Förbättrar föryngringen av den systemiska sekretoriska fenotypen

Vänligen kontaktaoscar.xiao@wecistanche.comför mer information

Abstrakt:I den här recensionen söker vi en ny strategi för att etablera en föryngrande mikromiljö genom åldrande cellers specifika omprogrammering. Vi föreslår att partiell omprogrammering kan producera en sekretorisk fenotyp som underlättar cellulär föryngring. Denna strategi är önskvärd för specifik partiell omprogrammering under kontroll för att undvika tumörrisk och organsvikt på grund av förlust av cellulär identitet. Det lindrar också det kroniska inflammatoriska tillståndet associerat med åldrande och sekundär senescens i intilliggande celler genom att förbättra den senescensassocierade sekretoriska fenotypen. Detta manuskript hoppas också att undersöka om ingripande i cellulär åldrande kan förbättra åldrandet och främja reparation av skador, i allmänhet, för att öka människors hälsosamma livslängd och minska svaghet. Genomförbara och säkra kliniska translationsprotokoll är avgörande för föryngring genom kontrollerade omprogrammeringsframsteg. Den här recensionen diskuterar begränsningarna och kontroverserna av dessa framstegs tillämpning (samtidigt som manuskriptet organiseras enligt potentiella kliniska översättningsscheman) för att utforska riktningar och hypoteser som har translationellt värde för efterföljande forskning.

Nyckelord:åldrande; begynnande ålderdom; senolytika/senostatika;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Introduktion

Åldrande kan definieras som en tidsberoende nedgång i kroppens funktionalitet. På cellnivå kan dess väsen ses som en gradvis förlust av normal cellfunktion åtföljd av en serie åldrande fenotyper [1,2]]. Stressfaktorer som telomerdysfunktion, DNA-skada, onkogenaktivering och organelldysfunktion påskyndar utvecklingen av åldrande på cellnivå, sprider sig genom den cellulära mikromiljön och accelererar organdysfunktion genom vävnaderna, vilket kulminerar i förlusten av alla vitala funktioner i kroppen (organsvikt).

Klicka här för att veta mer

Intressant nog finns det en självbalansering av reparation efter skada och förnyelse efter åldrande i själva organismen.cistanche penis storlekDessa balanseringsmekanismer inkluderar omvandlingen av vilande stamceller till progenitorceller i olika vävnader inom dynamisk homeostas. Alternativa eller anti-dysfunktionella mekanismer verkar på organellnivå av dysfunktion (t.ex. alternativa metaboliska metaboliska vägar för mitokondriella glykolytiska och glutaminer, aktivering av nukleär reparation genom nukleär skada) [3-5]. På vävnadsnivå har den åldrande associerade sekretoriska fenotypen (SASP) viss anti-åldrande potential förutom att vara en åldrandefrämjande faktor (t.ex. interleukin-6(IL-6) kan förbättra vävnadsreparationen genom att främja omprogrammering[6,7]; interleukin-1 (IL-1) kan främja elimineringen av senescentceller av immunrenade NK-celler [8-10]). Det är viktigt att notera att det inte finns några bevis för att anti-aging kan uppnås genom att utnyttja de fördelaktiga aspekterna av åldrandet i sig. Denna granskning syftar till att visa att omprogrammeringsinterventioner på åldrande celler har potentialen att behålla dessa värdefulla komponenter jämfört med avlägsnande av åldrande celler. Det finns också möjligheten att omprogrammering kan modifieras själv av ovanstående resultat, där åldrande främjar omprogrammering: samma uttrycksnivå för omprogrammeringsfaktorer kan vara mer effektiva i den åldrande miljön. Däremot reduceras effektiviteten av omprogrammering när den åldrande miljön mildras eller vänds, vilket undviker skadan som orsakas av överinduktion.

För att utforska anti-aging-potentialen hos denna balans kommer denna översyn att diskutera möjligheten och genomförbarheten av att dämpa åldrande genom intercellulära interaktioner enligt följande:

Att föreslå synergistisk anti-aging för att klargöra idén om kombinerad anti-a.]

åldrande med flera föryngrande faktorer och för att tjäna nästa forskning om nya nyckelvägar som kan användas i kombination med kända anti-aging-vägar. b.

Hypotesen om en ungdomlig sekretorisk fenotyp föreslås för att generalisera de anti-aging-faktorer (särskilt NAD plus , en amp, GSTM2, etc. är involverade i hela kroppens anti-aging genom att reglera den cirkulerande NAD plus /NADH-balansen) som finns i sekretom av ungt blod och unga celler och tjäna för framtida klinisk översättning och samapplikation.

Att föreslå hypotesen att kontrollerad omprogrammering (definierad som induktion C.

av Yamanaka-faktorers uttryck för att vända den åldrande fenotypen av celler men utan iPSCs-inducerad pluripotent stamcellsbildning) kan synergistiskt motverka åldrande av en ungdomlig sekretorisk fenotyp.

2. Åldrandets egenskaper och deras potential för översättning

2.1. "Asynkron effekt" i åldrande

När vi åldras synkroniseras inte åldrandet av olika organ och vävnader, och de parenkymceller som utför de biologiska funktionerna hos organ/vävnader befinner sig i olika skeden av åldrande [1].

Det har visats på möss att plasmaceller och de antikroppar som de utsöndrar infiltrerar olika organ och uppträder i njure, hjärta, lever, muskler, fett, lunga och tymus [2]. Detta innebär att åldrande i ett organ kan utlösa eller påskynda åldringsrelaterad kronisk inflammation och dysfunktion i hela kroppen via systemisk cirkulation. Dessutom, när möss når medelåldern, aktiveras immunceller (T- och B-celler [2], M1-makrofager [11,12) omfattande i fettvävnad [2]. Dessa studier tyder på att åldrande och immunitet är oupplösligt kopplade, och åldrande är en "asynkron" process. Å andra sidan är fettvävnad ett av de första områdena i kroppen som visar åldringsrelaterade fenotyper (inflammatorisk cellinfiltration och uppkomsten av åldringsrelaterade sekretoriska fenotyper)[1,2].

I själva verket kan avlägsnandet av senescenta celler minska de negativa effekterna av pre-senescenta fraktioner (t.ex. senescent cell ablation-senolytics)[13]. Eftersom cellulär senescens inte är synkroniserad, kan åldrande mikromiljöer som härrör från pre-senescensceller orsaka en ond cirkel (åldring av ett organ som främjar nedgången i hela kroppen) på vävnadsnivå [1,2]. De "gamla faktorerna" som främjar åldrandet kan spädas ut eller undertryckas av en annan "föryngrande faktor (finns i ungt blod såväl som utsöndras av en heterogen undergrupp av åldrande celler)", och fungerar således som ett föryngringsmedel [14,15].cistanche pulverGenom att transplantera pre-senescerande adipocyter fann man att åldrandet av ett litet antal fettprekursorceller var tillräckligt för att inducera organ åldrande i juvenila möss. Avlägsnandet av transplanterade åldrande celler från unga möss och naturligt åldrande celler från naturligt åldrande möss genom intermittent oral analys förbättrade åldrandet (förbättrad organfunktion, överlevnad ökade med 36 procent och risken för död minskade med 65 procent)[13].

Heterogeniteten i åldrandet återspeglas å ena sidan i det faktum att kronisk inflammation skiljer sig åt i olika vävnader, specifikt i det faktum att SASP har olika nivåer i olika vävnader [2]. Å andra sidan återspeglas det i de olika sekvenserna av utseende av senescenta celler och de olika ackumuleringshastigheterna [1].

Cistanche kan anti-aging

Till exempel, i njurarna, där åldrande celler ökar markant med åldern, resulterar Cu/Zn-superoxiddismutas(Sod1) knockoutmöss i höga nivåer av oxidativ cellulär åldrande[16]. senescensrelaterade sekretoriska fenotyper (särskilt IL-6 och IL-1) är också signifikant ökade [16]. De högre nivåerna av cirkulerande cytokiner tyder på att den accelererade åldringsfenotypen kan bero på ökad inflammation orsakad av den accelererade ackumuleringen av åldrande celler [17]. Ansamlingen av åldrande celler orsakade i sin tur en ökning av kronisk inflammation [16].

Anmärkningsvärt nog kvarstår asynkron åldrande även i samma åldrande celler (fibroblaster i åldrade möss) [14]. Olika subpopulationer med olika sekretoriska fenotyper påverkar graden av sårläkning in vivo genom att påverka omprogrammeringseffektiviteten [14].

Sammantaget är det möjligt att ingripa i pre-senescenta vävnader för total nytta genom att dra fördel av asynkroniteten i åldrandet [18]. Det är också känt att mikromiljön har ett avgörande inflytande på cellernas åldrande (celler som exponeras för sekretomet från åldrande celler åldras snabbare)|13]. Snarare är förbättring av den cellulära mikromiljön (ökning av den sekretoriska fenotypen hos unga celler) för att bekämpa åldrande en lovande riktning [19]. I synnerhet är fettvävnad en av de första som påverkas av åldrande (har också en viktig inverkan på det inflammatoriska tillståndet i samband med åldrande)[1,2].

2.2 "Synergistisk effekt" i anti-aging

Det har visat sig att blodbehandling involverar flera olika anti-aging faktorer (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterin [22], Klotho [23] etc.). Å ena sidan leder det till kontrovers [19, men å andra sidan tyder det också på att större fördelar kan uppnås genom att synkronisera flera faktorer för att bekämpa åldrande. Synergistisk anti-aging är ett fenomen där den kombinerade moduleringen av flera anti-aging faktorer ger en högre effekt än summan av effekterna av att modulera någon av dem individuellt. Därför är studier av åldrande mönster lärorika när man upptäcker kritiska vägar för anti-aging med synergistisk potential (t.ex. i enkla eukaryoter).

Vissa jästceller visar betydande förändringar i kärnstabilitet under cellåldring och uppvisar ribosomalt åldrande, medan andra utvecklar mitokondriell dysfunktion. I jäst med ett ribosomalt senescensmönster skulle överuttryck av Sir2 (ett lysindeacetylas som bidrar till ribosomalt DNA-tystnad) förlänga den genomsnittliga livslängden för jästen [24,25]. Överuttryck av Sir2 och Hap4 förlänger livslängden genom att producera synergistiska snarare än additiva effekter [26]. En liknande synergistisk effekt observeras när fob1A livslängdsmutanten förbättrar rDNA-stabilitet kombinerat med Hap4-överuttryck [25]. Denna modell förklarar också anti-aging-synergin mellan kalorirestriktion, främjande av hemaktivatorprotein (HAP) och Sir2 [26]. Dessa två till synes oberoende livslängdsfaktorer kan förstås som två viktiga anti-aging-noder och mål med synergistiska anti-aging-effekter. Båda kan betraktas som kritiska anti-aging-noder som måste regleras samtidigt.

I en annan studie med Caenorhabditis elegans(C.elegans) som modell, identifierades en viktig regulatorgen som kallas CYC-2.1 (en nematod cytokrom C-ortolog), en cytokrom starkt associerad med mitokondriellt åldrande. Reducering av CYC-2.1-uttryck aktiverade det "oveckade proteinsvaret" i mitokondrier, vilket främjade deras delning och förlängde därmed avsevärt nematodernas livslängd [27]. Riskerna-1(C.elegans ribosomala S6Kortholog)mutation ökade den genomsnittliga livslängden med 20 procent, daf-2(en nematod insulintillväxtfaktor 1-receptorortolog)mutationen ökade den genomsnittliga livslängden med 169 procent, och dubbelmutationen daf-2 och risker-1 ökade den genomsnittliga livslängden med 454 procent jämfört med vildtypen; sålunda är den ökade livslängden för daf-2 och risk-1 dubbelmutanter inte bara additiv utan har en synergistisk effekt på livslängden [28]. Å andra sidan reglerar TOR (mål för rapamycin) mRNA-translationsnivåer via ribosomalt S6-kinas (S6K)[29]; därför visar det en signifikant synergistisk anti-mitokondriell åldrande effekt av IIS (insulin/insulin-liknande signalering) och TOR [27]. Denna studie tyder också på att synergistisk reglering av ribosomala proteingener och mitokondriell funktion skulle kunna öka de synergistiska effekterna av viktiga anti-aging faktorer i större utsträckning. Det innebär också att reglering av mitokondriell funktion kan uppnås genom metabolisk omprogrammering inducerad av fjärrstyrd intercellulär reglering och kan framkalla ett bredare svar från olika immunmetaboliska celler och organ via en anti-aging sekretorisk fenotyp.

Reactive oxygen species (ROS)-inducerad DNA-skaderespons (DDR) aktiverar mTORC1 genom direkt fosforylering av proteinkinas B(PKB/Akt) med ATM och aktiverad Akt fosforylerar direkt TSC1/TSC2-komplexet, på detta sätt aktiverar mTORC1.

Aktivering av mTORCl främjar ROS-beroende DDR och, genom den mitokondriella biogenes transkriptionell co-aktivator peroxisomproliferator-aktiverad receptor-gamma coactivator -1beta (PGC-1), främjar åldrande fenotyper (t.ex. ASAP) , vilket slutligen resulterar i ROS-medierad DDR-aktivering (uppreglering av DR-protein yH2A.X) och cellcykelstopp (med reducerat uttryck av p21Maf1/Cipl och p16INK4a)[4]. Denna uppenbara onda cirkel, om den inte bryts, resulterar i ökande åldrande. Således är förbättringar i mitokondriell funktion och förändrad redoxstatus nyckelfaktorer för att bryta denna återvändsgränd.

Mitokondriell dysfunktionsassocierad senescens (MiDAS) leder till en minskning av NAD*/NADH-förhållandet, vilket leder till aktivering av AMPK och p53, vilket leder till både tillväxtstopp av åldrande celler (orsakat av p53-aktivering, med pyruvat som förhindrar MiDAS tillväxtstopp men återställande av NF-kB-aktivitet) och AMPK-medierad p53-aktivering som minskar IL-1-utsöndringen [3]. Detta innebär att det finns flera och intrikata mönster av ASAP så att omprogrammeringsstrategier som är beroende av att IL-6 ökar effektiviteten kan bryta den mitokondriella dysfunktion (MiD)-ROS-beroende DR onda cirkeln genom att modulera NAD plus /NADH-förhållandet (eventuellt parallellt med pyruvatresponsen) samtidigt som den svarar på främjandet av åldrande mikromiljön. Det antyder att uppkomsten och varaktigheten av föryngringsmikromiljöer i blodet [30] (t.ex. endokrina föryngringsmikromiljöer), såväl som immunföryngringsmikromiljöer, är avgörande på grund av deras systemiska natur (som påverkar nästan alla celler) och bredden av deras effekter (deltager i nästan alla föryngringsrelaterade vägar).

Kortvarig exponering för Oct4, Sox2, Klf4 och c-Myc (OSKM) (även kallade "Yamanaka-faktorer") vänder den åldrande fenotypen av celler [31], vilket visar att åldrande är reversibel [32]. Detta innebär att föryngring av åldrande celler är en ny strategi för att störa åldrandets onda cirkel genom att skapa dynamisk föryngringshomeostas i flera vägar tillsammans. Det är dock viktigt att notera att för tidig avslutning av omprogrammering kan leda till misslyckande i föryngringen av MSCs[3]. Således är partiell omprogrammering (definierad som att inducera uttryck av Yamanaka-faktorer för att vända åldrande fenotyp av celler men utan att iPSCs-inducerade pluripotenta stamceller bildas) en potentiell anti-aging intervention [31] (Figur 1).

3. Strategier för att vända åldrande och de potentiella underliggande mekanismerna

3.1.Omprogrammeringsbaserade terapier för att vända åldrande

Partiell omprogrammering förlänger samtidigt telomerer, hämmar p53 och återställer mitokondriell funktion [31]. Intressant nog visade överuttrycket av telomeras omvänt transkriptas hos transgena möss (Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert-möss) förbättrad tumörresistens och visade sig förhindra åldringsrelaterad degeneration (främst atrofi) och inflammatoriska processer, högre blodnivåer av IGF1 och en minskning av y-H2AX-fokus. Ökad glukostolerans och neuromuskulär koordination ger en längre medellivslängd [40]. Telomer-p53-PGC-vägen och dess nedströms gennätverk reglerar det funktionella tillståndet för flera organ och åldrande: ökade nivåer av p53(Trp53) leder till hämning av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma-koaktivator-l-alfa (PGC) -1o) Borttagningen av könslinje av p53 återställer helt PGC-nätverksuttryck; PGC-1ett uttryck återställer mitokondriell andning, hjärtfunktion och glukosallosterisk [41]. Dessutom försvagar en minskning av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma-koaktivator-1beta (PGC-1b) cellulära åldringsrelaterade fenotyper [4]. Detta antyder att kortvarigt cykliskt uttryck av OSKM kan föryngra åldrande cellers epigenom in vivo, minska p16lnk4a och SASP och påverka olika åldringsrelaterade regulatoriska vägar (såsom mitokondrierdysfunktion, DNA-skada, försämrad proteinveckning, telomerförkortning och inflammation). [31]), vilket utövar en synergistisk anti-aging effekt.

Figur 1. Viktiga framsteg inom föryngring genom partiell omprogrammering. Manukyan et al: Nio dagars OSKML-uttryck återställde nivån av heterokromatinprotein 1 (HP1) i senescenta humana fibroblaster [32]. Ocampo et al: Kortvarigt uttryck av OSKM lindrade åldrande fenotyper och ökade livslängden för progeria möss (LAKI4F möss)[31]. Oliva et al.: Partiell omprogrammering (OSKM) inducerade stabil föryngring av vuxna mänskliga fibroblaster innan iPSCs bildades [ 34]. Horvath et al: Steve Horvath utvecklade en "epigenetisk klocka" baserad på DNA-metylering för att uppskatta omfattningen av ålder (Horvath-klockan)[35]. Sarkar et al.: Kortvarigt OSKMNL-uttryck återställde den epigenetiska åldern (Horvath-klockan) hos åldrade mänskliga fibroblaster och endotelceller genom mRNA-transfektion [36]. Lu Y et al.: OSK-behandling återställde den epigenetiska åldern (Horvath-klockan) och återställde möss syn genom den adenoassocierade virus(AAV)-vektorn[37]. Gill et al: Transient omprogrammering (OSKM) föryngrade mogna mänskliga celler [38]. Alle et al: OSKM-behandling ökade livslängden och förbättrade prematura fenotyper hos progeriamöss [39].

På grund av åldrandets "asynkrona" karaktär påverkar omprogrammering av åldrande celler företrädesvis de vävnader som först påverkas av åldrandet (t.ex. fettvävnad, immunsystemet och fibroblaster [1,2]). Vi börjar därför vår diskussion med fettvävnad (Figur 2). Åldrande åtföljs ofta av en minskning av subkutana adipocyter markerad av utarmning av fettprekursorceller [42], vilket i sin tur orsakar en förändring i fettvävnadsfördelningen – dvs mer visceralt vitt fett och mindre brunt fett [43,44] också som ektopiska fettavlagringar [45]. Denna transformation leder till en ond cirkel för att producera en åldrande mikromiljö genom en obalans i det inflammatoriska tillståndet och det cellulära metaboliska tillståndet i samband med åldrande och följaktligen störningar av cellulär homeostas (proteostas) [46].

Åldrande av fettprekursorceller (orsakad av sirtuin 1-reduktion) leder till ackumulering av åldrande adipocyter [43], som utsöndrar pro-inflammatoriska faktorer som utgör den första delen av den åldrande mikromiljön och orsakar kronisk inflammatorisk infiltration av fettvävnad [47]. När åldrandet omfördelar fett (visceralt fett ökar), bär åldrande fettvävnad det kroniska inflammatoriska tillståndet som är förknippat med åldrande (Mcp-1 och l-6) i hela kroppen och ackumuleras gradvis.

Ökad vit fettvävnad orsakar en minskning av glutaminnivåerna i fettvävnad, vilket leder till ökad makrofagglykolys i fettvävnad, ökad pro-inflammatorisk transkription och utsöndring av stora mängder SASP i den perifera mikrocirkulationen, vilket genererar en andra del av den åldrande mikromiljön [ 48].

M1-makrofager i åldrande vit fettvävnad förbrukar stora mängder NAD plus [11,12], och adipocyter utsöndrar mindre en amp på grund av åldrande [49,50], vilket resulterar i en systemisk NAD plus /NADH-förhållande obalans (lägre), vilket accelererar mitokondriell dysfunktionsrelaterad åldrande i celler i hela kroppen [3], vilket resulterar i en obalans i energimetabolisk status (ökning av glykolys) och skapar den tredje delen av den åldrande mikromiljön.

Mitokondriella metaboliska störningar orsakar förbättrade glykolytiska vägar och cellulära redoxrubbningar, vilket resulterar i systemiska redoxrubbningar [3,4]. Systemiska fibroblaster under påverkan av de tre första delarna av senescens och deras egen senescens, minskar GST-sekretion, förvärrar systemisk peroxidation och skapar den fjärde delen av senescensmikromiljön [51].

Redoxstörningen påverkar starkt genomisk stabilitet [5], och genererar många felkonfigurerade proteiner, som bildar aggregat som drivs ut från cellerna och adipocyter, som också släpper ut åldrade mitokondrier och bildar den femte delen av den åldrande mikromiljön [52-54].

vägar genom överuttryck av Sirt1 [43,55]) genom doxycyklin-inducerat överuttryck av OSKM. Reversering av senescens genom omprogrammering kan avsevärt förbättra senescensindikatorer (minskning av p16,p21, senescensassocierat -galaktosidas, etc.) och kan samtidigt förbättra senescensassocierade sekretoriska fenotyper (minskad Mcp och MCP-1 Il-6, MMP13) och till och med förbättra histonmetyleringsstatus (minskning av H3K9me3, H4K20me3)[31]. Med föryngring av fettvävnad (telomerförlängning, fenotypisk föryngringsremodellering och främjande av genskadareparation) reverseras uppregleringen av adipocytglutaminas 1 [56] och vävnaden räddas därför från det glutaminutarmade tillståndet orsakat av åldrande. Ökade nivåer av glutamin kommer att förbättra det kroniska inflammatoriska tillståndet i samband med åldrande i systemisk skala genom att minska transkriptionen av pro-inflammatoriska gener i makrofager i fettvävnad [48]. Detta innebär att produktionen av senescensassocierade sekretoriska fenotyper reduceras, vilket gynnar upprätthållandet av ett ungdomligt tillstånd i omgivande fibroblaster, adipocyter och dem själva. Omprogrammeringen främjar också produktionen av sekretorisk en amp i extracellulära vesiklar. Genom att ändra NAD plus-innehållet i celler för att reglera deras mitokondriella metaboliska tillstånd och redoxhomeostas, främjar en amp föryngring av olika celler i hela kroppen (förbättrar fenotyper av bukspottkörteln och hypotalamisk sekretion, och förstärker därigenom anti-aging effekter via hormoner)[49,57 ]. Makrofagföryngring förbättrar inte bara föryngringen av den systemiska sekretoriska fenotypen utan dämpar också NADf-nedbrytning genom minskat CD38-uttryck [11]. Detta kan ha en synergistisk anti-åldringseffekt med en förstärkare. NAD plus och en föryngrad sekretorisk fenotyp (möjligen genom metabolisk omprogrammering eller cellföryngring via ERK-AMPK-reglering av P16 och P53) förbättrar GST-sekretorisk kapacitet hos fibroblaster. Leverans av GSTI till organ i hela kroppen via extracellulära vesiklar förbättrade cellulär redoxhomeostas, vilket resulterade i en lovande anti-aging effekt (förbättrar leverredoxstatus och njuråldring)[51]. Sammantaget ger lokal omprogrammering genom systemisk cellulär kommunikation (en amp, YSAP, GST, etc.) synergistiska anti-aging-effekter (förbättring av redox och metabola obalanser orsakade av mitokondriell åldrande och proteininstabilitet orsakad av ribosomal åldrande). Det är dock värt att notera att ytterligare studier behövs för att avgöra om omprogrammering kan ge tillräckliga förändringar i den sekretoriska fenotypen och om intercellulär kommunikation kan ändra den sekretoriska fenotypen hos intilliggande celler. (svart pil: direkt stimulerande, rund pil: cykel, prickad pil: preliminär stimulerande, nedtonad pil: minskning, uppåttonad pil: ökning; de grå streckade linjerna visar förbättringar på makronivå till vänster och förbättringar på mikronivå till höger , båda åtskilda av gröna streckade linjer).

Proteinfelmatchningar når den övre gränsen för cellurladdning och fortsätter att ackumuleras, vilket skadar cellens genetiska reparationsmekanism, vilket i sin tur stör alla cellulära funktioner till ett tillstånd av irreversibel död, frigör avfall efter dess död och skapar därmed den sjätte delen av den åldrande mikromiljön . (Därför kanske det enkla avlägsnandet av senescerande celler inte undviker processen för frisättning av åldrande signaler under senescerande celldöd).

3.2. Potentiella nyckelmekanismer relaterade till omprogrammeringsbaserade terapier

3.2.1. Cyklinberoende kinashämmare (p16INK4A)

Flera bevis tyder på p16INK4A:s omfattande engagemang i åldrandeprocessen, vilket skulle kunna fungera som ett alternativt regleringscentrum i anti-aging-strategier. Möss med låga nivåer av cellcykelkontrollpunktkinas BubR1-uttryck lider av en acceleration i åldrande såväl som höga nivåer av p16NK4A i vävnader med åldersrelaterad histopatologi [58]. Riktad mutation av p16INK4A orsakade en åldringsfördröjning hos BubR1-mössen. Denna fördröjning fortsatte tillsammans med minskade nivåer av åldrande celler. Detta avslöjar ett samband mellan biologiskt åldrande och cellulär senescens [59]. Hos INK-ATTAC-möss, där åldrande celler som uttrycker p16NKA specifikt dödas, ökar förlusten av åldrande celler livslängden och hälsan [60]. Det har observerats att p16NK4A blockerar E2F-funktionen och därmed hämmar a-klotho-promotoraktivitet för att påskynda åldrande [61]. p16INK4l förhindrar inaktivering av retinoblastom(Rb)-fosforylering genom att hämma cyklin D-beroende kinaser. Sedan undertrycker Rb uttryck av E2F-transkriptionsfaktorer genom att rekrytera histondeacetylaser till dess promotor. Den aktiverade retinoblastom (Rb)-vägen främjar samtidigt bildandet av senescensassocierade heterokromatiska foci (SAHF), vilket på samma sätt förfinar den åldrandefrämjande mekanismen för p16INK4a [62].

Det är kontroversiellt om det finns biverkningar av p16INK4a-positiva celler ablation. Borttagning av p16NK4a-positiva celler kan leda till biverkningar av fibros i levern och perivaskulär vävnad, vilket i sin tur minskar den förväntade livslängden [63]. Partiell omprogrammering av senescentceller är därför en av de möjliga lösningarna på detta problem.

Den här artikeln är extraherad från Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells