Inflammation, lymfatiska och kardiovaskulära sjukdomar: amplifiering genom kronisk njursjukdom

Abstrakt syfte med granskningen—Njursjukdom är en stark modulator av sammansättningen och metabolismen av tarmmikrobiomet som producerar toxiner ochinflammatoriska faktorer. De primära vägarna för dessa skadliga faktorer är blodkärl och nerver. Även om lymfkärl är ansvariga för clearance av interstitiell vätska, makromolekyler och celler, är lite känt om huruvida och hureffekter på njurskadordet intestinala lymfnätet.

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ CISTANCHE FÖR CKD-BEHANDLINGAR

Senaste rön—Njurskada stimulerar intestinal lymfangiogenes, aktiverar lymfatiska endotelceller och ökar mesenterialt lymfflöde. Den mesenteriska lymfan avnjurskadade djurinnehåller ökade nivåer av cytokiner, immunceller, isolevuglandin (IsoLG), en mycket reaktiv dikarbonyl, och av apolipoprotein AI (apoAI). IsoLG ökar i ileum hos njurskadade djur, och tarmepitelceller som exponeras för myeloperoxidas producerar mer IsoLG. IsoLG-modifierad apoAI ökar direkt lymfkärlskontraktioner och aktiverar lymfatiska endotelceller. Hämning av IsoLG genom behandling med karbonylrenare minskarintestinal lymfangiogenesinjurskadade djur. Forskning från vår grupp och andra föreslår en ny mediator (IsoLG-modifierad apoAI) och en ny väg (tarmlymfatnätverk) i korsningen mellan njurarnas tarmar och hjärtat.

Sammanfattning—Njurskada aktiverasintestinal lymfangiogenes och ökar lymfflödet via mekanismer som involverar tarmgenererad IsoLG. Data identifierar en ny väg i njurens tarm-hjärtaaxel och presenterar ett nytt mål för njursjukdomsinducerade tarmstörningar som kan minska den största negativa konsekvensen av njursvikt, nämligen hjärt-kärlsjukdom.

NyckelordKronisk njursjukdom; Tarmar; lymfatiska organ;Immunaktivering; Isolevuglandiner

Introduktion

Inflammation är en nyckelförmedlare av hjärt-kärlsjukdomar

Hjärt- och kärlsjukdomar (CVD) är den främsta orsaken till dödlighet över hela världen, och aterosklerotisk sjukdom som leder till hjärtinfarkt och stroke är den vanligaste formen. Lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) är centralt i patogenesen av ateroskleros och hjärt-kärlsjukdom. Men medan lipidsänkande terapier ger en stor fördel för åderförkalkning och effektivt minskar CV-händelser, kvarstår en betydande kvarvarande risk [1]. Under de senaste två decennierna har den klassiska "restkolesterolrisken" ersatts av "resterande inflammatorisk risk". Det skiftande konceptet återspeglar rikliga experimentella, epidemiologiska och kliniska prövningsdata, vilket visar att inflammation är en avgörande drivkraft för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. Djurstudier och kliniska fynd visar att inflammatoriska celler har en nyckelroll i initieringen och progressionen av CVD [2]. Ansamling av kolesterolbelastade makrofager i den arteriella intima är kännetecknet för bildning av aterosklerotiska fettstrimmor [3]. Efterföljande infiltration av neutrofiler och T- och B-cellslymfocyter bestämmer sårbarheten för plackruptur och därmed akuta CVD-händelser. De inflammatoriska cellerna frisätter olika faktorer som bestämmer placktillväxt och stabilitet, och proinflammatoriska cytokiner som aktiverar endotelceller och rekryterar ytterligare leukocyter som vidmakthåller det lokala inflammatoriska svaret. Cytokinerna stimulerar även proliferation av glatta muskelceller och avsättning av extracellulär matris, såväl som kollagenaser, som hjälper till att bryta ned fibrösa kapsyler och minska kollagensyntesen.ökar plackkänslighetenatt brista presenterar som enakut klinisk CVD-händelse. 

Studier av intensiv behandling med lipidsänkande statiner visade bättre kardiovaskulära resultat och avslöjade också deras förmåga att sänka inflammatoriska markörer, specifikt C-reaktivt protein (CRP) och interleukiner (IL), inklusive IL-1 [2]. CRP är en känslig indikator på systemisk inflammation som fungerar både som en drivkraft och markör för ökad inflammation. Serumnivåer av CRP är starkt korrelerade med risken för framtida aterosklerotiska CVD-händelser. Interleukin-1 stimulerar produktionen av IL-6, vilket i sin tur stimulerar produktionen av CRP. Den landmärke Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) klinisk studie på patienter med hjärtinfarkt och en CRP-nivå > 2 mg/L visade att administreringen av den monoklonala antikroppen Canakinumab som riktar sig mot IL-1 medfödd immunitetsväg under 4 år ledde till en signifikant lägre frekvens av återkommande kardiovaskulära händelser jämfört med placebo [4]. Patienter som under behandling uppnådde högkänslighet (hs)-CRP-nivåer < 2 mg/L gynnades mest. Den gynnsamma effekten observerades utan minskning av lipidnivåer från baslinjen, vilket förstärkte den "inflammatoriska hypotesen om aterosklerotisk CVD". Studier med hjälp av andraantiinflammatoriskmedel stelnade ytterligare den inflammatoriska hypotesen. Colchicin Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) testade det antiinflammatoriska läkemedlet kolchicin och visade signifikant minskade kardiovaskulära händelser, särskilt minskad risk för stroke och angina som kräver koronar revaskularisering [5]. Low-Dose Colchicin 2 (LoDoCo2)-studien visade att lågdos kolchicin signifikant minskade den primära sammansatta slutpunkten av CV-död, icke-procedurell hjärtinfarkt (MI), ischemisk stroke eller ischemidriven koronar revaskularisering [6]. Även om canakinumab och kolchicin är mycket olika läkemedel, riktar sig båda mot NLRP3-inflammasomen, ett multiproteinkomplex som förmedlar inflammation, inklusive i aterosklerotiska plack [7]. Sammansättningen och aktiveringen av NLRP3 förbereds av flera proaterogena stimuli, inklusive modifierade lipoproteiner, kolesterolkristaller, lipopolysackarider och reaktiva syrearter. Även om canakinumab och kolchicin verkar på olika nivåer av NLRP3-vägarna, understryks den centrala relevansen av NLRP3 av misslyckade kliniska prövningar som använde antiinflammatoriska medel riktade mot andra inflammatoriska vägar, såsom hämmare av p38 mitogenassocierat protein (MAP) kinas, sekretoriska eller lipoproteinassocierade former av fosfolipas A2 (sPLA2 och Lp-LPA2), och hämning av purinerg signalering med metotrexat [8]. Kumulativt stödjer dessa fynd tanken att mediatorer av NLRP3-inflammasomvägen, inklusive IL-1, IL-18 och nedströmseffektorn IL-6, är attraktiva mål för att minska hjärt-kärlsjukdom.

Förutom aterosklerotiskakranskärlssjukdom, CVD på grund av hjärtsvikt till följd av ischemi eller hemodynamisk överbelastning har också ett viktigt bidrag från de inflammatoriska/immuna systemen [9]. Biomarkörer för subklinisk inflammation, inklusive IL-6, TNF- och CRP, förutsäger incident hjärtsvikt i samhället och förutsäger även utfall hos patienter med etablerad men stabil hjärtsvikt såväl som hos patienter med akut dekompenserad hjärtsvikt [10, 11]. Djurmodeller och patienter med både akut och kronisk hjärtsvikt har ökad myokardinfiltration med cellulära komponenter, inklusive makrofager, mastceller och B-celler, såväl som icke-cellulära komponenter av immunsvaret inklusive proinflammatoriska cytokiner (TNF, IL{{7 }}ß och IL-6) ​​[12]. Hjärtsvikt ökar också mönsterigenkänningsreceptorer, inklusive Toll-liknande receptorer (TLR), RIG-I-liknande receptorer (retinsyra-inducerbara), NOD-liknande receptorer (NLR) och NLRP3-inflammasomen på kardiomyocyter, endotelceller och vävnad -bosatta immunceller. Pågående prekliniska prövningar riktade mot inflammation använder anti-cytokinterapier, antiinflammatoriska terapier, immunmodulerande terapier och strategier riktade mot autoimmuna svar, inklusive småmolekylära CCR2-antagonister, en anti-CCR2-antikropp 128,129, CXCR3/CXCL19-väg, CXCR3/CXCL19-antagonist. såväl som antikroppsbaserade terapier för att rikta T-celler [9]. Intressant nog visade en delanalys av CANTOS-studien att canakinumab orsakade en dosberoende minskning av kliniska resultat av hjärtsvikt, vilket stöder tanken att IL-1ß-hämning kan gynna patienter med hjärtsvikt [13]. Liksom patienter med aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom observerades den största minskningen av risken för sjukhusvistelse för hjärtsvikt eller hjärtsviktsrelaterad dödlighet hos dem med störst minskning av hsCRP.

Lipidoxidationsprodukten IsoLG är nedströms inflammation och bidrar till CVD – En patofysiologiskt viktig konsekvens av inflammation i CVD involverar generering av oxidativa molekyler som reagerar med lipoproteiner, vilket orsakar peroxidation. Lipidperoxidation leder till bildandet av prostaglandin H2, som också stimuleras under inflammation, och efterföljande spontan omarrangering av intermediärer som bildar reaktiva dikarbonyler, inklusive 4-oxo-nominella (4-ONE), malondialdehyd (MDA), och isolevuglandiner (IsoLGs). Dessa reaktiva lipid-dikarbonyler binder kovalent till DNA, proteiner och fosfolipider, vilket stör lipoprotein och cellulära funktioner. Till exempel blir HDL-partiklar dysfunktionella genom modifiering med IsoLG, vilket försämrar HDL:s förmåga att underlätta kolesterolutflöde från makrofager och inte bara minskar HDL:s förmåga att hämma cytokininduktion utan även potentierar LPS-inducerat IL-1-uttryck [14]. Dessa lipidmodifieringar har kopplats till oxidativ skada i en mängd olika sjukdomar, inklusivehypertoni, Alzheimers sjukdom, makuladegeneration, gastrointestinal carcinogenes, och åderförkalkning [15–17]. Viktigt, även om antioxidantbehandling förutsäger fördelar, har antioxidanter som vitamin C eller E visat sig vara relativt ineffektiva undertryckare av oxidativ skada ochlipidperoxidation[18, 19]. Potentiella orsaker till de nedslående resultaten av dessa terapier är att höga doser antioxidanter behövs för att undertrycka lipidperoxidation och eftersom reaktiva syrearter (ROS) spelar avgörande roller i ett antal cellsignalvägar i normal fysiologi, inklusive skydd mot bakterieinfektion. En nyligen genomförd studie använde små molekyler som selektivt reagerar med lipiddikarbonylarter utan att ändra ROS-nivåer, vilket förhindrar reaktiva lipiddikarbonyler från att modifiera cellulära makromolekyler och utan att störa normal ROS-signalering och funktion [17]. Studien använde 2-hydroxibensylamin (2-HOBA), som snabbt reagerar med lipiddikarbonyler som IsoLG och MDA. 2-HOBA-behandling försvagade signifikant ateroskleros hos hyperkolesterolemiska Ldlr−/−-möss genom att hämma flera proaterogena vägar. 2-HOBA hämmade celldöd och bildning av nekrotisk kärna i lesioner, vilket ledde till bildningen av mer stabila plack, vilket återspeglas i högre kollageninnehåll och ökad tjocklek av fiberhöljen. I överensstämmelse med de gynnsamma effekterna av 2-HOBA på ateroskleros, reducerades innehållet av aterosklerotisk lesion IsoLG och MDA-addukt markant hos behandlade jämfört med kontrollmöss, vilket återspeglar rensandet av reaktiva dikarbonyler. Både light-density lipoprotein (LDL) och high-density lipoprotein (HDL) innehöll mindre MDA. Studien visade också att 2-HOBA-behandling främjade en effektivare HDL-funktion för att minska makrofagernas kolesterollager. Intressant nog innehöll HDL från människor med svår familjär hyperkolesterolemi (FH), som löper stor risk för tidiga CVD-händelser, ökade MDA-addukter jämfört med kontrollpersoner. Dessutom var HDL hos FH-personer extremt ineffektivt för att minska makrofagernas kolesterollager. Dessa observationer i djurmodeller och människor stödjer möjligheten att reaktiv dikarbonylrening är en ny terapeutisk metod för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. Särskilt intressant är den möjliga tillämpningen av dessa små molekylavlägsnande medel vid låggradig kronisk inflammation och oxidant stress, som hos individer medkronisk njursjukdom. 

IsoLG i immunceller stimulerar cytokiner som främjarVaskulär dysfunktion—Vaskulär dysfunktionoch förstyvning åtföljer flera patologier, inklusive högt blodtryck, åderförkalkning, åldrande, fetma och diabetes [20-22]. Överproduktion av ROS är ett vanligt kännetecken för vaskulär skada och dysfunktion. Studier utförda på försöksdjur implicerar ROS-produktion i fibros av många vävnader och organ inklusive blodkärl, njure och lungor [23, 24]. Vid hypertoni utvecklar antigenpresenterande dendritiska celler (DC) NADPH-oxidasberoende ökningar i superoxidbildning, vilket leder till IsoLG-modifierade proteiner. Dessa IsoLG-adducerade proteiner fungerar som neoantigener som sedan presenteras för T-celler, vilket främjar differentieringen av naiva T-celler till IL17-A-producerande celler [16, 25–28]. En studie av Wu et al. fann att kronisk oxidativ stress leder till ackumulering av IsoLG-adducerade proteiner i DC och främjar T-cellsaktivering, polarisering och proliferation [29]. Immunceller infiltrerar in i adventitia och perivaskulärt fett, vilket aktiverar T-celler för att frigöra de proinflammatoriska cytokinerna IL-17A, TNF- och IFN- [26, 27]. IFN-produktion ligger till grund för hypertoni-associerad fibros i njure, artärer och hjärta [28]. Närvaron av IsoLG-addukter och T-celler i mänskliga aortor har signifikant korrelerats med aortafibros [29]. Frisättningen av cytokiner av aktiverade T-celler i det perivaskulära utrymmet främjar kollagenavlagring och aorta-stelning, vilket förbättrar pulsvågshastigheten och slutligen kulminerar i vaskulär inflammation, fibros och dysfunktion. IsoLG-modifiering av självproteiner kan vara en potentiell mekanism som kopplar oxidativ stress till immunaktivering och kan ge insikt i hur oxidativ stress leder till vaskulär inflammation och skada

Lymfatikens roll iUtveckling och progression av CVDLymfsystemet består av lymfkärl, lymfkörtlar och lymfoida organ; lymfsystemet spelar en avgörande roll i immunreglering, fettabsorption och vävnadsvätskehomeostas. Från tidiga embryonala stadier till vuxen ålder är lymfsystemet nära förknippat med det kardiovaskulära systemet. Efter 5–6 veckors utveckling hos människor ger venös vävnad upphov till ett primitivt plexus av lymfatiska kapillärer. Postnatalt fortsätter dessa kapillärer att utvecklas till ett moget nätverk av mycket permeabla blindända kärl som dränerar interstitiell vätska, makromolekyler och immunceller, gemensamt kallade lymfa, till större uppsamlingskärl. Dessa kärl är betydligt mindre permeabla, har enkelriktade klaffar och är insvepta i lager av glatt muskulatur som pumpar lymfan mot lymfkörtlarna. Här filtreras lymfan, och främmande partiklar tas upp av antigenpresenterande celler för att initiera specifika immunsvar. Den återstående vätskan och makromolekylerna transporteras sedan genom bröstkanalen och tillbaka till den systemiska cirkulationen via venen subclavia [30]. Historiskt sett har lymfsystemet understuderats, delvis på grund av de tekniska utmaningarna med att visualisera genomskinliga kärl. Men som ett resultat av framsteg som gjorts i upptäckten av genetiska markörer är det nu uppenbart att lymfatiska organ spelar en avgörande roll för att reglera normal organsystemfysiologi och, viktigare, kan bidra till utvecklingen av många sjukdomar om de äventyras.

Supporttjänst:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Affär:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop