade seroprevalensen av infektionsinducerade SARS-CoV-2-antikroppar från 33,5 % (95 % KI: 33,1–34,0) till 57,7 % (95 % CI: 57,1–58,3) för från december 2021 till februari 2022 [1]. I vår studie hade ungefär hälften av deltagarna exponerats för SARS-CoV-2 vid tidpunkten för registreringen [5]. Denna andel varierade mellan länderna, från 12,6 % i Belgien till 64,9 % i Filippinerna [5]. Som sådan är bedömningen av vaccininducerat immunsvar och skydd mot COVID-19 hos SARS-CoV-2-naiva och tidigare exponerade individer nu avgörande för att förstå fördelarna med vaccinationskampanjer och optimal boosterstrategi. Resultaten som rapporteras här erhölls i fas 2-delen av Clover SPECTRA fas 2/3 kliniska prövningen, som genomfördes för att utvärdera de humorala och cellmedierade immunsvaren inducerade av SCB-2019 i både SARS-CoV{{ 68}}naiva och utsatta deltagare. Uppmätt med SARS-CoV-2 neutralisationsanalyser, SCB-SCB-2019-bindande ELISA och ACE2-kompetitiv ELISA visade vi att två doser av SCB-2019 var immunogena i -SARS-CoV-2-naiva deltagare. Dessutom, hos SARS-CoV-2-exponerade deltagare, framkallar en enstaka dos av SCB-2019 ett snabbt och signifikant immunsvar, vilket stämmer överens med tidigare observationer att en enstaka dos av SARS-CoV{{82} }-vaccin (mRNA eller adenovirus-vektorat) framkallar ett robust immunsvar hos individer som tidigare infekterats med SARS-CoV-2 [8–10]. Dessa resultat stöder de effektdata som erhölls i studien. Från 2 veckor efter den andra vaccinationen, för alla utvärderade VOC, visade SCB-2019 100 % effekt mot allvarlig covid-19, 83,7 % effekt mot måttlig till svår sjukdom och 67,2 % effekt mot covid-19 {97}} oavsett svårighetsgrad hos SARS-CoV-2-naiva individer [4]. Efter bara en vaccination, hos SARS-CoV-exponerade{102}}deltagare, var den ökande vaccineffektiviteten jämfört med den naturliga infektionen mot alla VOC:er 49,9 % och den ökade till 64,2 % efter den andra vaccinationen. Immunsvaret mot nya framväxande VOC verkade lägre jämfört med det mot det homologa Wuhan-Hu{108}}-prototypviruset. Trots att de är låga, är titrarna för neutraliserande antikroppar inducerade av SCB-2019 mot Delta (45 IE/mL), Gamma (86 IE/mL) och Mu (37 IE/mL) varianter i Naiva försökspersoner associerades med kliniskt skydd mot covid-19 oavsett svårighetsgrad (78,7 %, 91,8 % respektive 58,6 %) [4]. Goldblatt et al. tillämpat en populationsbaserad metod för att definiera ett immunologiskt skyddskorrelat för covid{122}}-vacciner baserat på anti-spike IgG-antikroppar. Författarna föreslog ett skyddströskelvärde på 60 bindande antikroppsenheter (BAU)/ml (95 % KI: 35–102), vilket tyder på att relativt låga nivåer av bindande antikroppar kan vara tillräckliga för att skydda mot covid-19 [11]. De visade också en hög korrelation mellan bindande och neutraliserande antikroppar och kliniskt skydd mot symptomatisk covid{130}}-sjukdom. Goldblatt et al. utvärderade också svar med ELISA i en undergrupp av naiva mottagare av SCB-2019-vaccinet och fann jämförbara koncentrationer i bindande antikroppar mot mRNA-vacciner [12]. Dessa resultat stöder vår observation av signifikant effekt mot varianter av problem hos SARS-CoV-2-naiva deltagare med relativt låga titrar av korsneutraliserande antikroppar mätt i neutraliseringsanalyser. Hos SARS-CoV-2-exponerade individer var en tvådos primärvaccination med SCB-2019 associerad med en signifikant ökning av antikroppstitrar mot alla testade VOC inklusive Omicron BA.1 BA.2, BA.4 och BA.5. Omicron BA.1-varianten innehåller mer än 59 mutationer i hela genomet, med över 36 av dem som förekommer inom S-proteinet, inklusive 15 mutationer i den receptorbindande regionen [13]. BA.1 har sedan utvecklats till flera subvarianter [14]. Närvaron av dessa mutationer i regioner som är tillgängliga för antikroppar gör att Omicron-varianter skiljer sig markant från prototypen Wuhan-Hu-1-virus och kan förklara de låga korsneutraliseringstitrarna hos SARS-CoV-2-naiva deltagare. Däremot uppnådde SARS-CoV-2-exponerade deltagare högre korsneutraliserande titrar mot Omicron-varianter efter att ha fått två doser SCB-2019 än SARS-CoV-2-naiva deltagare. Således framkallade SCB-2019 ett robust korsneutraliserande svar mot alla nio VOC på antikroppsnivåer associerade med kliniskt skydd hos deltagare med bevis på tidigare SARS-CoV-2-infektion, vilket understryker det extra värdet av SCB{{ 164}} som ett potentiellt boostervaccin.

Tabell 2 Neutraliserande antikroppar inducerade av SCB-2019.

Fig. 2. Korsneutralisering av nya framväxande varianter av SARS-CoV-2 av SCB-2019-vaccinframkallade sera. Geometriska medeltitrar (GMT) av korsneutraliserande antikroppar mot olika SARS-CoV-2-varianter visas i serumprover som samlats in dag 1 och 36 från SARS-CoV-2-naiva (överst) och exponerade (nederst) ) deltagare vaccinerade med SCB-2019, mätt med virusmikroneutraliseringsanalys (VNA).

Neutraliserande antikroppar kan förhindra virusinträde i värdceller och spela en central roll för att skydda mot infektion [15]. Dessutom har virusspecifika CD4+ T-cellsimmunsvar och CD8+ cytotoxiska T-cellssvar föreslagits för att minska sjukdomens svårighetsgrad [16–22]. SCB-2019 inducerade inte bara höga neutraliserande antikroppstitrar utan stimulerade också Th1-biased cell-medierade immunsvar hos både SARS-CoV-2-naiva och exponerade individer, vilket tyder på att denna rekombinanta SCB{{ 13}}-vaccin, när det levereras med CpG-1018/alun-adjuvans, kan framkalla både korrekta B- och T-cellsimmunsvar mot S-proteinet och, därefter, ge skydd mot SARS-CoV-2-infektion. Både Th1 och Th2 cellulära immunsvar överensstämde med de som rapporterades i SCB-2019 fas 1-studien och överensstämde med svaren som framkallades av andra covid-19-vacciner [3,16,23–25]. Denna studie har några begränsningar. På grund av tillgängligheten av auktoriserade covid-19-vacciner för populationer med hög risk för allvarlig covid-19, var få äldre deltagare registrerade i denna studie. Studiepopulationen består huvudsakligen av unga vuxna. En annan begränsning är att immunogenicitet analyserades endast upp till 14 dagar efter den andra vaccindosen och utvärderar således inte den långvariga beständigheten hos svaren inducerade av SCB-2019. En tidigare fas 1-studie visade dock att 25–35 % av det observerade toppvärdet av neutraliserande och bindande antikroppar kvarstår i upp till 6 månader efter vaccination med SCB-2019 [26]. Att bedöma långtidsbeständigheten hos svaren som induceras av SCB- 2019 skulle vara av intresse eftersom skyddstiden som tillhandahålls av de godkända covid-19-vaccinerna mot sjukdomar orsakade av de cirkulerande varianterna verkar vara begränsad [ 27,28]. Denna studie ger ingen jämförande utvärdering av immunogeniciteten hos SCB-2019 med andra godkända covid-19-vacciner. Dessutom har en nyligen genomförd studie visat att antikroppstitrar framkallade av SCB-2019 mot den ursprungliga prototypen Wuhan-Hu-1 och Alpha-varianter är jämförbara eller överlägsna de som induceras av fyra godkända covid-19-vacciner [12].

Fig. 3. Cellmedierad immunitet för SCB-2019-vaccin. Cellmedierad immunitet mättes genom intracellulär cytokinfärgning och flödescytometri i serumprover från en undergrupp av deltagare vaccinerade med SCB-2019 (N=70) eller placebo (N=67). Resultaten är geometriskt medelvärde (GM) av cytokin uttryckt i CD4+/CD3+ T-celler (dvs. IFNc+/CD4+/CD3+, IL{{12} }/CD4+/CD3+ och TNF a +/CD4+/CD3+) med 95 % konfidensintervall (indikeras med svarta streck ovanpå staplarna ). Topppanelen, GM i prover som samlats in dag 1 och 36 från SARS-CoV-2-naiva och exponerade deltagare vaccinerade med SCB-2019 eller placebo. Nedre panelen, GM i prover som samlats in dag 1 och 36 hos deltagare vaccinerade med SCB-2019 eller placebo (oavsett exponeringshistorik för SARS-CoV-2), efter in vitro-stimulering med peptidpooler som spänner över S1 eller S2-subenhet av SARS-CoV- 2 spikprotein.

5. Slutsatser

Vi har i denna studie visat att det adjuvanserade trimera S-proteinet rekombinanta vaccinet SCB-2019 framkallar ett robust immunsvar hos både SARS-CoV-2-naiva och tidigare exponerade individer, vilket korrelerar med vaccinets effektivitet som påvisats mot SARS -CoV-2 tidigare beskrivits. En engångsdos av SCB- 2019 var immunogen i naturligt primerade SARS-CoV-2-exponerade individer och ett högre humoralt immunsvar erhölls hos tidigare exponerade individer än hos SARS-CoV-2-naiva. SCB-2019 inducerade korsreaktiva neutraliserande antikroppar mot flera nya SARS-CoV-2-varianter och ett robust Th1-förspänt cellmedierat immunsvar specifikt för SARS-CoV{{17} } S-protein och överensstämmer med andra covid-19-vacciner.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Referenser

[1] Clarke KEN, M. JJ, Deng Y, Nycz E, Lee A, Iachan R, et al. Seroprevalens av infektionsinducerade SARS-CoV-2-antikroppar — USA, september 2021– februari 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022;71:606-8.

[2] Liu H, Su D, Zhang J, Ge S, Li Y, Wang F, et al. Förbättring av TRAILs farmakokinetiska profil via Trimer-tag ökar dess antitumöraktivitet in vivo. Sci Rep 2017;7(1):8953.

[3] Richmond P, Hatchuel L, Dong M, Ma B, Hu B, Smolenov I, et al. Säkerhet och immunogenicitet för S-Trimer (SCB-2019), en proteinsubenhetsvaccinkandidat för covid-19 hos friska vuxna: en fas 1, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Lancet 2021;397(10275):682–94.

[4] Bravo L, Smolenov I, Han HH, Li P, Hosain R, Rockhold F, et al. Effekten av det adjuvanserade subenhetsproteinet COVID-19-vaccinet, SCB-2019: en fas 2 och 3 multicenter, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. Lancet 2022;399(10323):461–72.

[5] Smolenov I, Han HH, Li P, Baccarini C, Verhoeven C, Rockhold F, et al. Inverkan av tidigare exponering för SARS-CoV-2 och S-Trimer (SCB-2019) COVID-19-vaccination på risken för återinfektion: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, fas 2 och 3 försök. Lancet Infect Dis 2022;22(7):990–1001.

[6] Bobrovitz N, Arora RK, Cao C, Boucher E, Liu M, Donnici C, et al. Global seroprevalens av SARS-CoV-2-antikroppar: En systematisk översikt och metaanalys. PLoS One 2021;16(6):e0252617.

[7] Världshälsoorganisationen. Den verkliga omfattningen av SARS-CoV-2-infektion genom seroprevalensstudier. 2022; Tillgänglig från: https://www.who.int/news/ item/03-02-2022-true-extent-of-sars-cov-2-infection-through seroprevalence-studies#::text{{12} }Nyckel%20fynd%20från%20the%20meta,till%20infektion%20vid%20den%20tiden.

[8] Havervall S, Marking U, Greilert-Norin N, Ng H, Gordon M, Salomonsson AC, et al. Antikroppssvar efter en engångsdos av ChAdOx1 nCoV-19-vaccin hos vårdpersonal som tidigare infekterats med SARS-CoV-2. EBioMedicine 2021;70:103523.

[9] Bradley T, Grundberg E, Selvarangan R, LeMaster C, Fraley E, Banerjee D, et al. Antikroppssvar efter en enstaka dos SARS-CoV-2 mRNA-vaccin. N Engl J Med 2021;384(20):1959–61.

[10] Krammer F, Srivastava K, Alshammary H, Amoako AA, Awawda MH, Beach KF, et al. Antikroppssvar hos seropositiva personer efter en enstaka dos av SARS CoV-2 mRNA-vaccin. N Engl J Med 2021;384(14):1372–4.

[11] Goldblatt D, Fiore-Gartland A, Johnson M, Hunt A, Bengt C, Zavadska D, et al. Mot en befolkningsbaserad skyddströskel för covid-19-vacciner. Vaccin 2022;40(2):306–15.

[12] Ambrosino D, Han HH, Hu B, Liang J, Clemens R, Johnson M, et al. Immunogenicitet hos SCB-2019 Coronavirus Disease 2019-vaccin jämfört med 4 godkända vacciner. J Infect Dis 2022;225(2):327–31.

[13] Världshälsoorganisationen. Klassificering av Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 Variant of Concern. 2021; Tillgänglig från: https://www.who.int/news/item/ 26-11-2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of concern.

[14] Shrestha LB, Foster C, Rawlinson W, Tedla N, Bull RA. Utveckling av SARS CoV-2 omikronvarianterna BA.1 till BA.5: Implikationer för immunflykt och överföring. Rev Med Virol 2022:e2381.

[15] Taylor PC, Adams AC, Hufford MM, de la Torre I, Winthrop K, Gottlieb RL. Neutraliserande monoklonala antikroppar för behandling av covid-19. Nat Rev Immunol 2021;21(6):382–93.

[16] Sahin U, Muik A, Vogler I, Derhovanessian E, Kranz LM, Vormehr M, et al. BNT162b2-vaccin inducerar neutraliserande antikroppar och polyspecifika T-celler hos människor. Nature 2021;595(7868):572–7.

[17] Sett A, Crotty S. Adaptiv immunitet mot SARS-CoV-2 och COVID-19. Cell 2021;184(4):861–80.

[18] Ansari A, Arya R, Sachan S, Jha SN, Kalia A, Lall A, et al. Immunminne hos mild covid-19-patienter och oexponerade donatorer avslöjar ihållande T-cellssvar efter SARS-CoV-2-infektion. Front Immunol 2021;12:636768.

[19] Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE, et al. Immunologiskt minne mot SARS-CoV-2 bedömt i upp till 8 månader efter infektion. Science 2021;371(6529).

[20] Guo L, Wang G, Wang Y, Zhang Q, Ren L, Gu X, et al. SARS-CoV-2-specifika antikroppar och T-cellssvar 1 år efter infektion hos personer som återhämtat sig från covid-19: en longitudinell kohortstudie. Lansett. Microbe 2022;3:348–56.

[21] Moss P. T-cellens immunsvar mot SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022;23(2):186–93.

[22] Goldblatt D, Galit A, Crotty SH, Hane S, Plotkin S. Correlates of Protection Against SARS CoV-2 Infection and Covid 19 Disease. 2022.

[23] Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, Roberts PC, Makhene M, Coler RN, et al. Ett mRNA-vaccin mot SARS-CoV-2 - preliminär rapport. N Engl J Med 2020;383(20):1920–31.

[24] Keech C, Albert G, Cho I, Robertson A, Reed P, Neal S, et al. Fas 1–2-prövning av ett SARS-CoV-2 rekombinant spikprotein nanopartikelvaccin. N Engl J Med 2020;383(24):2320–32.

[25] Solforosi L, Kuipers H, Jongeneelen M, Rosendahl Huber SK, van der Lubbe JEM, Dekking L, et al. Immunogenicitet och effekt av en och två doser av Ad26. COV2.S COVID-vaccin hos vuxna och äldre NHP. J Exp Med 2021;218(7).

[26] Richmond PC, Hatchuel L, Pacciarini F, Hu B, Smolenov I, Li P, Liang P, Han HH, Liang J, Clemens R. Persistens av immunsvar och korsneutraliserande aktivitet med varianter av oro efter 2 doser av Adjuvanserad SCB-2019 vaccin mot Coronavirus Disease 2019. J Infect Dis. 2021;224(10):1699–706. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab447. PMID: 34480575; PMCID: PMC8499965.

[27] Pegu A, O'Connell SE, Schmidt SD, O'Dell S, Talana CA, Lai L, et al. Hållbarhet hos mRNA-1273-vaccininducerade antikroppar mot SARS-CoV-2-varianter. Science 2021;373(6561):1372–7.

[28] Milne G, Hames T, Scotton C, Gent N, Johnsen A, Anderson RM, et al. Leder infektion med eller vaccination mot SARS-CoV-2 till bestående immunitet? Lancet Respir Med 2021;9(12):1450–66.