Inaktiverat helvirusvaccin utlöser lågt svar mot SARS-CoV-2-infektion bland njurtransplanterade patienter: Prospektiva fas 4-studieresultat

ABSTRAKT

1. Bakgrund

Anti-allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 mRNA-vacciner framkallar lägre humorala svar hos mottagare av solida organtransplantationer. Detta är den första prospektiva studien som undersöker effekten av ett inaktiverat helvirionvaccin hos njurtransplanterade mottagare.

2. Metoder

Prospective, single-center, phase 4, interventional study. Kidney transplant recipients aged 30–69 y with >30 dagars transplantation fick två 3 µg intramuskulära doser av CoronaVac med 28 dagars mellanrum och följs i 6 månader. Primära utfall: (1) reaktogenicitet efter den första dosen; (2) antikroppssvar 28 dagar efter varje dos; och (3) incidens/allvarlighetsgrad av bekräftad coronavirussjukdom 2019 (COVID-19) och 28-d dödlighetsfrekvens. För denna analys utvärderades den kliniska effektiviteten under 3 månader, med start 15 dagar efter den andra dosen, och jämfördes med en 3-månadsperiod före vaccination.

3. Resultat

Av de 3371 individer som fick den första dosen fullföljde 99 procent vaccinationsschemat. Milda/lokala biverkningar rapporterades av 33 procent av patienterna. I immunogenicitetskohorten (n=942) ökade andelen patienter med IgG-antikroppar mot allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 från 15,2 procent efter den första dosen till 43 procent efter den andra dosen. En ökning av antikroppsvärden efter den andra dosen var associerad med en högre andel patienter med upptäckta neutraliserande antikroppar. En signifikant minskning av incidensen av covid-19 observerades (6,4 procent mot 4,2 procent; P < 0.0001), även om dödlighetsfrekvensen för 28-d förblev oförändrad (25 procent mot 22) procent ; P=0.534). Hos 45 patienter från immunogenicitetskohorten som utvecklade covid-19 inträffade alla 6 dödsfallen bland de utan antikroppssvar (n=22; 49 procent).

4. Sammanfattningar

CoronaVac-vaccinet var associerat med låg reaktogenicitet och låg immunogenicitet men en minskad förekomst av covid-19 bland njurtransplanterade. Avsaknaden av minskning av dödligheten är kanske förknippad med den låga andelen patienter som utvecklar humorala svar efter den andra dosen.

Klicka här för att veta fördelarna med Cistanche och köpa Cistanche-kapslarna

INTRODUKTION

Mass vaccination campaigns are expected to change the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic's impact on society, an unprecedented situation that has already led to the death of >4 million people on all continents by July 2021.1 Vaccines from several platforms have been developed in record time, among them is CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, China), an inactivated whole-virion vaccine approved by the World Health Organization for emergency use that has already had >750 million doses distributed in >40 countries and that will now also be distributed through the COVID-19 vaccines global access initiative, especially to low-income countries.2,3 In addition, a real-life study involving >10 miljoner chilenare4,5 visade en effektivitet på 65,9 procent för att förebygga covid-19 i den allmänna befolkningen, vilket bekräftar tidigare resultat från kliniska prövningar.6,7

Njurtransplanterade utgör en mycket sårbar undergrupp av individer. Ackumuleringen av samsjukligheter och det kontinuerliga och oundvikliga tillståndet av farmakologisk immunsuppression leder till en ökad risk för att utveckla allvarliga former av covid-19.8,9 Dessutom, hittills, rapporterar tillgängliga data att endast 34 procent –48 procent av patienterna utveckla antikroppssvar 4 veckor efter det traditionella 2-dosschemat för mRNA eller virala vektorvacciner.10-13

De redan publicerade studierna observerade små grupper av patienter som har vaccinerats som en del av ett lokalt immuniseringsprogram, som använde en mängd olika analyser för att detektera antikroppar mot allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), täckt en kort observationsperiod (maximalt 4 veckor efter den andra dosen), och undersökte inte systematiskt vaccinets genombrottsinfektion. I denna interventionsstudie som rekryterade en stor kohort av patienter rapporterar vi data om reaktogenicitet, immunogenicitet och klinisk effektivitet under en 3-månadersperiod efter det fullständiga 2-dosvaccinschemat. Dessutom analyserade vi den kliniska effektiviteten av vaccinet genom att jämföra covid-19-incidensen och resultaten för fullt vaccinerade njurtransplanterade mot en kontrollgrupp av ovaccinerade.

PATIENTER OCH METODER

1. Studiedesign

Detta är en pågående prospektiv, singelcenter, fas 4, interventionsstudie som utvärderar reaktogeniciteten, immunogeniciteten och den kliniska effektiviteten av ett helvirion-inaktiverat vaccin för att förhindra SARS-CoV-2-infektion och dess associerade dödlighet bland njurtransplanterade mottagare . Alla patienter kommer att följas i 6 månader efter administrering av den sista dosen av vaccinet. Studien godkändes av den lokala etiska kommittén och alla inskrivna patienter gav skriftligt informerat samtycke. Studien har genomförts enligt Helsingforsdeklarationen och god klinisk praxis och är registrerad hos ClinicalTrials. gov (NCT04801667).

2. Inclusion Criteria Kidney transplant recipients aged 30–69 y, with >30 dagar efter transplantation, som bor inom 200 km från transplantationscentret och kunde delta i alla studieprocedurer var berättigade till registrering.

3. Uteslutningskriterier

Patienter med en tidigare bekräftad SARS-CoV-2-infektion, de som tidigare har fått något vaccin mot SARS-CoV-2 eller något annat vaccin under de föregående 4 veckorna exkluderades. Även individer som hade fått blodhärledda produkter eller intravenösa globuliner under de senaste 4 veckorna, de som tidigare haft angioödem eller anafylaktiska reaktioner på vacciner, gravida kvinnor, under nuvarande behandling för neoplasi, med en medicinsk historia av koagulopati och okontrollerad psykiatrisk sjukdom inte var berättigade.

Cistanche tubulosa

4. Studieprocedurer

Deltagarna var planerade att få standardvaccinet 2-dosinaktiverat helvirion CoronaVac (3 µg, varje dos, intramuskulär väg). Vaccinationen skedde på transplantationscentret 4 helger (första dosen 20, 21, 27 och 28 mars 2021; andra dosen 17, 18, 24 och 25 april 2021), med cirka 800–900 besök pr. dag.14

Patienterna instruerades att när som helst efter vaccination uppsöka Tele-Assistance-centret, som hade varit i drift sedan pandemins början15. En dedikerad grupp följde dem med den bekräftade diagnosen och remitterades till lokala sjukhus för covid-19-behandling när så var indicerat. Bekräftad covid-19 definierades som influensaliknande symtom i kombination med en positiv nukleinsyraamplifieringsbaserad eller antigentestning som erhölls under den symtomatiska perioden. För denna analys var det sista uppföljningsdatumet 22 augusti 2021 (28 dagar efter den sista patienten med bekräftad covid-19).

5. Reaktogenicitet

Data om reaktogeniciteten erhölls från alla patienter som fick den första dosen av CoronaVac-vaccinet med hjälp av ett förbestämt frågeformulär som applicerades på dagen för den andra dosen (studiebesök D1).

6. Immunogenicitet

Blood samples were collected from all patients before the first dose (D0) to assess IgG against the SARS-CoV-2 nucleoprotein using the Abbott SARS-CoV-2 IgG assay as a screening test. In a subset of patients labeled as immunogenicity cohort additional samples were collected before the second dose (D1) and at least 28 d after the second dose (D2). This minimum sample size of the immunogenicity cohort (n = 726) was calculated based on the age distribution and seroconversion rate (71%) observed in the phase 3 trial conducted in healthcare professionals,7 with a 95% confidence interval (CI) and an absolute error of 10%. Patients with a positive IgG anti-SARS-CoV-2 at D0 were not eligible for this analysis. IgG antibodies to the receptor binding domain of the S1 subunit of the spike protein of SARS-CoV-2 were assessed at D1 and D2 study visits using the AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II assay (Abbot Laboratories, IL). Values >50 godtyckliga enheter (AU)/ml ansågs vara positiva.16

7. Undersökande analys av neutraliseringsaktiviteten

I en undergrupp av patienter i immunogenicitetskohorten undersökte vi sambandet mellan IgG-värde och detektion av neutraliserande anti-SARS-CoV-2-antikroppar (större än eller lika med 30 procent signalhämning med klassen SARSCoV{{4 }} Neutralization Antibody Detection Kit—GenScript Laboratories).17 Andelen patienter med upptäckta neutraliserande anti-SARS-CoV-2-antikroppar analyserades i 2 grupper, den första gruppen visade inga förändringar (n=15) och den andra gruppen med de högsta förändringarna (n=15) i IgG-värden uppmätt efter den första och efter den andra vaccindosen.

Cistanche tillägg

8. Klinisk effektivitetsanalys

Vaccinets effektivitet utvärderades genom att jämföra förekomsten av covid-19 per 1000 patienter i riskzonen 3 månader före studien (ovaccinerad kontrollgrupp) med den som observerades under de följande 3 månaderna, med start 15 dagar efter den andra dosen, med en avbruten tidsserieanalys.18 Endast patienter med minst 28 dagars uppföljning sedan diagnosen ingick i denna analys i båda perioderna.

För den ovaccinerade kontrollgruppen var personerna i riskzonen alla ovaccinerade njurtransplantationsmottagare i åldern 30 till 69 år som bodde i delstaten transplantationscentrum, levande och med fungerande transplantat den 20 december 2020. De med symtomatisk SARS-CoV{{5 }} infektion bekräftad av omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion eller antigentest mellan 20 december 2020 och 19 mars 2021 inkluderades som covid{10}}-fall. För den helt vaccinerade gruppen var riskpersonerna alla fullt vaccinerade individer som levde, med fungerande transplantat och ingen bekräftad covid-19 fram till 10 maj 2021 (15 dagar efter den andra vaccindosen). De med symtomatisk SARS-CoV-2-infektion bekräftad genom omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion eller antigentest efter den 10 maj 2021 och fram till den 24 juli 2021 inkluderades som COVID-19-fall.

Antalet nya njurtransplantationer, med avdrag för bortfall av uppföljning och dödsfall av andra orsaker, i varje vecka under båda perioderna, ingick inte i analysen, eftersom nettoantalet som skulle läggas till nämnaren skulle vara ganska litet och kommer sannolikt inte att störa bedömningen av incidensen.

9. Kliniska resultat

De primära resultaten var incidensen av bekräftad covid-19/1 000 personer i riskzonen, behovet av sjukhusvistelse och mekanisk ventilation och 28-d dödlighet minst 15 dagar efter den andra vaccindosen. Sekundära utfall var incidensen av covid-19, sjukhusvistelse, mekanisk ventilation och 28-d dödlighet efter den första dosen,<15 d, and >15 efter den andra dosen.

10. Statistisk analys

Kategoriska variabler rapporterades som frekvenser och procentsatser. Kontinuerliga variabler presenterades som median- och interkvartilintervall (IQRs). Multivariabel binär logistisk regression användes för att identifiera kliniska variabler oberoende associerade med serokonversion efter den andra dosen av CoronaVac och med {{0}}d mortalitet. Variabler med P < 0.1{{10}} eller efter utredarens gottfinnande i den univariabla analysen inkluderades i den multivariabla modellen med ett bakåtriktat villkorligt urvalsprocedur. Resultaten uttrycktes som oddskvoter (OR) med deras 95 procent CI. Effektiviteten erhölls genom att jämföra incidensen av covid-19 före och efter vaccinationen med den avbrutna tidsserieanalysen. Interventionen av intresse sattes till 15 dagar efter den andra dosen av CoronaVac. Skillnader eller effekter ansågs signifikanta med ett P < 0,05. Statistisk analys utfördes med användning av SPSS-programmet v. 22.0 (SPSS Inc, Chicago, IL) och GraphPad Prism-programmet v.9.2.0 (Prisma Inc, CA).

Cistanche piller

DISKUSSION

I denna prospektiva, icke-randomiserade fas 4-studie och encenterstudie som involverade 3371 njurtransplanterade mottagare, var administrering av en 2-dosregim av CoronaVac-vaccin associerad med låg reaktogenicitet och en ökning av serokonversionsfrekvensen från 15 procent efter första dosen till 43 procent efter den andra dosen.

Det observerade låga antikroppssvaret är kongruent med redan publicerade data om mRNA- och adenovirusvektorerade vacciner som rapporterar serokonversion mellan 3 procent och 59 procent, beroende på egenskaperna hos studiepopulationen och tidpunkten för utvärdering.10,19 I överensstämmelse med denna information, en Saxon studie som involverade över 3100 deltagare mellan den allmänna befolkningen, hemodialys och transplanterade patienter noterade att inte bara det humorala svaret utan frekvensen av SARS-CoV-2-reaktiva CD4 plus T-hjälparceller som producerar Th1-cytokiner är signifikant reducerad bland transplantationsmottagare, 20 vilket förstärker hypotesen att en hög andel av dessa individer förblir sårbara för infektion även efter vaccination.

I likhet med vad som upptäcktes i fas 3-studien som involverade 9823 vårdpersonal vaccinerade med CoronaVac,7 var högre ålder den huvudsakliga faktorn relaterad till bristen på vaccinsvar, med en 4-procentig minskning av oddsen för serokonversion för varje ytterligare år. Att vara en avliden donatortransplantationsmottagare var också en riskfaktor oberoende förknippad med bristande respons, och det är rimligt att spekulera i att denna variabel representerar en indirekt markör för mottagarens svaghet, inklusive högre ålder, högre komorbiditeter och längre tid på dialys. 21 I motsats till vad som beskrivits tidigare,11,12 var den immunsuppressiva kuren inte associerad med serokonversion. Men de flesta av våra patienter var på trippel immunsuppression med en kalcineurinhämmare, steroider och antimetabolit, vilket begränsar ytterligare jämförande analyser.

Det fanns en signifikant minskning av incidensen av covid{{0}} från 2 veckor efter den andra dosen jämfört med 3-månadersperioden före studien. Även om detta fynd kan ha varit relaterat till serokonversion, bör försiktighet iakttas när det gäller att tillskriva ett orsakssamband, eftersom förbättringsperioden sammanfaller med antagandet av mer intensiva restriktiva och fysiska distansåtgärder, en ökande andel av den vaccinerade befolkningen (når 74 procent av invånarna med minst 1 dos och 33 procent med det fullständiga schemat den 22 augusti, 2021) och en minskning av det totala antalet nya fall av covid-19 i delstaten Sao Paulo. För sammanhanget, under perioden mellan 20, 2020 och 19 mars 2021, den lokala förekomsten av nya bekräftade fall av SARS-CoV-2 infektion ökade från 0,09 (vecka 52/2020) till 0,21 (vecka 11/2021) fall/1 000 riskpatienter per vecka. Från 10 maj 2021 till 24 juli 2021 ökade denna frekvens från 0,17 (vecka 18/2021) till 2,0 (vecka 22/2021), och minskade sedan till 0,13 fall/1 000 patienter i riskzonen per vecka under den epidemiologiska veckan 29 /2021.22

Jämfört med den ovaccinerade kontrollgruppen var det ingen minskning av 28-d dödlighet i samband med covid-19. Att utveckla covid-19 15 d efter den andra vaccindosen var dock associerat med en lägre risk för dödlighet i multivariat analys. Dessutom fanns det inga dödsfall bland dem som hade utvecklat ett humoralt svar i en liten undergrupp av patienter med känd serokonversionsstatus efter vaccination som senare fick covid-19.

Studiens begränsningar inkluderar frånvaron av en randomiserad kontrollgrupp, potentiellt att få en annan typ av vaccin, underrepresentationen av patienter som får alternativa immunsuppressiva läkemedelskombinationer, undersökningen av neutraliserande aktivitet i en liten kohort och bristen på data om cellulär immunitet. Å andra sidan inkluderar studiens styrkor den prospektiva och systematiska observationen av ett stort antal patienter, homogeniteten i de serologiska testerna och den förlängda uppföljningstiden.

Herba Cistanche

Sammanfattningsvis pekar resultaten också på låg reaktivitet och immunogenicitet hos det inaktiverade helvirionvaccinet bland njurtransplanterade patienter. Vaccination var associerad med en minskning av incidensen av SARSCoV-2-infektion, möjligen relaterad till serokonversion och lägre cirkulation av viruset i den allmänna befolkningen. Icke desto mindre var den totala dödligheten oförändrad och möjligen relaterad till en brist på serokonversion. Därför bör strategier som söker serokonverteringar, såsom ytterligare doser, modifierade koncentrationer, användning av andra adjuvans eller vaccinkombinationer, snarast eftersträvas i högriskpopulationen.

REFERENSER

1. Dong E, Du H, Gardner L. En interaktiv webbaserad instrumentpanel för att spåra covid-19 i realtid. Lancet Infect Dis. 2020;20:533–534. 2. Hållare J. Coronavirus-vaccinspårare. New York Times. 2021. Tillgänglig på https://www.nytimes.com/interactive/2021/world/covidvaccinations-tracker.html. Öppnad 8 augusti 2021.

3. Mallapaty S. WHO:s godkännande av det kinesiska coronaVac COVID-vaccinet kommer att vara avgörande för att bromsa pandemin. Natur. 2021;594:161–162.

4. Jara A, Undurraga EA, González C, et al. Effektiviteten av ett inaktiverat SARS-CoV-2-vaccin i Chile. N Engl J Med. 2021;385:875–884.

5. Wilder-Smith A, Mulholland K. Effektiviteten av ett inaktiverat SARSCoV-2-vaccin. N Engl J Med. 2021;385:946–948.

6. Tanriover MD, Doğanay HL, Akova M, et al; CoronaVac studiegrupp. Effekt och säkerhet för ett inaktiverat helvirion SARS-CoV-2-vaccin (CoronaVac): interimsresultat av en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas 3-studie i Turkiet. Lansett. 2021;398:213–222.

7. Palacios R, Batista AP, Albuquerque CSN, et al. Effekt och säkerhet för ett covid-19-inaktiverat vaccin hos sjukvårdspersonal i Brasilien: PROFISCOV-studien. SSRN. Tillgänglig på http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3822780. Öppnad 8 augusti 2021.

8. Azzi Y, Bartash R, Scalea J, et al. COVID-19 och solida organtransplantationer: en recensionsartikel. Transplantation. 2021;105:37–55.

9. Cristelli MP, Viana LA, Dantas MTC, et al. Hela spektrat av covid-19 utveckling och återhämtning bland njurtransplanterade. Transplantation. 2021;105:1433–1444.

10. Boyarsky BJ, Chiang TP, Ou MT, et al. Antikroppssvar mot Janssen COVID-19-vaccinet hos mottagare av solida organtransplantationer. Transplantation. 2021;105:e82–e83.

11. Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, et al. Antikroppssvar på 2-Dos SARS-CoV-2 mRNA-vaccinserier hos mottagare av solida organtransplantationer. JAMA. 2021;325:2204–2206.

12. Marion O, Del Bello A, Abravanel F, et al. Säkerhet och immunogenicitet hos anti-SARS-CoV-2 budbärar-RNA-vacciner hos mottagare av solida organtransplantationer. Ann Intern Med. 2021;325:2204–2206.

13. Benotmane I, Gautier-Vargas G, Cognard N, et al. Låga immuniseringsfrekvenser bland njurtransplanterade mottagare som fick 2 doser av mRNA-1273 SARS-CoV-2-vaccinet. Kidney Int. 2021;99:1498–1500.

14. Medina-Pestana J, Cristelli MP, Viana LA, et al. Klinisk påverkan, reaktogenicitet och immunogenicitet efter den första CoronaVac-dosen hos njurtransplanterade mottagare. Transplantation. 2022;106:e95–e97.

15. Cristelli MP, Viana LA, Fernandes RA, et al. Njurtransplantation i covid-tiden-19: dilemman, erfarenheter och perspektiv. Transpl Infect Dis. 2021;23:e13600.

16. Abbott Laboratories. AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II bruksanvisning. 2021. Tillgänglig på https://www.fda.gov/media/146371/download. Öppnad 23 augusti 2021.

17. GenScript. cPass™ SARS-CoV-2 surrogatvirusneutraliseringstest (sVNT) kit (RUO). 2021. Tillgänglig på https://www.genscript.com/ covid-19-detection-svnt.html. Öppnad 23 augusti 2021.

18. Bernal JL, Cummins S, Gasparrini A. Avbruten tidsserieregression för utvärdering av folkhälsointerventioner: en handledning. Int J Epidemiol. 2017;46:348–355.

19. Carr EJ, Kronbichler A, Graham-Brown M, et al. Granskning av tidig immunrespons på SARS-CoV-2-vaccination bland patienter med CKD. Kidney Int Rep. 2021;6:2292–2304.

20. Stumpf J, Siepmann T, Lindner T, et al. Humoral och cellulär immunitet mot SARS-CoV-2-vaccination hos njurtransplanterade kontra dialyspatienter: En prospektiv, multicenter observationsstudie med mRNA-1273- eller BNT162b2-mRNA-vaccin. Lancet Reg Health Eur. 2021;9:100178.

21. Haugen CE, Thomas AG, Chu NM, et al. Prevalens av svaghet bland njurtransplantationskandidater och mottagare i USA: Uppskattningar från ett National Registry and Multicenter Cohort Study. Am J Transplantation. 2020;20:1170–1180.

22. São Paulo delstatsregering. Boletim komplett SP mot coronavirus. 2021. Tillgänglig på https://www.seade.gov.br/coronavirus/. Öppnad 23 augusti 2021.

José Medina-Pestana, PhD,1 Dimas Tadeu Covas, PhD,2,3 Laila Almeida Viana, MD,1 Yasmim Cardoso Dreige, PharmB,1 Monica Rika Nakamura, BS,1 Elizabeth França Lucena, PharmB,1 Lucio R. Requião- Moura, PhD,1 Carlos Magno Castelo Branco Fortaleza, PhD,4 Renato Demarchi Foresto, MD,1 Helio Tedesco-Silva, PhD,1 och Marina Pontello Cristelli, PhD1

1 Nephrology Division, Hospital do Rim, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, Brasilien.

2 Instituto Butantan, São Paulo, Brasilien.

3 Centrum för cellbaserad terapi (CTC), Regionalt blodcentrum i Ribeirão Preto, University of São Paulo, São Paulo, Brasilien.

4 Infectious Diseases Division, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, Brasilien.