Förbättring av terapeutisk vaccination mot hepatit B – insikter från prekliniska modeller för immunterapi mot ihållande hepatit B-virusinfektion Del 2

En kombination av faktorer påverkar immunsvaret på infektion med HBV, generering av virusspecifika effektor-T-celler och eliminering av HBV-infekterade hepatocyter. Det är värt att notera att eliminering av HBV i en naturlig värd, dvs schimpanser, kräver flera månader [61,62], vilket skiljer sig från immunsvaret mot andra virus som influensa riktad mot lungvävnad där snabba immunsvar observeras [63] .

Detta krav på att under en längre period rensa infekterade hepatocyter från levern inte bara efter HBV utan även efter HAV- eller HCV-infektion pekar mot särskilda hinder som måste övervinnas av värdens immunsvar, för att få virusspecifik immunitet och eliminera virus -infekterade hepatocyter.

3. Strategier för terapeutisk vaccination mot kronisk hepatit B

Olika tillvägagångssätt har använts för att etablera en terapeutisk vaccination mot kronisk hepatit B. Dessa var oftast baserade på nya insikter om immunopatogenesen av HBV-infektion och nya teknologier för att förbättra styrkorna hos virusspecifik immunitet. Ett av de stora problemen med att utveckla immunterapier mot kronisk hepatit B är dock bristen på en lämplig djurmodell som troget återspeglar alla egenskaper hos HBV-infektion hos människor [64]. Humant HBV visar strikta artrestriktioner. Endast schimpanser är mottagliga för HBV-infektion, och viktiga upptäckter gjordes om HBV-smittsamhet och antivirala immunsvar i denna modell [4,62,65] innan forskningen stoppades av etiska skäl.

Hepatit B-virusinfektion kan leda till långvarig kronisk stimulering av kroppens immunförsvar, vilket kan leda till immunrubbningar och immunsuppression. Viruset replikerar i levern och frigör ett stort antal viruspartiklar, som aktiverar immunceller som T-celler, makrofager och dendritiska celler, vilket utlöser ett inflammatoriskt svar. Samtidigt kan viruset också hämma immuncellers aktivitet, vilket gör att immunceller inte kan rensa bort viruset effektivt.

När infektionstiden förlängs förlorar kroppens immunförsvar gradvis sin förmåga att kontrollera hepatit B-viruset, vilket leder till att ett stort antal patogener förökar sig i kroppen. Vid denna tidpunkt uppträder vissa immunavvikelser i kroppen, såsom en minskning av antikroppsnivåer och en minskning av antalet CD4 plus T-lymfocyter. Alla dessa kommer att leda till nedgången av kroppens immunitet, och det är lätt att bli infekterad med andra patogener som bakterier och virus, vilket kommer att komplicera sjukdomen.

Därför är upprätthållande av tillräcklig och god immunitet ett av de viktiga sätten att förebygga och kontrollera hepatit B-virusinfektion. Att stärka fysisk träning, bibehålla ett gott mentalt tillstånd, utveckla goda levnadsvanor och säkerställa tillräcklig sömn kan alla förbättra kroppens immunitet. Samtidigt kan snabb vaccination av hepatit B-vaccinet, förbättring av personlig hygien och undvikande av onödig sexuell kontakt också effektivt förhindra hepatit B-virusinfektion. Därför måste vi förbättra immuniteten. Cistanche har effekten att avsevärt förbättra immuniteten. Polysackariderna i kött kan reglera immunsvaret hos det mänskliga immunsystemet, förbättra immuncellers stressförmåga och förbättra immuncellernas bakteriedödande effekt.

Klicka på hälsofördelarna med cistanche

Även om det finns infektionsmodeller för individuella djurarter med deras speciella hepatit B-virus, såsom t.ex. anka- och anka-hepatit B-virus (DHBV) och woodchuck- och woodchuck-hepatit B-virus (WHBV), är dessa modeller begränsade av viktiga skillnader mellan virusen och humant HBV, med antigen som inte är kompatibelt samt markanta skillnader i immunsvar och brist på verktyg för att studera virusspecifik immunitet. Möss, som föredragna prekliniska djurmodeller för att studera immunpatogenes, används också för studiet av HBV-patogenes.

Men för att leverera HBV till hepatocyter i en art där infektionen inte är möjlig, har olika strategier utvecklats: för det första genetisk manipulation (transgena möss som uttrycker HBV-genomet); för det andra, hydrodynamisk injektion av HBV-genom eller för det tredje, virala bärare för leverans av HBV-genom till hepatocyter [66,67]. Sålunda har det mesta av vår kunskap om immunopatogenesen vid ihållande HBV-infektion och experimentella tillvägagångssätt som riktar in sig på särskilda immunmekanismer för att kontrollera ihållande infektion genererats i icke-optimala modeller av HBV-infektion.

Många kliniska prövningar har utförts på patienter med kronisk hepatit B för att utforska vikten av särskilda koncept för hur man återinstallerar skyddande immunitet när en ihållande HBV-infektion hade etablerats [68–70]. I profylaktiska vacciner ligger tonvikten på induktion av immunitet mot ytantigener av HBV för att framkalla neutraliserande anti-HB-antikroppar och förhindra infektion. Induktionen av HBs-specifika CD8 T-celler som riktar in sig på och eliminerar HBsAg-uttryckande infekterade hepatocyter är mindre viktig.

I motsats till terapeutisk vaccination är även andra virala antigener, i synnerhet HB-kärnantigen och det virala polymeraset inriktade på att öka bredden av det virusspecifika effektor-T-cellsvaret och fokus ligger på induktionen av potenta CD4- och CD8-T-celler svar. I allmänhet inkluderade alla strategier för att utveckla terapeutisk vaccination mot kronisk hepatit B en sänkning av viral replikation.

I det följande kommer vi att se över de olika strategier som används för utveckling av terapeutisk vaccination för kronisk hepatit B och deras resultat.

4. Stärka immunogeniciteten av vaccination mot kronisk hepatit B

Den konceptuella idén bakom strategin för terapeutisk vaccination ligger i antagandet att en defekt induktion av HBV-specifik B- och T-cellsimmunitet är ansvarig för bristen på virusclearance [69,71-73].

Många tillvägagångssätt har vidtagits för att öka immunogeniciteten hos vacciner mot kronisk hepatit B och därigenom skapa stark virusspecifik immunitet mot ytan, nukleokapsid- eller polymerasantigenerna hos HBV som sedan bör kontrollera HBV-infektion genom induktion av virusspecifika neutraliserande antikroppar och eliminering av virusinfekterade hepatocyter genom effektor-T-celler. De första försöken att etablera terapeutisk vaccination mot kronisk hepatit B hos patienter gjordes genom att öka antalet administreringar av vacciner, som ursprungligen utvecklades för användning som profylaktiska vacciner och därför riktade HBsAg.

De flesta vacciner innehåller alun som adjuvans, vilket har visat sig involvera induktion av medfödd immunitet genom fortfarande ganska dåligt definierade vägar [74] och inducerar en stark Th2-bias. I ett försök att öka immunogeniciteten injicerades profylaktiska vacciner på olika ställen och i synnerhet intradermalt, eftersom lokal intradermal aktivering av immunsvar anses vara överlägsen [75]. Dessutom undersöktes T-cellsinriktade vacciner eller kombinationer av HBsAg och HBcAg som immunogener för deras effektivitet vid terapeutisk vaccination [76-78]. Men alla dessa metoder misslyckades med att uppnå ett botemedel hos patienter med kronisk hepatit B [59,70,71].

Nyckeln till framgången för profylaktiska rekombinanta vacciner är användningen av adjuvans [74] som är grunden för att tillhandahålla signal 3 till antigenpresenterande celler och induktion av lokal inflammation och därför korrekt primer T-cellsimmunitet. Härigenom förhindrar alun, genom att inducera en stark Th2-bias, induktionen av effektor-T-cellsvar. Användning av andra adjuvans, i kombination med partikelformiga HBV-antigener, har visat lovande resultat åtminstone i prekliniska modeller [79]. Upptäckten av ligander för immunsensoriska molekyler, såsom ligander för TLR7, TLR8, TLR9 och cyklisk-di-AMP som en ligand för cGAS/STING-vägen, såväl som ligander för den cytosoliska RNA-igenkänningsreceptorn RIG-I eller MDA-5, väckte stort intresse för deras terapeutiska användning för kronisk hepatit B.

Adjuvans tjänar syftet att utlösa inflammation och, mer specifikt, funktionell mognad av dendritiska celler, och därigenom öka styrkan hos immunsvaret mot rekombinanta antigener. Till exempel uttrycks TLR9 på professionella antigenpresenterande B- och dendritiska celler, och ligander av TLR9 som används som adjuvans kan därför ha en positiv effekt på immunogeniciteten mot antigener som ingår i ett vaccin [74,80]. Nyligen lanserades ett nytt profylaktiskt vaccin mot hepatit B på marknaden som inkluderar en TLR9-ligand som ett adjuvans som visar överlägsenhet gentemot alunbaserade vacciner [81]. Det kommer att bli intressant att se om det kommer att visa effekt i en terapeutisk miljö mot kronisk hepatit B.

Med tanke på den ständigt infekterade värdens konstanta exponering för HBV-antigener, i synnerhet höga nivåer av cirkulerande HBsAg, ansågs det kunna räcka att applicera adjuvans för att utlösa HBV-specifik immunitet [74]. Längs denna linje utvärderades oral tillförsel av TLR-ligander, som anses leda genom den porta venösa dräneringen av tarmen till leverans av TLR-ligander till levern, som ett behandlingsalternativ för kronisk hepatit B [82,83]. Dessutom visade sig ligander för cytosoliska immunsensoriska receptorer, såsom för helikas RIG-I, vara effektiva för att kontrollera experimentell HBV-infektion [84-86]. I kliniska prövningar har varken kontroll av HBV eller botemedel från kronisk hepatit B uppnåtts med hjälp av TLR-agonister hittills, vilket tyder på att applicering av en TLR-agonist kanske inte leder till induktion av HBV-specifik immunitet, och utlösande av medfödd immunitet och enbart inflammation kan inte vara tillräcklig för att övervinna immuntolerans och uppnå kontroll av kronisk hepatit B. Men alternativa mönsterigenkännande receptoragonister som utlöser TLR8, Rig-I eller STING utvärderas för närvarande i kliniska prövningar; det ska bli intressant att se resultatet.

Valet av immunogen i ett vaccin är också av avgörande betydelse. Medan profylaktiska vacciner endast behöver framkalla neutraliserande antikroppar riktade mot HBV-höljesproteinerna, behöver terapeutiska vacciner med största sannolikhet inducera ett brett T-cellssvar och bör därför inkludera andra HBV-antigener, såsom HBV-kärna och polymeras [70]. Ett intressant tillvägagångssätt identifierade HBV X-proteinet som ett värdefullt mål för vaccinationer med hjälp av en preklinisk modell för ihållande HBV-infektion [87]. HBV X-proteinet uttrycks i mycket lägre nivåer än andra virala proteiner och dess låga förekomst i den infekterade levern kan ge ett bättre mål för vaccination, eftersom höga antigenexpressionsnivåer av modellvirus ofta är förknippade med utvecklingen av T-cellsutmattning [88 ]. Emellertid kan hepatocyter med deras låga MHC-I-uttryck också misslyckas med att presentera någon peptid från detta lilla X-protein.

Ett ytterligare tillvägagångssätt för att öka immunogeniciteten hos vacciner vid kronisk hepatit B är utvecklingen av heterologa prime-boost-vaccinationsstrategier [70]. Kombinationerna av adjuvanserade proteinbaserade vacciner, DNA-vaccination och vektorbaserade immuniseringar har testats i olika prekliniska modeller av ihållande HBV-infektioner och har gett lovande resultat [89–91]. Konceptuellt ger utvecklingen av vacciner med användning av virala vektorer för att leverera HBV-antigener och för att framkalla stark antiviral immunitet ett intressant tillvägagångssätt för utvecklingen av ett terapeutiskt vaccin. Virala vektorer som används för detta ändamål inkluderar adenovirala vektorer (mestadels icke-humana adenovirala vektorer t.ex. från schimpanser), gula febervirusvektorer och modifierade vacciniavirus Ankara (MVA)-baserade vektorer [89,91,92].

Kombinationen av en proteinprimer följt av en MVA-boost kallad TherVacB har visat sig vara mycket framgångsrik i olika prekliniska modeller av ihållande HBV-infektion [59,91,93], vilket gör den till en utmärkt kandidat för en terapeutisk vaccinationsstrategi för att bota HBV . En viktig fördel med heterolog prime-boost-vaccination är induktionen av både CD8 och CD4 T-cellsvar. Eftersom CD4 T-celler är avgörande för att övervinna experimentell kronisk infektion och är associerade med eliminering av kronisk hepatit B hos patienter [18,94], kan den samtidiga induktionen av anti-viral CD8 och CD4 T-cellsimmunitet vara avgörande för vaccinets effektivitet. Olika kombinationer av prime- och boostvaccinationer testas för närvarande i kliniska prövningar för effektivitet för att övervinna HBV-specifik immuntolerans och kontroll av kronisk hepatit B (tabell 1).

Behovet av induktion av potent HBV-specifik immunitet för att övervinna HBV-specifik tolerans vid kronisk hepatit B [2,95] kan bäst åtgärdas med heterologa vaccinationsstrategier. Sådana heterologa prime-boost-vaccinationsstrategier har visat sig vara fördelaktiga för att öka immuniteten vid andra virusinfektioner, såsom SARS-CoV-2 [96,97]. De pågående kliniska prövningarna kommer att ge oss viktig information om styrkan av heterolog prime-boost terapeutisk vaccination hos patienter med kronisk hepatit B.

5. Lokalt stöd för T-cellsimmunitet i levern för att öka effektiviteten av terapeutisk vaccination

Levern har unika funktioner som ett tolerogent organ [2,29,71,98] och kan begränsa effektorfunktionen hos T-celler som genereras av en terapeutisk vaccination, när de väl känner igen sitt antigen i levern. Ett sådant hot om att minska effektiviteten av terapeutisk vaccination kanske inte är möjligt att ta itu med genom att öka immunogeniciteten för terapeutisk vaccination men kan kräva ytterligare åtgärder för att möjliggöra för effektor-T-celler lokalt i levern att kontrollera viral replikation och att eliminera virusinfekterade celler. Tre olika tillvägagångssätt har dykt upp under de senaste åren som har potential att öka effekten av terapeutisk vaccination.

En kombination av terapeutisk vaccination med hämning av samhämmande receptorsignalering i T-celler kan vara ett alternativ för att öka vaccinationens effektivitet. Uttryck av PD1 visades öka i virusspecifika T-celler under ihållande infektion med olika virus och blockad av PD-1 visades öka effektorfunktionen hos HBV-specifika T-celler från patienter med kronisk hepatit B eller i prekliniska modeller [99–103]. Anti-PD-1-behandling av patienter med kronisk hepatit B och hepatocellulärt karcinom avslöjade dock ingen effekt av checkpoint-hämning på återställandet av HBV-specifik immunitet och åtföljande minskning av viral replikation [104]. Trots denna brist på en immunitetsåterställande effekt av anti-PD-1-terapi, kan kombinationen av terapeutisk vaccination med checkpoint-hämning vara fördelaktig för att övervinna den lokala tolerogena mikromiljön i levern, där höga uttrycksnivåer av PD-L1 är observerade [33,105]. För närvarande undersöker en klinisk prövning potentialen hos en anti-PD-1-antikropp i samband med terapeutisk vaccination hos patienter med kronisk hepatit B (tabell 1).

Högnivåantigenuttryck har identifierats som en nyckelfaktor för att minska effekten av effektor-T-cellssvar [88,106] och har misstänkts spela en roll för att försvaga HBV-specifik immunitet under kronisk infektion [95,106,107]. Nyligen har vi visat att minskning av HBV-replikation och genuttryck genom ett siRNA- eller shRNA-tillvägagångssätt före terapeutisk vaccination i två olika modeller av ihållande HBV-infektion hos möss ökade effekten av terapeutisk vaccination, för att eliminera HBV-uttryckande hepatocyter och uppnå kontroll av ihållande infektion [59]. Notera att varken induktion av neutraliserande antikroppar som minskar cirkulerande HBsAg-nivåer eller siRNA/shRNA-medierad nedbrytning av HBV-genuttryck enbart kunde återställa HBV-specifik immunitet [59]. Detta stärker uppfattningen att lokal hämning av T-cells effektorfunktion i levern lägger till ett separat hinder för T-celler som genereras genom terapeutisk vaccination för att uppnå kontroll över den ihållande infektionen.

Även om levern är känd för sin tolerogena funktion och kan begränsa T-cells effektorfunktioner, kan stark immunitet byggas upp i levern mot patogener, vilket verkar vara starkt kopplat till sammansättningen av myeloidceller i levern [108]. I synnerhet är ersättningen av tolerogena levermakrofager (Kupffer-celler), genom proinflammatoriska monocyter, korrelerad till induktionen av immunitet i levern [109]. Nyligen identifierades en distinkt population av Kupffer-celler som kan korspresentera hepatocythärledda antigener till CD8 T-celler vid stimulering av IL-2 och därigenom öka HBV-specifik immunitet mot infekterade hepatocyter [110].

Viktigt är att ackumuleringen av inflammatoriska monocyter i levern som en konsekvens av TLR-inducerad inflammation leder till en massiv expansion av T-celler i levern inom dedikerade anatomiska nischer som kallas iMATEs (intrahepatiska myeloidcellaggregat associerade med T-cellsexpansion) [111]. T-cellerna som expanderar inom iMATEs har potent effektorpotential och kan snabbt eliminera virusinfekterade hepatocyter [111]. Sådan TLR-inducerad och myeloid cellmedierad ökning av effektor-T-cellantal i levern utlöser också eliminering av hepatocyter som uttrycker transgener och etablerar minnessvar [112]. Nyligen har vi kombinerat terapeutisk vaccination och iMATE-induktion i en modell av ihållande HBV-infektion hos möss.

Kombinationen av heterolog prime-boost-vaccination (HBV-antigen prime-vaccination följt av MVA-HBV-boost-vaccination) med iMATE-induktion leder till ökat antal HBV-specifika effektor-T-celler i levern [113]. Dessutom förbättrar det också effektiviteten av terapeutisk vaccination för att eliminera HBV-uttryckande hepatocyter från levern och klara ihållande infektion [113]. Detta visar en synergistisk aktivitet av terapeutisk vaccination följt av lokal amplifiering av T-cellsimmunitet i levern (se figur 2).

Höga antal HBV-uttryckande hepatocyter begränsar effektiviteten av den heterologa prime-boost terapeutiska vaccinationen [91]. Förmågan hos kombinationen av terapeutisk vaccination med iMATE-inducerad T-cellexpansion i levern för att kontrollera infektion, högre nivåer av HBV-infektion än den som kontrolleras av enbart terapeutisk vaccination, stärker ytterligare uppfattningen att terapeutisk vaccination genererar ett stort antal virusspecifik effektor T celler, förmodligen i sekundära lymfoida vävnader och lokal expansion av T-celler i levern, är två separata mekanismer som samverkar för att öka effektiviteten av terapeutisk vaccination mot virusinfekterade hepatocyter i levern.

Sammanfattningsvis använder heterologa prime-boost-vaccinationsstrategier synergistiska principer för att öka effektiviteten av vaccinationer mot kroniska virusinfektioner. Möjligheter för en ytterligare ökning av vaccinets effektivitet kan ligga i kombinationen av lokal amplifiering av vaccininducerade immunsvar, såsom den ovan nämnda förstärkningen av vaccininducerad T-cellsimmunitet genom att öka styrkan av T-cellsimmuniteten lokalt i levern. Dessutom kan förbättringar av leverinriktning och leveransstrategier för molekyler som ökar T-cellsimmuniteten i levern ge ytterligare fördelar för att övervinna immuntolerans under kronisk inflammation.

Författarbidrag:

Konceptualisering, PAK och UP; skrivande—original utkast förberedelse, PAK; skrivande – granskning och redigering, L.-RH, AK, DW och UP Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering:

Denna forskning finansierades av German Research Foundation (DFG), anslagsnummer 272983813-TRR179.

Uttalande av institutionell granskningsnämnd:

Inte tillämpbar.

Informerat samtycke:

Inte tillämpbar.

Datatillgänglighetsförklaring:

Inte tillämpbar.

Intressekonflikt:

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1. MacLachlan, JH; Cowie, BC Hepatit B-virusepidemiologi. Cold Spring Harb. Perspektiv. Med. 2015, 5, a021410. [CrossRef] [PubMed]

2. Protzer, U.; Maini, MK; Knolle, PA Att leva i levern: leverinfektioner. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 201–213. [CrossRef]

3. Knolle, PA; Thimme, R. Hepatisk immunreglering och dess inblandning i viral hepatitinfektion. Gastroenterology 2014, 146, 1193–1207. [CrossRef]

4. Thimme, R.; Wieland, S.; Steiger, C.; Ghrayeb, J.; Reimann, KA; Purcell, RH; Chisari, FV CD8(plus) T-celler förmedlar virusclearance och sjukdomspatogenes under akut hepatit B-virusinfektion. J. Virol. 2003, 77, 68–76. [CrossRef]

5. Liu, J.; Yang, HI; Lee, MH; Lu, SN; Jen, CL; Wang, LY; Du, SL; Iloeje, UH; Chen, CJ; Group, R.-HS Incidens och bestämningsfaktorer för spontan hepatit B yta antigen seroclearance: En gemenskapsbaserad uppföljningsstudie. Gastroenterology 2010, 139, 474–482. [CrossRef]

6. Nassal, M. HBV cccDNA: Viral persistensreservoar och nyckelhinder för att bota kronisk hepatit B. Gut 2015, 64, 1972–1984. [CrossRef]

7. Wei, L.; Ploss, A. Mekanism av hepatit B-virus cccDNA-bildning. Virus 2021, 13, 1463. [CrossRef] [PubMed]

8. Pawlotsky, J.; Negro, F.; Aghemo, A.; Berenguer, M.; Dalgard, O.; Dusheiko, G.; Marra, F.; Puoti, M.; Wedemeyer, H. EASL rekommendationer om behandling av hepatit C: Slutlig uppdatering av serien. J. Hepatol. 2020, 73, 1170–1218. [CrossRef] [PubMed]

9. Lindenbach, BD; Rice, CM Upptäcker replikation av hepatit C-virus från genom till funktion. Nature 2005, 436, 933–938. [CrossRef] [PubMed]

10. Lucifora, J.; Xia, Y.; Reisinger, F.; Zhang, K.; Stadler, D.; Cheng, X.; Sprinzl, MF; Koppensteiner, H.; Makowska, Z.; Volz, T.; et al. Specifik och icke hepatotoxisk nedbrytning av nukleärt hepatit B-virus cccDNA. Science 2014, 343, 1221–1228. [CrossRef] [PubMed]

11. Allweiss, L.; Dandri, M. Rollen för cccDNA i HBV-underhåll. Virus 2017, 9, 156. [CrossRef]

12. Lucifora, J.; Protzer, U. Att attackera hepatit B-virus cccDNA – Den heliga gralen för att bota hepatit B. J. Hepatol. 2016, 64, S41–S48. [CrossRef]

13. Tsounis, EP; Tourkochristou, E.; Mouzaki, A.; Triantos, C. Mot en ny era av hepatit B-virusterapi: jakten på ett funktionellt botemedel. World J. Gastroenterol. 2021, 27, 2727–2757. [CrossRef]

14. Martinez, MG; Villeret, F.; Testoni, B.; Zoulim, F. Kan vi bota hepatit B-virus med nya direktverkande antivirala medel? Lever Int. 2020, 40 (Suppl. 1), 27–34. [CrossRef]

15. Naggie, S.; Lok, AS New Therapeutics for Hepatit B: The Road to Cure. Annu. Rev. Med. 2021, 72, 93–105. [CrossRef] [PubMed]

16. Urban, S.; Neumann-Haefelin, C.; Lampertico, P. Hepatit D-virus 2021: Virologi, immunologi och nya behandlingsmetoder för en svårbehandlad sjukdom. Gut 2021, 70, 1782–1794. [CrossRef]

17. Rehermann, B.; Nascimbeni, M. Immunologi av hepatit B-virus och hepatit C-virusinfektion. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5, 215–229. [CrossRef] [PubMed]

18. Wang, H.; Luo, H.; Wan, X.; Fu, X; Mao, Q.; Xiang, X.; Zhou, Y.; Han, W.; Zhang, J.; Guo, Y.; et al. TNF-alfa/IFN-gamma-profilen för HBV-specifika CD4 T-celler är associerad med leverskada och virusclearance vid kronisk HBV-infektion. J. Hepatol. 2020, 72, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

19. Gill, USA; McCarthy, NE CD4 T-celler i hepatit B-virus: "Du behöver inte vara cellgifter för att arbeta här och hjälpa till". J. Hepatol. 2020, 72, 9–11. [CrossRef]

20. Rehermann, B. Patogenes av kronisk viral hepatit: T-cellers och NK-cellers olika roller. Nat. Med. 2013, 19, 859–868. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com