Implikationer av metabolisk dysfunktion associerad fettleversjukdom i covid-19

Abstrakt

Metabolisk associerad fettleverstörning (MAFLD) kännetecknar de bidragande etiologierna (i.e., typ 2-diabetes mellitus, metabolt syndrom, övervikt) av individer med fettleversjukdom som drabbar 1/3 av världens befolkning. År 2020 var krisen med coronaviruset 2019 (COVID-19) aldrig tidigare skådad, och människor med olika komorbiditeter blev mer mottagliga för infektionen orsakad av allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2. MAFLD-patienter är ofta överviktiga med extra metabolt hot som diabetes, högt blodtryck och dyslipidemi som leder till större risk för covid-19. MAFLD-patienter är fyra till 6-faldigt mer benägna att få infektioner. COVID-19 inducerar leverskada med förhöjda nivåer av aspartataminotransferas och alaninaminotransferas och obetydligt förhöjt bilirubin. Därför förvärrar MAFLD hos covid-19-patienter tillståndet avsevärt. Bevisen som lyfter fram interaktionen mellan MAFLD och förändrad leverfunktion vid covid-19 tydde på att covid-19-patienter med redan existerande MAFLD löper större risk för sjuklighet eller inläggning på intensivvårdsavdelning. Direkt leverskada, ökade nivåer av inflammatoriska cytokiner, minskad levermitokondriell aktivitet och nedsatt immunitet anses vara några underliggande mekanismer. Huvudfokus för denna recension är att diskutera implikationerna av metabolisk dysfunktion associerad med fettleversjukdom hos covid-19-patienter. Granskningen analyserar systematiskt effekten av att drabba två världsomspännande pandemier (MAFLD och COVID-19) tillsammans i den nuvarande eran.

Fördelar med cistanche tubulosa-Underhålla levern

Nyckelord:Metabolisk associerad fettleverstörning; COVID-19; Metabolisk dysfunktion; Leverskada; Cytokinstorm

INTRODUKTION

Coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19) orsakas av ett nytt beta-coronavirus, nämligen allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Covid-19 har sitt ursprung i Wuhan, Hubei-provinsen i Kina 2019 och förklarades som en pandemi av Världshälsoorganisationen den 12 mars 2020[1]. Det är en akut atypisk luftvägssjukdom som riktar sig mot lungorna, och symtomen varierar från mild till svår. Vanliga symtom på covid-19 inkluderar hosta, feber, nästäppa, andnöd och andningssvårigheter och svår covid-19 kan leda till lunginflammation, njursvikt, akut allvarligt respiratoriskt syndrom, septisk chock, multipel organsvikt och död[2,3]. Gastrointestinala symtom inkluderar buksmärtor, kräkningar och diarré [4]. Riskfaktorerna förknippade med covid-19 är högre ålder och samsjukligheter (diabetes, högt blodtryck, fetma och kranskärlssjukdom) som leder till multiorgansvikt och död[5]. Dessutom aktiverar SARS-CoV-2 ett antiviralt immunsvar och frisätter proinflammatoriska cytokiner som orsakar ett okontrollerat inflammatoriskt svar som leder till immunförsvar, vilket kan leda till septisk chock, multipel organsvikt och infektion av mikrober[6]. Metabolisk dysfunktion i samband med fettleversjukdom (MAFLD) (tidigare kallad icke-alkoholisk fettleversjukdom) utgör en ekonomisk och hälsomässig börda för samhället och påverkar en fjärdedel av världens befolkning[7]. Det finns en dramatisk ökning av förekomsten av fetma och metabolt syndrom i västerländska och asiatiska länder på grund av förändringar i kost och livsstil som avsevärt har ökat förekomsten av MAFLD. Baserat på histopatologiska egenskaper kan den klassificeras i enkel steatos och alkoholfri steatohepatit som kan utvecklas till levercancer och cirros. Fetma, stigande ålder och diabetes är de största riskfaktorerna förknippade med cirros hos MAFLD-patienter[8]. MAFLD är en levermanifestation av olika metabola dysfunktioner, inklusive fetma, dyslipidemi, diabetes mellitus typ 2, insulinresistens, oxidativ stress, adipokiner och apoptos[9].

Fördelarna med cistanche tubulosa

MAFLD OCH COVID-19

MAFLD är associerat med fettansamling och inflammation i hepatocyter, vilket äventyrar leverfunktionen och gör människor mer mottagliga för SARS-CoV-2-infektion. COVID-19 inducerar leverapoptos och observeras med leversteatos och skadliga hepatocyter på grund av ökade nivåer av inflammatoriska mediatorer, såsom IL-1, IL-6 och IL-10. MAFLD-patienter löper en fyra till 6-faldigt högre risk för allvarlig covid-19-infektion[10] eftersom det förvärrar den virusrelaterade cytokinstormen[11] och bär på en kombination av komorbiditeter som också är en potentiell riskfaktor för covid-19. Patienter med fetma och avancerad fibros MAFLD är mer benägna att drabbas av svår covid-19. Allvarligheten av COVID-19 hos MAFLD-patienter är inte associerad med avancerade leversjukdomar, och dödligheten i MAFLD-gruppen är associerad med förstärkt och uttalat inflammatoriskt svar hos värden[12]. MAFLD-patienter med covid-19 tenderar att ha allvarligare symtom och kräver mer intensiv sjukhusvård och långtidsövervakning än icke-MAFLD-patienter[13]. Sjuklig fetma, högre ålder, multi-morbiditetspoäng, förhöjda FIB-4-poäng och hypoxi är oberoende prediktorer för dödlighet hos MAFLD-patienter på sjukhus[14]. MAFLD är förknippat med en högre risk för sjukhusvistelse hos covid-19-patienter, och behandling med metabolt syndrom med metformin, GLP-1RA och bariatrisk kirurgi kan minska risken [15].

En preliminär analys gjordes av Jiet al[16] om konsekvenserna av MAFLD i 202 covid-19-patienter. Ihållande onormal leverfunktion observerades hos 33 % av patienterna från sjukhusvistelse till uppföljning. MAFLD är en oberoende riskfaktor för utvecklingen av covid-19, vilket orsakar leverskador och mer långvarig virusutsöndring. Frekvensen av leveravvikelser var 50 % vid sjukhusvistelsen och ökade till 75 % under sjukhusvistelsen. Samma observation stöddes av Huanget al[17] on 280 patients with COVID-19; 35.7% of patients reported abnormal liver function during admission. The alanine aminotransferase (ALT) level was higher in MAFLD patients compared to non-AFLD ones on admission and during hospitalization. Older age (>50 år) och samtidig MAFLD är riskfaktorer för leverskador hos patienter som lider av covid-19. En metaanalys av 14 studier, inklusive 1851 MAFLD-patienter, drog slutsatsen att det finns en ökad risk för allvarlig covid-19 och intensivvårdsinläggning jämfört med icke-MAFLD-gruppen utan skillnad i dödlighet mellan MAFLD- och icke-MAFLD-patienter [18,19]. En multicenter-kohortstudie på 65 MAFLD- och 65 icke-MAFLD-patienter visade en positiv korrelation mellan MAFLD och metabola riskfaktorer och COVID-19 hos icke-diabetespatienter. MAFLD var associerad med en fyrfaldig risk för allvarlig covid-19 hos icke-diabetespatienter[20].

FAKTORER SOM PÅVERKAR INTERAKTIONEN MELLAN MAFLD/MAFLD OCH COVID-19

En kombination av riskfaktorer i sig följer med MAFLD. Därför är flera riskfaktorer kopplade till interaktionen mellan MAFLD och COVID-19, som kommer att diskuteras i det här avsnittet.

Påverkan av ålder

Ålder är en kretsloppspåverkande faktor för förhållandet mellan MAFLD och COVID-19. Personer med komorbiditeter som diabetes, högt blodtryck, kronisk lungsjukdom,etc.är mottagliga för covid-19, särskilt äldre patienter. Således är äldre patienter mer mottagliga för MAFLD och COVID-19. Därför kan åldrande betraktas som en av förövarna av den snabba attacken av båda sjukdomarna som nämnts ovan, och deras allians kan också påverkas av åldrandet mycket symptomatiskt. En systematisk multicenteranalys stödde att yngre patienter med covid-19 är mer benägna att få MAFLD än äldre patienter. Studien omfattade 327 patienter i olika åldersgrupper. Patienter yngre än 60 år grupperades som yngre, medan patienter över 60 år grupperades som äldre eller åldrade patienter[21]. Enligt uppgifterna utgjorde personer med svår covid-19 som hade MAFLD 24 % av de äldre patienterna och 55,9 % av de yngre patienterna. Det är iögonfallande att hos unga patienter, men inte hos äldre, var MAFLD kopplat till strängheten av covid-19. Ålderns inflytande på alliansen mellan MAFLD och COVID-19 behöver fortfarande en beprövad mekanism för stöd. Jämfört med yngre patienter har äldre patienter fler komorbida tillstånd som involverar många organ och högre dödlighet, vilket kan uppväga effekten av MAFLD på COVID-19[22,23].

cistanche tillägg fördelar-öka immunitet

Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Effekten av hypertoni

I den allmänna befolkningen är prevalensen av MAFLD jämförelsevis mycket högre hos patienter som lider av covid-19. Studier visar att MAFLD spelar en betydande roll i sårbarheten för covid-19. I följd förvärrar covid-19 MAFLD-utvecklingen. Relationen mellan MAFLD och COVID-19 är som en webb, och båda är mycket intrikat sammankopplade med varandra. De metabola problem som högt blodtryck och lipidkolesterolnivåer främjas av covid-19. Utvecklingen av covid-19 påskyndas också hos MAFLD-patienter på grund av metaboliska komorbiditeter som högt blodtryck och höga lipid- eller kolesterolnivåer. Hos MAFLD-patienter med COVID-19 kan övervakning och behandling av dessa metabola tillstånd minska risken för en depriverad projektion.

En av de metabola komorbiditeterna, hypertoni, är ett avgörande hot som påverkar förekomsten och utvecklingen av covid-19. I en kohortstudie av patienter med covid-19 och kroniska metabola sjukdomar hade covid-19 den högsta incidensen hos patienter med hypertoni, och 49,7 % av patienterna med covid-19 lider av hypertoni[24] ]. Hypertoni är förenat med den anomala anstiftan av renin-angiotensin-systemet och det minskade förekomsten av angiotensin-omvandlande enzym -2 (ACE-2) [25]. Därför minskar ACE-2-nivåerna hos patienter med hypertoni. Därför är dessa sänkta ACE-2-nivåer enligt hypotesen ansvariga för den lätta sårbarheten för covid-19. Omvänt har man förutsett att covid-19 minskar ACE-2-rörelsen och dess receptorer, vilket resulterar i en högre förekomst av hypertoni hos covid-19-patienter. Hypertoni kan förstärka hotet från MAFLD hos covid-19-patienter, med anledningen till underordnade aspekter, såsom anstiftan av systemiska inflammatoriska reaktioner vid hypertoni snarare än ACE-2-receptorer direkt[26]. Omkring 126 av 251 covid-19-patienter hade hypertoni i en retrospektiv studie. Studien visade att covid-19-patienter med hypertoni hade högre nivåer av interleukin -6 (IL-6) och en högre känslighet för C-reaktivt protein och prokalcitonin än icke-hypertensiva patienter[27] . Denna statistik tyder på att covid-19-patienter med hypertoni har en mer osmyckad systemisk inflammatorisk retort än patienter utan hypertoni. Retorten kan påverka levermetabolismen i oförskönade fall och orsaka underordnad leverskada eller organdysfunktion.

Effekten av dyslipidemi

Dyslipidemi är en metabolisk komorbiditet som omfattar onormal uppgradering av triglycerider (TG) och onormal minskning av högdensitetslipoprotein. Dyslipidemi visade sig vara den efterföljande återkommande komplikationen efter hypertoni i en studie bland covid-19-patienter. En undersökning har visat att efter sjukdomens början en signifikant sänkning av olika kolesteroler i kroppen (totalkolesterol (TC)[28,29], TG, högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-c) och lågdensitetslipoprotein kolesterol (LDL-c) förekommer. Förändringarna i dessa nivåer var ansvariga för brutalitet och sjukdomens förgänglighet. Liksom SARS-viruset angriper även SARS-CoV-2 värdcellerna genom att syntetisera och packa viruspartiklar med hjälp av lipider , vilket leder till en minskning av blodlipidkomponenterna, vilket räknas som en av de konsekventa egenskaperna hos dyslipidemi. Ökade incidenser av covid{10}} observerades på grund av en onormal ökning av triglycerider och totalkolesterol hos MAFLD-patienter. Därför patienter med metabolt syndrom och dyslipidemi har upprepade gånger metaboliskt överskott av leverlipider som kan ha en harmonisk effekt i kombination med covid-19, vilket också kan vara en av orsakerna till leverskada. Mer specifika studier är dock nödvändiga för att verifiera detta begrepp.

Inverkan av fetma

Fetma är en suverän hotaspekt av covid-19. En kohortstudie, inklusive cirka 350 patienter infekterade av SARS-CoV-2, antydde att 52 % av patienterna var invecklade med fetma[30]. En liknande studie visade att omkring 19 % av patienter med övervikt med covid-19 led av MAFLD[31]. Den exakta mekanismen för detta har inte förklarats hittills även om många troliga skäl kan upplysa denna rapport. Den främsta anledningen är att överviktiga patienter ofta lider av MAFLD på grund av inre fettansamling. Det inflammatoriska svaret av MAFLD i sig kan resultera i kronisk leverskada. På denna grund kan covid-19 och de läkemedel som används för att behandla covid-19 ytterligare förvärra leverbesvär. Den andra orsaken är en leverskada till följd av försvagad luftning hos överviktiga patienter, vilket leder till sömnapnésyndrom och hypoxemi, och ytterligare en anoxisk atmosfär för levermetabolism. Den tredje orsaken är det påverkade immunförsvaret på grund av fetma[32]. Många inflammatoriska svar produceras på grund av att adipocyter och immunceller tjänar jämförbara funktioner[31]. Hos överviktiga patienter kan skillnaden i regleringen av adipocyter och immunsystemet stödja förekomsten av en provocerande storm på grund av covid-19. Således kan situationen leda till organskada i flera system som den yttersta konsekvensen.

Effekten av diabetes

En relevant studie visade att cirka 74 % av diabetespatienter med covid-19 lider av leverskada. Resultaten hävdar att diabetes mellitus är en av de främsta orsakerna till covid-19 och MAFLD[33]. Mekanismen för detsamma är fortfarande inte särskilt tydlig. Däremot kan inverkan av höga glukosnivåer på SARS-CoV-2-replikation anses vara en av de starka baserna som påverkar graden av virusintrång. Detta fenomen resulterar i ett förvärrande systemiskt inflammatoriskt svar, vilket resulterar i flera organförsämringar, inklusive levern. Den andra orsaken är diabetes som en autoimmun och bestående inflammatorisk sjukdom (skillnader mellan CD4+ eller CD8+ T-lymfocyter), ytterligare överdriven av COVID-19. Levern är ett av de mest kritiska immunorganen som deltar i fagocytosen av exogena mikroorganismer och frisätter cytokiner, och den immunmodulerande leverbelastningen kan öka hos diabetespatienter med COVID-19. Den sista orsaken är antidiabetiska läkemedel som orsakar en oregelbunden ökning av transaminaser och intensifierad immunförmedlad leverskada[34]. Diabetes är en suverän riskfaktor för covid-19.

Inverkan av kön

Primära forskningsresultat rekommenderar ojämlikhet i förekomster av covid-19 könsmässigt. Enligt dessa fynd löpte män vanligtvis större risk än kvinnor. Till exempel rapporterade en klinisk studie i Kina att cirka 58 % av patienterna var män, och enligt WHO:s register var dödligheten av covid-19 fler (ungefär 65 %) hos män än hos kvinnor. Denna ojämlikhet mellan könen motiverades genom följande förtydliganden: På grund av den stora mängden icke-smittsamma sjukdomar som hjärtsjukdomar, cancer, diabetes, etc. hos män, är dödligheten högre hos manliga covid-19-patienter än hos kvinnor . Män är mer oförsiktiga mot goda hälsovanor och är mer fascinerade av livsstilsgenererade vanor som beroende, rökning, oregelbundna sömncykler och mer fascination för media, vilket gör män mer benägna att få SARS-CoV-2-infektion. Mycket forskning stödjer kvinnors starkare immunförsvar än män, vilket också är en av orsakerna till lätta COVID{10}}- och MAFLD-attacker.

Istället för en högre andel män med högre risk för covid-19 och MAFLD är det få grupper av kvinnor, som gravida kvinnor, som löper större risk för båda sjukdomarna. Ändå antydde avancerade studier att det inte fanns någon könsdiskriminering för COVID-19 och MAFLD, eftersom kvinnor också har många personliga och sociala ansvar jämfört med män, vilket leder dem till psykiska trauman med svag immunitet som leder till nedsatt leverfunktion och lätt attack av COVID{ {2}}[35,36].

Cistanche deserticola ma

LEVERSKADA VID LEVERSKADA VID COVID-19-BEHANDLING

Läkemedelsinducerad leverskada (DILI) representerar leverskador eller leverdysfunktion på grund av mediciner. Den mest sannolika orsaken till leverskada hos covid-19-patienter kan bero på användningen av flera läkemedel för covid-19-behandling, som antibiotika, antivirala medel, smärtstillande medel, febernedsättande medel, många traditionella kinesiska mediciner, ayurvediska mediciner, etc. Riskordningen för DILI visas i figur 1. För att stödja detta faktum utfördes en nyligen genomförd studie, inklusive en leverbiopsi av en patient med covid-19, som visade förhöjda leverenzymer delvis på grund av läkemedel som används vid behandling av covid-19 som leder till leverdysfunktion till följd av sepsis och chock. Även om DILI-förekomster är sällsynta, på grund av svår diagnos och farliga konsekvenser av leversvikt med dödlighet eller ibland levertransplantation, är det mycket alarmerande och utmanande för det medicinska brödraskapet. Polyterapi vid covid-19-behandling gör DILI mer komplicerad, eftersom läkemedelstoxicitet kan skilja sig åt beroende på kön, ålder och ras. Många läkemedel kan försämra leverfunktionen och skada levern; några av dem kan asymptomatiskt öka leverenzymer; i andra fall kan akut hepatit uppträda. Vidare överensstämmer leverskadaintervallet med dosen av det använda läkemedlet, medan läkemedelsdosen i vissa fall inte är relaterad till leverskada i alla fall. De vanligaste läkemedlen som är ansvariga för leverskada eller levertoxicitet är antibiotika, antiinflammatoriska, antimalariamedel och antivirala medel[37].

MEKANISM FÖR LEVERSKADA HOS PATIENTER MED COVID-19 

Allvarligare fall av covid-19 kan hittas hos MAFLD-patienter på grund av nedsatt medfödd immunitet. Olika mekanismer för leverskada hos patienter med covid-19 listas i figur 2[38].

Direkt cytopatisk effekt Vid direkt cytopatisk effekt belägras värdcellerna av intrånget av coronavirus genom ACE-2. Viruset infekterar sedan de övre luftvägarna och lungcellerna. Hos patienter med svår covid-19 har serum-gamma-glutamyltransferas (GGT) (en latent undersökningsindikator för kolangiocytskada) hittats i förstärkta nivåer upp till 72 %. Denna ACE-2-receptorbindning till kolangiocyter leder till leverdysfunktion[39].

Dysregulerad och okontrollerad systemisk inflammation

Dysregulerad och okontrollerad systemisk inflammation är en extremt trovärdig orsak till leverskada hos patienter med covid-19. Denna systemiska inflammation är ingen större sjukdom. Men grundorsaken bakom denna okontrollerade systemiska inflammation är den oreglerade aktiveringen av naturlig och cellulär immunitet, vilket resulterar i flera organskador, inklusive leverdysfunktion på grund av övergiven cytokin-"orkan". Återigen, nedsatt medfödd immunitet är den främsta orsaken till denna okontrollerade systemiska inflammation. De senaste forskningsrönen förklarar att fetma onekligen är associerad med MAFLD och stöder svängningen av M2-makrofager (som är inflammationsdämpande) till proinflammatoriska M1-makrofager. Denna exklusiva divergens av makrofager anstiftas av fettsyror som utvecklas till ektopisk lipidaccretion och lokal och systemisk kronisk sämre ömhet. Denna metaboliska och immunologiska störning kan förvärra infektion orsakad av SARS-COV-2 och kan leda till mer oförskönt covid-19-sjukdom[38].

Läkemedelsinducerad leverskada

Den mest sannolika orsaken till leverskada hos covid-19-patienter kan bero på användningen av flera läkemedel för covid-19-behandling, som antibiotika, antivirala medel, smärtstillande medel, febernedsättande medel, många traditionella kinesiska mediciner och ayurvediska mediciner . För att stödja detta visade ett nyligen upptäckt, inklusive en leverbiopsi av en patient med covid-19, förhöjda leverenzymer delvis på grund av de läkemedel som används vid behandling av covid-19, vilket leder till leverdysfunktion som en konsekvens av sepsis och chock. Även om DILI-förekomster är sällsynta, på grund av svår diagnos och farliga konsekvenser av leversvikt med dödlighet eller levertransplantation, är det mycket alarmerande och utmanande för det medicinska brödraskapet. Polyterapi vid covid-19-behandling gör DILI mer komplicerad, eftersom läkemedels levertoxicitet kan skilja sig åt beroende på kön, ålder och ras[39]. Många läkemedel som vi använder kan förändra leverfunktionen vilket leder till leverskador. Asymtomatisk förhöjning av leverenzymer och akut hepatit är några exempel på sådana tillstånd. Leverskada kan variera beroende på dosen av läkemedlet; till exempel ger paracetamol i överdos akut levertoxicitet. Det antas att redan existerande metabola leverstörningar kan öka medicinens levertoxicitet eftersom de försämrar funktionen av matsmältningsenzymer, orsakar oxidativ stress, försämrar mitokondrier och påverkar lipidbalansen. Omvänt kan vissa främlingsläkemedel leda till att MAFLD avtar, dvs. orsaka en övergång av fettlever till icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) och därmed övertyga nekroinflammation och därefter fibros och snabb expansion av levercirros[39].

Figur 1 Riskordning för läkemedelsinducerad leverskada. ALT: alanintransaminas; AST: aspartattransaminas; COVID-19: Coronavirus sjukdom 2019; SARS-CoV-2: Svårt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2; MAFLD: Metabolisk associerad fettleverstörning.

Figur 2 Mekanismer för leverskada.

Ischemi-reperfusionsskada

Ett komplement till det oreglerade och okontrollerade immunsystemet är ytterligare ett fenomen ischemi-reperfusionsskada genom andningsbesvär eller sepsis. När systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom utvecklas i allvarliga fall av covid-19, orsakar okontrollerad frisättning av proinflammatoriska cytokiner att perifera artärer vidgas, vilket sänker blodtrycket och kan resultera i omfattande vävnadshypoxi[40]. Om akut andnödsyndrom (ARDS) inträffar samtidigt, leder det till bristande syresättning av blodet som intensifierar leverischemi och tidigare underprivilegierad blodtillförsel. Dessutom ökar reaktiva syrearter (ROS) i närvaro av stress och hypoxi, vilket påskyndar oxidationen av proteiner, DNA och lipider. Peroxidationsprodukter och ROS själva utlöser leverstjärnceller för att generera den extracellulära matrisen och medfödda leverimmunceller som ytterligare resulterar i leverskada genom generering av proinflammatoriska cytokiner[40].

Reaktivering av underliggande leversjukdomar

En av de troliga orsakerna till leverskada hos covid-19-patienter kan vara renässansen för primär leversjukdom. Enligt kliniska studier hade 20 %-35% av patienterna med covid-19 förändrade leverenzymer vid inläggningen, och 15 %-30% av patienterna med covid-19 hade primär lever sjukdom. Covid-19-patienter med preliminär leversjukdom uppvisade högre förhöjda leverenzymer jämfört med covid-19-patienter utan någon redan existerande leversjukdom. Återfall av hepatit B kan orsakas av immunsuppressiva läkemedel som används för att behandla allvarlig covid-19, såsom kortikosteroider, IL-1-receptorantagonister, IL-6-receptorantagonister och JAK-hämmare. Risken för återfall är dock blygsam till liten. Nya strategier stöder screening för HBsAg och anti-HBc före användning av immunsuppressiv terapi. Profylaktisk anti-HBV-behandling krävs för alla patienter som riskerar att utveckla hepatit B igen, allt från låg till hög[41].

Vaskulära förändringar

Vaskulära modifieringar är en trolig alternativ källa till leverskada. Detta förstärks av studien där analys av leverprover från individer som dog av covid-19 på grund av andningssvikt utfördes och försumbart inflammatoriskt infiltrat upptäcktes. Man såg att portal- och sinusvenerna hade partiell eller fullständig luminal trombos, portalkanalen hade fibros och portalvensgrenarna hade vidgats. Men dessa var utan tvekan hänförliga till minskat flöde inuti levern och koaguleringskaskaden frestad av viruset. Även om provstorleken var liten, fann en annan obduktionsundersökning av covid-19-patienter att 88 % av patienterna hade fettförändringar i levern trots att de inte hade någon leverocklusion[38].

LEVERENSYMVARIATION I COVID-19

SRAS-CoV-2-infektion kan utlösa patogenesen som är involverad i funktionsnedsättningen av flera organ, inklusive leverskada. Det finns olika orsaker till leverskada hos patienter som lider av covid-19, såsom skada på celler genom direkt virusattack och inträngning av SARS-CoV-2 i hepatocyter via ACE2 uttryckt i lever- och gallgångsceller. Skador av hepatocyter, cellapoptos och lobulär inflammation som ses i prover av leverbiopsier och acidofila kroppar är resultatet av SARS-CoV-2. Omrani-Nava et al[42] utvärderade förändringarna i leverenzymer hos patienter som lider av covid-19. Forskarna utvärderade laboratorieundersökningen av direkt bilirubin, totalt bilirubin (TBIL), ALT, aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP). Nivåerna av direkt bilirubin, TBIL, ALT, ALP och ASAT var högre hos covid-19-patienter än hos kontroller. När nivåerna av AST var förhöjda steg också dödligheten. Utredarna fann en abnormitet i leverenzymer hos covid-19-patienter. Yu et al[43] utförde en kohortstudie i Kina med 1099 covid{16}}-patienter. Forskarna fann att 21,4 % och 22,3 % av patienterna har förhöjda AST- och ALAT-nivåer och 10,7 % har onormala bilirubinnivåer. TBIL-nivåerna var mer än 17,2 mmol/L, ALP var högre än 135 U/L och GGT var mer än 50 U/L. Forskarna drog slutsatsen att leverenzymnivåerna ökade hos patienter som lider av covid-19. Cai et al[44] utförde också en klinisk undersökning av covid-19-patienter, med särskild hänvisning till en abnormitet i leverenzymer. Laboratorieresultaten och den kliniska undersökningen av 417 patienter erhölls från ett remisssjukhus i Shenzhen, Kina. Forskarna observerade att under 2 veckors sjukhusvistelse hade 50 (24,4 %), 33 (15,2 %), 27 (11,7 %) och 52 (24,5 %) patienter förhöjda nivåer av ALT, TBIL, ASAT och GGT tre gånger från den normala gränsen. De sju storskaliga sjukhusundersökningarna har visat att 15 %-50 % av patienter som lider av covid-19 har överlägsna nivåer av ALT och ASAT. Dessa enzymer ökade signifikant hos patienter med svår covid-19 [45]. Trots det potentiella sambandet som rapporterats över hela världen mellan covid-19 och varierande grader av förändrade leverenzymer, krävs en mer detaljerad studie för att fastställa kopplingen mellan SARS-CoV-2-infektion och leverskada.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

RELATION MELLAN MAFLD OCH SARS-COV-2 INFEKTION

Metaboliskt syndrom är ett kluster av tillstånd som fetma, diabetes, hyperlipidemi, högt blodtryck och insulinresistens som är ansvariga för eller förvärrar tillstånden för covid-19-patienter[46]. Diabetes mellitus var den näst vanligaste sjukdomen hos covid-19-patienter och ökad dödlighet hos infekterade patienter. Hu et al[47] utförde en metaanalys med 40 000 patienter från Wuhan, Kina. Forskarna fann att 8% av de totala patienterna var diabetiker. Den näst vanligaste komorbiditeten hos patienterna efter DM var hypertoni. En studie undersökte 214 patienter som lider av covid-19, tillhörande tre sjukhus i Wenzhou, Kina. Av de 214 covid{10}}-patienterna var det 66 med MAFLD (45 med fetma och 21 utan fetma). Utredarna observerade att överviktiga MAFLD-patienter hade högre nivåer av ALT och ASAT jämfört med icke-överviktiga MAFLD-patienter. Forskarna fann att överviktiga MAFLD-patienter hade sex gånger högre risk för covid-19 jämfört med icke-överviktiga MAFLD-patienter[48]. En metaanalys utfördes av Pan och hans kollegor om sambandet mellan svårighetsgraden av COVID-19 och MAFLD. Forskarna utförde denna metaanalys baserad på PubMed, Medline, EMBASE och MedRxiv. Efter screening inkluderade forskarna totalt sex studier och sysselsatte 1293 deltagare. Metaanalysstudierna avslöjade en hög andel covid-19-patienter som lider av MAFLD. Forskarna observerade att MAFLD ökade risken för sjukdomsprogression hos patienter som lider av covid-19. Forskarna drog slutsatsen att patienter med MAFLD som har exponerats för SARS-COV-2 kräver bättre intensiv behandling och övervakning[49]. En annan studie på kinesiska sjukhus rapporterade att individer med MAFLD hade ökat serum IL-6 jämfört med patienter utan. Forskarna drog slutsatsen att individer med MAFLD och förstärkt serum IL-6 riskerar att utveckla allvarlig sjukdom från covid-19[50]. Zhou et al[22] undersökte 327 vuxna patienter över 18 år som lider av covid-19 från fyra olika centra (Wenzhou Central Hospital, Hospital of Wenzhou Medical University, Ningbo No. 2 Hospital och Ruian People's Hospital) i Kina i januari 2020. De 74 patienterna (23%) var över 60 år och led av MAFLD, och resten 93 patienter hade också MAFLD. Hos äldre patienter led dessutom 18 av diabetes och 32 diagnostiserades med högt blodtryck. Av de yngre patienterna (mindre än 60 år) led 45 av högt blodtryck och 29 diagnostiserades med diabetes. Prevalensen av högt blodtryck och diabetes var högre hos äldre patienter än hos yngre patienter. Däremot fann forskarna en stark korrelation mellan MAFLD och COVID-19 hos yngre patienter (χ 2 test P=0.001) jämfört med äldre patienter (χ 2 test P=0.66 ). Utredarna observerade att frekvensen av allvarlig covid-19 var två gånger högre hos yngre MAFLD-patienter (ålder mindre än 60 år) än hos icke-MAFLD-patienter. Forskarna rekapitulerade att yngre MAFLD-patienter löpte högre risk för covid-19 än äldre MAFLD-patienter. I en undersökning av 310 covid-19-patienter, av 310, led 94 av MAFLD. Forskarna använde fibros-4 (FIB-4)-index som ett primärt kriterium för utvärdering av fibros. Forskarna observerade att FIB-4-indexet var mindre än 1,3 av 44 patienter, medan detta värde var mellan 1,3 till 2,6 hos 36 patienter. MAFLD-patienterna med ett högt FIB-4-värde var mer benägna att vara överviktiga, äldre och diabetiker och hade högre C-reaktivt protein, förhöjda leverenzymer och lägre antal lymfocyter och blodplättar jämfört med MAFLD med en lågt betyg på FIB-4. Det är uppenbart från studierna att MAFLD-patienter med höga FIB-4-poäng var mer benägna att ha covid-19[51]. Ji et al[16] studerade 202 MAFLD-patienter som lider av covid-19. De flesta patienter hade en leverskada med ett lindrigt hepatocellulärt mönster, och endast 3 % hade ett blandat eller ductulärt mönster. De olika leverenzymerna var förhöjda hos patienter, såsom TBIL vid 9 %, ALP vid 2,5 % och ASAT vid 17 %. och ALT vid 50 %. Forskarna observerade att MAFLD-patienter hade en högre risk för covid-19-progression och längre utsläppstid för viruset än icke-AFLD-patienter.

COVID-19 visade sig förändra glukoshomeostas, inducera cytokinstorm och öka oxidativ stress[52]. Förhöjda nivåer av IL-6 har setts hos MAFLD-patienter, främst hos överviktiga, vilket bidrar till en ökad risk för covid-19[53]. MAFLD kan karakterisera en ökad predisposition för cytokinstormssyndrom, ökade C-reaktivt protein- och IL-6-nivåer och aktivering av NLR-familjens pyrindomän innehållande 3 (NLRP3). En individ med redan existerande MAFLD gör honom/henne mer sårbar för infektioner orsakade av SARS-CoV-2 och dess relaterade komplikationer. Olika studier påpekade att allvarlig covid-19 är vanligare hos personer med MAFLD, vilket leder till kritisk sjukdom och till och med utveckling av alkoholfri steatohepatit[54]. En kritisk analys av PubMed-databasen rapporterade att patienter yngre än 60 år och som lider av MAFLD (fetma och svår fibros) är mer benägna att ha svår covid-19. Utredarna fann att svårighetsgraden av covid-19 förstärktes med 4 till 6 gånger hos MAFLD-patienter jämfört med icke-MAFLD-patienter[10]. Således kan förhöjda nivåer av cytokiner och förändrad leverfunktion anses vara viktigt med den allvarliga sjukdomen COVID-19 hos MAFLD-patienter.

LEVERSKADAMEKANISM I COVID-19 OCH MAFLD

Den potentiella mekanismen som är ansvarig för covid-19 som underlättar MAFLD-progression inkluderar direkt toxicitet av viruset, systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom, DILI, hypoxisk skada, obalans i tarmmikrobiota och dysreglering av lipidmetabolism i levern[55]. Expressionen av hepatisk ACE2 och transmembranproteas serin 2 (TMPRSS2) förstärks hos covid-19-patienter som redan har MAFLD. Dessa två faktorer kan vara ansvariga för MAFLD-patienters eskalerade mottaglighet för covid-19[56]. Olika medfödda immunceller såsom naturliga mördarceller, naturliga mördar-T-celler och makrofager finns rikligt i levern[57]. MAFLD och fetma är vanligtvis förknippade med ökad produktion av proinflammatoriska cytokiner av Kupffer-celler och fettceller (TNF-). Det finns två typer av svar från stimulerade makrofager, M1 och M2. M1-makrofagerna är ansvariga för att initiera de inflammatoriska processerna, medan M2-makrofager har reparativa och antiinflammatoriska funktioner med högt uttryck av kemokiner. Det förutspås att dysreglerad leverimmunitet är ansvarig för patogenesen av MAFLD[58]. Möjligen är hepatiska makrofager mer benägna att byta från M1-makrofager (främjar inflammation) till M2-makrofager (undertrycker inflammation), vilket leder till covid{18}}-progression. MAFLD med anmärkningsvärd fibros kan intensifiera den virusinducerade cytokinstormen, troligen genom frisättning av proinflammatoriska cytokiner i levern, vilket väsentligt bidrar till allvarlig covid-19.

Det rapporterades att ACE2-receptorer finns i levern i hepatocyter och kolangiocyter. Coronaviruset riktar in sig på dessa ACE2-receptorer och det antas att det leder till skador på hepatocyter och kolangiocyter[59]. Däremot rekapitulerade en annan forskargrupp att MAFLD inte är associerat med förstärkt uttryck av gener som kodar för proteinreceptorer som är nödvändiga för coronavirusinfektion såsom TMPRSS2, ACE2 och fosfatidylinositol 3-fosfat5-kinas (PIKfyve). Forskarna drog slutsatsen att förstärkt ACE2-uttryck hos MAFLD-COVID-19-patienter inte är en relevant motivering för eskalerad leverskada[60]. SARS-CoV-2-infektionen minskade den levermitokondriella aktiviteten och underlättade den mitokondriella svullnaden av hepatocyter bekräftad genom ultrastrukturell undersökning och transkriptomisk analys. Dessa resultat rekommenderar starkt att SARS CoV-2 är direkt ansvarig för cytopatiska effekter och positivt bidrar till MAFLD-progression [61]. SARS-CoV-2-infektion uppmuntrar aktivering av cGAS-STING i endotelceller genom att frisätta mitokondriellt DNA, vilket resulterar i produktion av typ I IFN och celldöd. Mitokondriell svullnad i hepatocyter uppstår på grund av SARS-CoV-2-infektion, vilket betyder att cGAS-STING-signalaktivering kan förvärra MAFLD hos patienter som lider av covid-19[62]. Ökningen av inflammatoriska cytokinnivåer rapporterades hos patienter som led av MAFLD och COVID-19[10,63]. Sålunda ledde COVID-19 hos MAFLD-patienter till allvarlig sjukdom från cytokinstorm. Förändrat uttryck av värd ACE2-receptor, direkt virusangrepp på hepatocyter, avbrott i kolangiocytfunktion, dysregulerade immunsvar, hyperinflammation, hepatisk ischemisk och hypoxisk skada, onormal koagulation och trombos, DILI och förändrad glukos- och lipidhemostas är några multifaktoriella mekanismer som kan förklara det sämre resultatet av covid-19 och MAFLD[21].

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

HANTERING AV COVID-19-PATIENTER SOM REDAN LIDER AV MAFLD

Den första ledningen är tidig och exakt biokemisk leverövervakning av covid-19-patienter. Testerna relaterade till MAFLD bör utföras så tidigt som möjligt för att övervaka leverns funktion. MAFLD-patienter kan vara sårbara för DILI, så upprepad medicinering bör undvikas och fokus bör ges på dosering och medicineringstid. Metabolisk kontroll bör förbättras hos diabetespatienter och är ett primärt förebyggande steg för SARS-CoV-2-infektion. Influensavaccinationen minskar risken för lunginflammation med 45 %-50 % bland personer som lider av diabetes mellitus, vilket kan användas för patienter som lider av covid-19[64]. ARDS utvecklats hos covid-19-patienter vanligen på grund av ett dysregulerat immunsvar som underlättar cytokinfrisättningssyndrom. Metformin, förstahandsbehandlingen för T2DM, förstärkte immunsvaret och förhindrade ARDS jämfört med andra antihyperglykemiska läkemedel. Dessutom kan glukagonliknande peptid-1-receptoragonister som SGLT2 och GLP-1RA också hantera hyperglykemi hos covid-19-patienter[21,65]. Hanteringen av covid-19 inkluderar förbättringar av riktade insatser för metabola patologier. Vaccinationssvaret mot SARS-CoV-2 bör noggrant undersökas hos patienter med fetma och DM[66]. COVID-19 hos MAFLD-patienter kräver särskild uppmärksamhet och tidig sjukhusinläggning rekommenderas. Vidare bör behandlingen av arteriell hypertoni fortsätta hos sådana patienter. Rigorösa livsstilsförändringar, inklusive uppföljning av näringsvägledning, åtgärder för viktminskning och hantering av hyperglykemi, krävs för att förhindra utvecklingen av en allvarlig sjukdom vid SARS-CoV-2-infektion[67]. På grund av SARS-CoV-2-infektion kan hypoxi förekomma i hepatocyter hos MAFLD-patienter, följt av allvarliga lungskador som leder till ökat uttryck av hypoxiinducerade faktorer och ACE2-receptorer. MAFLD-patienter som lider av fibros är en annan utmaning att hantera i covid-19. Därför kräver MAFLD-patienter särskild vård under SARS-CoV-2-infektion och adekvat livsstilsintervention för att undvika konsekvenserna av covid-19.

SLUTSATS

MAFLD-patienter löper högre risk för covid-19, och adekvat livsstilsingripande är viktigt för att minimera skadorna som orsakas av SARS-CoV-2-infektion. MAFLD-patienter som lider av covid-19 löper större risk för leverskador. COVID-19 visade sig förändra glukoshomeostas, öka genereringen av inflammatoriska cytokiner och öka oxidativ stress, vilket förvärrar situationen hos MAFLD-patienter. Abnormaliteter i hjärt-, njur- och leverfunktionsmarkörer samt muskelskada och koagulationsparametrar måste också övervakas hos patienter med covid-19. Dessutom inducerar COVID-19 leverskada med förhöjda nivåer av ALT och ASAT. Polyterapi hos covid-19-patienter är vanligt; sålunda är sådana patienter också sårbara för DILI eftersom vissa av dem kan orsaka förhöjda leverenzymer asymptomatiskt. Således anses SARS-CoV-2-infekterade MAFLD-patienter vara allvarliga och kräver akut uppmärksamhet.

REFERENSER

1 Velavan TP, Meyer CG. COVID-19-epidemin. Trop Med Int Health 2020; 25: 278-280 [PMID: 32052514 DOI: 10.1111/tmi.13383]

2 Cao X. COVID-19: immunopatologi och dess konsekvenser för terapi. Nat Rev Immunol 2020; 20: 269-270 [PMID: 32273594 DOI: 10.1038/s41577-020-0308-3]

3 Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. Covid-19-pandemin. Crit Rev Clin Lab Sci 2020; 57: 365-388 [PMID: 32645276 DOI: 10.1080/10408363.2020.1783198]

4 Yuki K, Fujiogi M, Koutsogiannaki S. COVID-19 patofysiologi: En recension. Clin Immunol 2020; 215: 108427 [PMID: 32325252 DOI: 10.1016/j.clim.2020.108427]

5 Yang L, Liu S, Liu J, Zhang Z, Wan X, Huang B, Chen Y, Zhang Y. COVID-19: immunopatogenes och immunterapi. Signal Transduct Target Ther 2020; 5: 128 [PMID: 32712629 DOI: 10.1038/s41392-020-00243-2]

6 Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, Anstee QM, Targher G, Romero-Gomez M, Zelber-Sagi S, Wai-Sun Wong V, Dufour JF, Schattenberg JM, Kawaguchi T, Arrese M, Valenti L, Shiha G, Tiribelli C, Yki-Järvinen H, Fan JG, Grønbæk H, Yilmaz Y, Cortez-Pinto H, Oliveira CP, Bedossa P, Adams LA, Zheng MH, Fouad Y, Chan WK, Mendez-Sanchez N, Ahn SH, Castera L , Bugianesi E, Ratziu V, George J. En ny definition för metabolisk dysfunktion-associerad fettleversjukdom: Ett internationellt expertkonsensusuttalande. J Hepatol 2020; 73: 202-209 [PMID: 32278004 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.039]

7 Hashimoto E, Taniai M, Tokushige K. Karakteristika och diagnos av NAFLD/NASH. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28 Suppl 4: 64-70 [PMID: 24251707 DOI: 10.1111/jgh.12271]

8 Kim CH, Younossi ZM. Nonalkoholisk fettleversjukdom: en manifestation av det metabola syndromet. Cleve Clin J Med 2008; 75: 721-728 [PMID: 18939388 DOI: 10.3949/ccjm.75.10.721]

9 Sharma P, Kumar A. Metabolisk dysfunktion i samband med fettleversjukdom ökar risken för svår Covid-19. Diabetes Metab Syndr 2020; 14: 825-827 [PMID: 32540736 DOI: 10.1016/j.dsx.2020.06.013] 10 Sachdeva S, Khandait H, Kopel J, Aloysius MM, Desai R, Goyal H. NAFLD och covid-19 : en sammanslagen analys. SN Compr Clin Med 2020; 2: 2726-2729 [PMID: 33173850 DOI: 10.1007/s42399-020-00631-3]

11 Forlano R, Mullis BH, Mukherjee SK, Nathwani R, Harlow C, Crook P, Judge R, Soubieres A, Middleton P, Daunt A, Perez-Guzman P, Selvapatt N, Lemoine M, Dhar A, Thursz MR, Nayagam S , Manousou P. Dödlighet på sjukhus är associerad med inflammatorisk respons hos NAFLD-patienter inlagda för covid-19. PLoS One 2020; 15: e0240400 [PMID: 33031439 DOI: 10.1371/journal.pone.0240400]

12 Portincasa P, Krawczyk M, Smyk W, Lammert F, Di Ciaula A. Covid-19 och alkoholfri fettleversjukdom: Två korsande pandemier. Eur J Clin Invest 2020; 50: e13338 [PMID: 32589264 DOI: 10.1111/eci.13338]

13 Younossi ZM, Stepanova M, Lam B, Cable R, Felix S, Jeffers T, Younossi E, Pham H, Srishord M, Austin P, Estep M, Terra K, Escheik C, de Avila L, Golabi P, Kolacevski A, Racila A, Henry L, Gerber L. Oberoende prediktorer för dödlighet bland patienter med NAFLD på sjukhus med covid-19-infektion. Hepatol Commun 2022; 6: 3062-3072 [PMID: 34558853 DOI: 10.1002/hep4.1802]

14 Bramante C, Tignanelli CJ, Dutta N, Jones E, Tamariz L, Clark JM, Usher M, Metlon-Meaux G, Ikramuddin S. Nonalcoholic fatty lever disease (NAFLD) och risk för sjukhusvistelse för Covid-19. medRxiv 2020 [PMID: 32909011 DOI: 10.1101/2020.09.01.20185850]

15 Bramante C, Tignanelli CJ, Dutta N, Jones E, Tamariz L, Clark JM, Usher M, Metlon-Meaux G, Ikramuddin S. Nonalcoholic fatty lever disease (NAFLD) och risk för sjukhusvistelse för Covid-19. medRxiv 2020 [PMID: 32909011 DOI: 10.1101/2020.09.01.20185850]

16 Ji D, Qin E, Xu J, Zhang D, Cheng G, Wang Y, Lau G. Icke-alkoholiska fettleversjukdomar hos patienter med covid-19: En retrospektiv studie. J Hepatol 2020; 73: 451-453 [PMID: 32278005 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.044]

17 Huang R, Zhu L, Wang J, Xue L, Liu L, Yan X, Huang S, Li Y, Zhang B, Xu T, Li C, Ji F, Ming F, Zhao Y, Cheng J, Wang Y, Zhao H, Hong S, Chen K, Zhao XA, Zou L, Sang D, Shao H, Guan X, Chen X, Chen Y, Wei J, Zhu C, Wu C. Kliniska egenskaper hos patienter med covid-19 med Alkoholfri fettleversjukdom. Hepatol Commun 2020; 4: 1758- 1768 [PMID: 32838108 DOI: 10.1002/hep4.1592]

18 Singh A, Hussain S, Antony B. Icke-alkoholisk fettleversjukdom och kliniska resultat hos patienter med COVID-19: En omfattande systematisk översikt och metaanalys. Diabetes Metab Syndr 2021; 15: 813-822 [PMID: 33862417 DOI: 10.1016/j.dsx.2021.03.019]

19 Mushtaq K, Khan MU, Iqbal F, Alsoub DH, Chaudhry HS, Ata F, Iqbal P, Elfert K, Balaraju G, Almaslamani M, Al-Ejji K, AlKaabi S, Kamel YM. NAFLD är en prediktor för leverskada hos covid-19 sjukhuspatienter men inte för dödlighet, sjukdomens svårighetsgrad på presentationen eller progression – debatten fortsätter. J Hepatol 2021; 74: 482-484 [PMID: 33223215 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.09.006]

20 Gao F, Zheng KI, Wang XB, Yan HD, Sun QF, Pan KH, Wang TY, Chen YP, George J, Zheng MH. Metabolisk associerad fettleversjukdom ökar svårighetsgraden av coronavirus sjukdom 2019 hos icke-diabetespatienter. J Gastroenterol Hepatol 2021; 36: 204-207 [PMID: 32436622 DOI: 10.1111/jgh.15112]