Medfödda och adaptiva immunavvikelser bakom autoimmuna sjukdomar: de genetiska kopplingarna（1）

Förutom ett extremt litet antal fall orsakade av enstaka genmutationer, är de flesta autoimmuna sjukdomar ett resultat av det komplexa samspelet mellan miljö- och genetiska faktorer. I ett nötskal är etiologin för de vanliga autoimmuna sjukdomarna okänd trots framsteg som klargör vissa effektorceller och molekyler som är ansvariga för patologier associerade med inflammatorisk skada och vävnadsskada. Under de senaste åren har populationsgenetiska tillvägagångssätt avsevärt berikat vår kunskap om genetisk känslighet för autoimmunitet, vilket ger oss ett fönster av möjligheter att heltäckande ompröva autoimmunitetsassocierade gener och möjliga vägar. I den här recensionen syftar vi till att diskutera etiologin och patogenesen för vanliga autoimmuna sjukdomar ur perspektivet av mänsklig genetik. En översikt över den genetiska grunden för autoimmunitet följs av tre kapitel som beskriver känslighetsgener involverade i medfödd immunitet, adaptiv immunitet respektive inflammatoriska celldödsprocesser. Med sådana försök hoppas vi kunna utöka tänkandets omfattning och uppmärksamma mindre uppskattade molekyler och vägar som viktiga bidragsgivare till autoimmunitet bortom de "vanliga misstänkta"av en begränsad delmängd av validerade terapeutiska mål.

cistanche växthöjande immunförsvar

autoimmuna sjukdomar, etiologi, patogenes, medfödd immunitet, adaptiv immunitet

Introduktion

Autoimmunitet hänvisar till ett brett spektrum av kollektiva tillstånd där bruten självtolerans leder till manifestationer av patologiska förändringar och kliniska symtom som ett resultat av immunsvar mot självmål. En av de stora utmaningarna med att behandla autoimmuna tillstånd är det nästan omöjliga uppdraget att vända på toleransbrott. När patienter går in på reumatologiska kliniker klagar de ofta över svullna leder eller stelhet på morgonen, medan få anger uppkomsten av anti-nukleära antikroppar eller höga nivåer av reumatoidfaktorer som den främsta orsaken till deras läkarbesök. Följaktligen står reumatologer inför utmaningarna med att behandla sjukdomar vars etiologi härrör från okarakteriserade händelser som kan spåras tillbaka under en längre period, ibland för decennier sedan. De nuvarande terapeutiska strategierna för autoimmuna sjukdomar är analoga med de lösningar som praktiseras av brandmän, dvs att lägga fram de bästa försöken att släcka branden oavsett orsaken som ursprungligen antände de brandfarliga ämnena.

Information som kan belysa etiologin bakom autoimmunitet tillhandahålls delvis av det faktum att vissa individer är mer mottagliga för givna sjukdomar än resten av befolkningen i allmänhet. Analyser av genetiska predispositioner med användning av populationsgenetiska tillvägagångssätt såsom genomomfattande associationsstudier (GWAS) har gett rik information om etiologin och patogenesen av autoimmunitet. Även om många känslighetsloci är belägna i de icke-kodande segmenten av genomet med oklara funktionella implikationer, faller en betydande del av de beskrivna loci in i proteinkodande regioner som kodar för produkter involverade i en mängd olika biologiska processer. Medan en delmängd av autoimmuna känslighetsgener presenterar sig med tydliga band till immunfenotyper givet de väletablerade rollerna i medfödda och/eller adaptiva immunsvar, kopplingar av andra gener såsom de vars funktioner huvudsakligen är inblandade i utvecklingsprocesser och metaboliska aktiviteter till autoimmunitet är mer kryptiska. I denna omfattande recension diskuterar vi vad vi har lärt oss från de senaste studierna som syftar till att belysa de underliggande genetiska komponenterna i autoimmunitet och hur sådan kunskap kan utbilda oss mot en bättre förståelse av autoimmunitetsassocierade immunavvikelser. I kombination med successivt fördjupad kunskap om bidragande miljöfaktorer är det yttersta målet att ge insikter i utvecklingen av nya terapeutiska metoder mot autoimmunitet och att lindra symtom eller till och med uppnå sjukdomsfri status för autoimmuna patienter.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Den genetiska grunden för autoimmuna sjukdomar

Genetisk epidemiologi av autoimmun sjukdom

Autoimmune diseases are one of the most common diseases worldwide and have a significant public impact because of their high morbidity and mortality (Rioux and Abbas, 2005). The general prevalence of autoimmune diseases ranged from less than 5 per 100,000 (e.g., uveitis (Miserocchi et al., 2013), Wegener granulomatosis (Cotch et al., 1996)) to more than 500 per 100,000, such as rheumatoid arthritis (RA) (Almutairi et al., 2021) and ankylosing spondylitis (AS) (Dean et al., 2014). Although most autoimmune diseases can occur at any age, the peaks of onset differ by illness (Amador-Patarroyo et al., 2012). For instance, type 1 diabetes (T1D) (Maahs et al., 2010) primarily occurs in childhood and adolescence, but multiple sclerosis (MS) (Schwehr et al., 2019) and systemic lupus erythematosus (SLE) (Mina and Brunner, 2013) mostly appear during the mid-adult years, and RA (Symmons, 2002) mainly among older people. In addition, autoimmune diseases present gender disparities with a greater prevalence amongst women in a 2:1 ratio (Angum et al., 2020). Furthermore, the genetic epidemiology of autoimmune diseases becomes more complicated when variations in ethnicity, geographical regions, and susceptibility genes are considered (Wang et al., 2015). Coeliac disease is a typical example, which is less prevalent in Asia. This may be due to the genetic factor that carriers of the HLA-DQ2 antigens linked to celiac disease occur in 5%– 10% of Chinese and sub-Saharan Africans when compared to 5%–20% in Western Europe. In contrast, HLA-DQ8 occurs in 5%–10% of English, Tunisians, and Iranians, but less than 5% in Eastern Europeans, Americans, and Asians (Kang et al., 2013). Collectively, autoimmune diseases are common diseases with genetic heritability and exhibit gender and age disparities with ethnic and geographic differences (Cooper and Stroehla, 2003). The genetic heritability of autoimmune disease varies greatly (Ramos et al., 2015), for instance, from very high in AS (>90 %) (Brown et al., 2016) till relativt låg i inflammatorisk tarmsjukdom (IBD, 12 %) och MS (15 %) (Kuusisto et al., 2008), medan RA och SLE har en medelgenomsnittlig genetisk ärftlighet på ungefär 60 % (Guerra et al., 2012). Förklaringen till dessa skillnader beror främst på ärftligheten och interaktionsresultatet av epigenetiska faktorer och miljöfaktorer (Baranzini och Oksenberg, 2017). Vidare bör den ärftliga biasen mellan familjefall och den allmänna befolkningen för vanliga komplicerade sjukdomar beaktas (Momozawa et al., 2018). Allt fler bevis indikerar en tendens till familjär sammanhopning av autoimmun sjukdom (Cárdenas-Roldán et al., 2013). Många familjestudier har visat att första gradens släktingar (FDR) till individer med diagnostiserad autoimmun sjukdom (t.ex. RA, MS, AS) hade ökad familjär risk att få vissa andra autoimmuna sjukdomar jämfört med kontrollprober (Cooper et al., 2009), vilket är ännu högre hos enäggstvillingar (Bogdanos et al., 2012). Vidare observerade forskare också att inte bara FDR utan även makar till individer med autoimmuna sjukdomar löper ökad risk (Emilsson et al., 2015).

Genetiska faktorer för autoimmuna sjukdomar

GWAS-revolutionen har påskyndat identifieringen av autoimmuna sjukdomsrelaterade varianter

Att upptäcka de exakta sjukdomsorsaksvarianterna och mottaglighetsställena kan hjälpa oss att bättre förstå kartläggningen mellan genotyp och fenotyp av komplexa egenskaper i sjukdomsmekanismer (Hirschhorn et al., 2002). De traditionella kopplingsanalysmetoderna räcker dock inte för att kartlägga genomiska loci exakt på grund av den stora variationen och omfattande kopplingsojämvikten (LD) hos majoriteten av autoimmuna sjukdomar (Fernando et al., 2008). GWAS-revolutionen i början av 2000-talet, som är ett kraftfullt verktyg för att opartiskt identifiera regioner av genomet relaterade till mänsklig variation och sjukdom, öppnade nya vägar för global forskning om nedärvningsmönster för autoimmuna sjukdomar (Visscher et al., 2012). Den gemensamma genomomfattande associationsstudien som koordinerades av Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) 2007 var det första riktiga steget framåt för att upptäcka nya genetiska korrelationer av autoimmuna sjukdomar mottaglighet genom GWAS (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007). Noterbart avslöjade denna WTC-studie flera nya gener som är starkt kopplade till RA, T1D och celiaki (en typ av IBD). För första gången har forskare upptäckt en gen som heter PTPN2 som kopplar samman dessa tre autoimmuna sjukdomar. Samma år publicerade WTC en annan storskalig genetisk studie i AS och MS, som rapporterade två nya AS-loci: ARTS1 och IL23R, och lyfte fram att IL23R kan vara en delad känslighetsfaktor för de stora "seronegativa" sjukdomarna som AS och Crohns sjukdom (CD) och psoriasis (Wellcome Trust Case Control Consortium och The Australo-Anglo-American Spondylit Consortium (TASC), 2007).

Ett växande internationellt samarbete mellan olika etniska kohorter utökar urvalsstorleken för GWAS-studier, vilket ger mer övertygande fynd av autoimmuna sjukdomar. Som ett exempel genomförde konsortiet International Genetics of Ankylosing Spondylit Consortium (IGAS) en tät SNP-genotypningsstudie i 10 619 fall och 15 145 kontroller av europeisk, östasiatisk och latinamerikansk härkomst under 2013, vilket ökade antalet AS-associerade loci till 31 (inklusive 13 nya loci) och 12 ytterligare AS-associerade haplotyper vid 11 loci, avslöjade den kritiska rollen av avvikande peptidbearbetning före presentation av major histocompatibility complex (MHC) klass I och förändringar av den proinflammatoriska cytokinvägen IL-23 i patogenesen av AS (International Genetics of Ankylosing Spondylit Consortium et al., 2013). Dessutom blir en metaanalys av GWAS allt mer framträdande, vilket kan förbättra förmågan att identifiera associationssignaler genom att kombinera prover från flera kohorter för att upptäcka fler variationer och täcka fler genomiska områden än en enskild datamängd (Zeggini och Ioannidis, 2009). Under 2014 upptäckte en transetnisk metaanalys i tre steg (Okada et al., 2014) för 100{21}} försökspersoner av europeiska och asiatiska härkomster (29 880 RA-fall och 73 758 kontroller) 42 nya RA-riskloki och identifierade 98 biologiska kandidatgener i totalt 101 riskloki. Speciellt utvecklade de en in silico-pipeline utvecklad av väletablerade bioinformatikmetoder och baserad på funktionell annotering för att identifiera 98 biologiska kandidatgener vid dessa 101 risklägen, och utförde först funktionell annotering av RA-risk-SNPs som syftar till att tillhandahålla empiriska bevis för läkemedelsupptäckt . Dessutom kan användningen av cross-disease meta GWAS-metoden förbättra förmågan att identifiera gemensamma mottaglighetsställen över flera autoimmuna sjukdomar, även om associationssignalerna skiljer sig mellan olika sjukdomar. Redan 2011, Zhernakova et al. (Zhernakova et al., 2011) upptäckte fjorton icke-HLA vanliga loci associerade med mekanismen för antigenpresentation och T-cellsaktivering i en metaanalys av två publicerade GWAS på celiaki och RA från europeiska härkomstkohorter. På liknande sätt, meta-GWAS-analys av korssjukdomar för fem publicerade data om psoriasis och Crohns sjukdom utförd av Ellinghaus et al. (Ellinghaus et al., 2012) identifierade 20 delade sjukdomsassociationsloci och testade korssjukdomsassociationer i ytterligare kohorter 2012. Sedan i början av 2019, den första genomomfattande metaanalysen för korssjukdomar i systemiska seropositiva reumatiska sjukdomar (inklusive systemiska sjukdomar) skleros, SLE, RA och idiopatiska inflammatoriska myopatier) (Acosta-Herrera et al., 2019) publicerades, som avslöjade fem nya delade genomomfattande signifikanta oberoende loci från en kohort av 11 678 patienter och 19 704 icke-påverkade kontroller från europeisk härkomst grupper.

cistanche fördelar-stärker immunförsvaret

Post-GWAS-eran: den funktionella genomiken av autoimmun sjukdom

Men även om GWAS framgångsrikt har lett till upptäckten av tusentals loci som har varit statistiskt relaterade till sjukdoms- och egenskaperrisk, har flera utmaningar och begränsningar dykt upp. Inklusive biologisk relevans för sjukdom och klinisk användbarhet för prognos eller behandling ligger långt efter, kunde inte förklara den stora majoriteten av genetisk ärftlighet för sjukdomar, liksom forskningsrestriktionen på cellnivå (Visscher et al., 2017). Naturligtvis har eran efter GWAS anlänt, som främst argumenterar för orsakssamband och identifiering av riskgen (Pierce et al., 2020), samt uppmuntrar övergången från association till funktion (Gallagher och Chen-Plotkin, 2018).

Under denna period publicerades ett flertal anmärkningsvärda studier med nyligen uppkommande så kallade post-GWAS-metoder. En av de mest effektiva teknikerna är "fin kartläggning", för att identifiera egenskapsrelevanta genetiska element i ett genomiskt lokus som redan har begränsats, vilket har visat sig användbart för att översätta GWAS-fynd till möjliga terapier (Schaid et al., 2018). En ny metod känd som CC-GWAS (case-case genome-wide association study) (Peyrot och Price, 2021) har nyligen fått genomslag. Peyrot WJ et al. använda sammanfattande statistik från respektive fall-kontroll GWAS för att testa för variationer i allelfrekvens mellan fall av två störningar, vilket överskrider konventionella metoder som kräver information på individnivå. De har effektivt identifierat loci med varierande allelfrekvens bland patienter med åtta psykiatriska sjukdomar via CC-GWAS och validerat CCGWAS-metoden med hjälp av tre allmänt tillgängliga GWAS-datauppsättningar för autoimmun sjukdom, som inkluderar CD, ulcerös kolit (UC) och RA. Visa förmågan att använda denna strategi för att förbättra kliniska diagnoser och behandling av andra autoimmuna sjukdomar. Vidare spelar befolkningskohortstudier också en avgörande roll för att bevisa kausalitet och främja läkemedelsutveckling (Wijmenga och Zhernakova, 2018). Nyligen gjorde en storskalig metaanalys över östasiatiska och europeiska populationer på RA via olika tillvägagångssätt efter GWAS utförda av Eunji Ha et al. (Ha et al., 2021) integration av ackumulerad kunskap om RA-varianter med framväxande omikdata med hög genomströmning, vilket ledde till identifieringen av 11 nya RA-mottaglighetsloci. Hittills enorm framgång för bredskaliga genetiska studier för att identifiera genetiska varianter av autoimmun sjukdom. Frågan om hur man effektivt använder dessa uppgifter är fortfarande en utmaning.

De gemensamma genetiska mekanismerna mellan autoimmuna sjukdomar

De tidigare epidemiologiska studierna har visat att mänskliga autoimmuna sjukdomar är komplexa sjukdomar som beror på interaktionen mellan genkänslighet och miljöfaktorer (Wang et al., 2015). Även om autoimmuna sjukdomar är heterogena tillstånd i kliniska och terapeutiska egenskaper med inblandning av flera organsystem (Ramos et al., 2015), är det enighet om att autoimmuna sjukdomar delar komplicerade och liknande genetiska bakgrunder. Samtidigt stöder genetisk forskning också förekomsten av distinkta patogenesvägar för olika autoimmuna sjukdomar (Richard-Miceli och Criswell, 2012). För ett decennium sedan fann forskare redan att nästan hälften av de 107 immunsjukdomsrisk-SNP:erna över sju immunmedierade inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar (inklusive CD, MS, psoriasis, RA, SLE och T1D) delas, vilket är fallet med alleler i det stora histokompatibilitetslokuset (Cotsapas et al., 2011).

På senare tid har Caliskan M. et al. (Caliskan et al., 2021) utvecklade en katalog med 85 fina kartläggningsstudier på autoimmuna GWAS-lokus genom att kombinera textutvinning med en systematisk översikt. De sammanställde 230 GWAS-loci som består av 455 kombinationer av locus-by-sjukdom associationssignaler med 15 autoimmuna sjukdomar. För att förfina generna som delas av de huvudsakliga autoimmuna sjukdomarna i denna studie valde vi fem stora autoimmuna störningar (CD, RA, T1D, IBD, MS) för att visa de överlappande generna inom dessa sjukdomar med informationen om sjukdomsassociationsloci (Figur 1A) . De 74 GWAS-loci som spänner över mer än två primära autoimmuna sjukdomar från denna katalog visualiserades sedan med hjälp av ett ackorddiagram baserat på de orsakande genkonfidenspoängen för dessa GWAS-loci och deras associerade autoimmuna störningar (Figur 1B). Noterbart kan vi se att IL2 och TAGAP båda finns delade i fyra autoimmuna sjukdomar (IL2 i CD, IBD, RA och T1D, och TAGAP i IBD, MS, RA respektive T1D), vilket överensstämmer med tidigare möss studier och kliniska experimentresultat (Chen et al., 2020; Clough et al., 2020; Pérol et al., 2016). Insikten från dessa analyser underströk den avgörande funktionen hos regulatoriska T-celler i immunologisk homeostas och kommer att bidra till utvecklingen av regulatoriska T-cellsbehandlingar för dessa autoimmuna sjukdomar.

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Många vanliga variationer har upptäckts i autoimmuna sjukdomar och andra mänskliga störningar, så kallad "pleiotropi" (Inshaw et al., 2018). Det är allmänt etablerat att immunsystemets dysfunktion är kopplad till en ökad risk för Parkinsons sjukdom (PD) (Tan et al., 2020). Till exempel, i en omfattande epidemiologisk studie av 310,000 personer i Sverige med 33 olika autoimmuna sjukdomar, var förekomsten av ökad risk för Parkinsons sjukdom så hög som 33 % (Li et al., 2012). Däremot tyder fynd från en stor GWAS som involverar 47 580 fall av RA och 482 703 fall av PD att reumatoid artrit minskar risken för Parkinsons sjukdom (Li et al., 2021a). Sambandet mellan autoimmuna sjukdomar och Parkinsons sjukdom verkar vara ofullständigt, vilket kan vara relaterat till provstorleksbegränsningar. Ändå kan studiet av pleiotropi mellan autoimmuna sjukdomar och andra samsjukligheter hjälpa till med upptäckten av nya loci som inte tidigare associerats med sjukdomen. Witoelar et al. rapporterade att 17 nya loci identifierades som överlappningen mellan PD och autoimmuna sjukdomar, inklusive de 4 kända PD loci (GAK, HLA-DRB5, LRRK2 och MAPT) som presenterades i RA, UC och CD, och belyste involveringen av human leukocyt antigen (HLA) (Witoelar et al., 2017).

Gen-miljöinteraktionseffekt på autoimmun sjukdom

Det råder enighet om att miljöfaktorer och fördomsfel kan spela en roll i sjukdomsrisken förutom genetiska faktorer. Med utvecklingen går den industriella civilisationen framåt och vetenskap och teknik gör framsteg, inklusive nya industrier, nya kemikalier och läkemedel. Prevalensen av autoimmuna sjukdomar orsakade av miljöfaktorer har ökat. Att förbättra förståelsen för "miljöutlösare" till autoimmuna sjukdomar kan hjälpa människor att undvika faror och fastställa behandlingsalternativ (Gioia et al., 2020; Vojdani, 2014). Under de senaste åren har ett ökande antal studier visat att rökning (Ishikawa och Terao, 2020), rött kött (Pattison et al., 2004) och den höga natriumdieten (Salgado et al., 2015) har negativa konsekvenser på sjukdomsutveckling, medan en vegetarisk kost (Kjeldsen-Kragh et al., 1991), fleromättade fettsyror (Fetterman Jr. och Zdanowicz, 2009), vitamin D (Jeffery et al., 2016) och probiotika (Bungau et al., 2021) bidra till förbättrad hälsobedömning. Följaktligen uppmuntrades kostmönster och kosttillskott som framtida adjuvant terapi vid behandling av autoimmuna sjukdomar, såsom medelhavsdieten (MD), som huvudsakligen består av grönsaker, frukt, fisk, olivolja och mejeriprodukter (Pocovi-Gerardino et al. ., 2021).

Figur 1 Överlappande gener (GWAS loci) association mellan huvudautoimmuna sjukdomar. A, UpSet-grafiken som genereras av UpSetR (Conway et al., 2017) visar antalet GWAS-loci som överlappar för var och en av de fem vanliga autoimmuna sjukdomarna (CD, Crohns sjukdom; RA, reumatoid artrit; T1D och typ 1-diabetes; IBD, inflammatorisk tarmsjukdom; MS, multipel skleros), som är baserad på den omfattande katalogen över autoimmun sjukdom GWAS finkartläggningsforskning. B, ackorddiagrammet skapat med R-paketets "cirkel" (Gu et al., 2014), presenterar förhållandet mellan 74 GWAS-loci (vänster) som överlappar i mer än två stora autoimmuna sjukdomar och de sjukdomar som de är associerade med ( höger).

Modulering av tarmmikrobiota-härledda metaboliter är en av de viktigaste indirekta mekanismerna för hur kostvanor och näring påverkar sjukdomsutvecklingen (Han et al., 2021). Förändrad mikrobiotasammansättning har kopplats till minskad tarmbarriärfunktion och dysreglering av slemhinneimmunsystemet (Khan och Wang, 2019), en av de välkända hypoteserna är "tarm-ledaxeln" (Zaiss et al., 2021). Det är dock osäkert om tarmdysbios är en orsak eller en effekt av autoimmun sjukdom. Ett resultat från den allmänna populationskohorten av alla spädbarn i Sydöstra Sverige-projektet indikerade att genetisk risk för T1D-autoimmunitet är relaterad till unika förändringar i tarmmikrobiotan (Russell et al., 2019). Bevis från djur- och humanstudier indikerade att HLA-alleler påverkar processen för tarmmikrobiotan som interagerar med värdimmunitet (Xu och Yin, 2019). Dessutom indikerar en framväxande studie med hagelgevärsmetagenomik på AS-patienter en anrikning av potentiellt korsreaktiva bakterieepitoper, och TNFi-terapin har en effekt på mikrobiomsammansättningen (Yin et al., 2020).

Avancerad genetisk studie och perspektiv på autoimmun sjukdom

GWAS tillämpades framgångsrikt på identifieringen av ett stort antal genetiska varianter (främst SNP) av sjukdomen och sambandet med många komplexa egenskaper. Den hade dock begränsad prediktionsförmåga vid sjukdomar. Profileringsmetoden för polygenisk riskpoäng (PRS), som kan aggregera effekterna av varianter över genomet, kan användas i uppskattningen av en individs genetiska ansvar för en egenskap eller sjukdom genom att beräkna baserat på sjukdomsgenotypprofilen och relevanta GWAS-data . Li Z. et al. (Li et al., 2021b) framhävde den betydande diagnostiska kapaciteten hos PRS hos AS-patienter jämfört med traditionella diagnostiska testmetoder inklusive C-reaktivt protein (CRP), HLA-B27 och sacroiliac MRI. För verklighetens kliniska tillämpning krävs mer studier av PRS tillämpad vid autoimmuna sjukdomar inom specifika etniska grupper. År 2020, Choi et al. (Choi et al., 2020) publicerade en handledning om att utföra polygena riskpoänganalyser i naturprotokoll beräknade enligt deras genotypprofil och relevanta GWAS-data, vilket kan hjälpa till vid tolkningen av PRS-egenskapsassociationer.

En annan utmaning med GWAS är att det är svårt att bekräfta orsaksgener eller sjukdomsdistala regulatoriska områden som relaterar till celltypsspecifika beteenden. Encellig RNA-sekvensering (scRNA-Seq) är en kraftfull metod för att samla genuttryck i individuella celler från levande vävnader med hjälp av sekvenseringsanalys med hög genomströmning över hela transkriptomet. Den har redan visat lovande resultat i MS, AS och RA. Till exempel har ny forskning av Simone D. et al. (Simone et al., 2021) tillämpade encellig transkriptomanalys genom att använda prover av perifert blod och synovialvätska från patienter med AS och psoriasisartrit (PsA), med resultat som visade detaljerad karaktärisering av Tregs-celler och visade LAG-3 direkt hämmar IL-12/23- och TNF-utsöndring av patienthärledda monocyter, vilket kan vara en potentiell mekanism för SpA. Majoriteten av dagens behandlingar för autoimmuna sjukdomar är beroende av systemisk immunsuppression, vilket gör patienter benägna att få infektioner. Precisionsmedicin betraktas som hörnstenen i framtida cancerterapier (Shin et al., 2017), som involverar utveckling av ny diagnostik och skräddarsydda läkemedel för en patients individuella behov baserat på genetiska, biomarkörer, fenotypiska eller psykologiska egenskaper. I mitten av-2016, Ellebrecht CT et al. (Ellebrecht et al., 2016) visade att chimära antigenreceptor-T-celler (CAR-T-celler) kan modifieras för att söka upp och döda självreaktiva B-celler, vilket kan ge specifik inriktning av autoreaktiva B-celler i antikroppsmedierad autoimmun sjukdom och så småningom hjälpa till att identifiera potentiella terapier.

Numera är skärningspunkten mellan precisionsmedicin och artificiell intelligens (särskilt maskininlärning och algoritmer för djupinlärning) ett populärt område inom medicinsk forskning om autoimmuna sjukdomar. Målet är att bättre fånga individuell variation i gener, funktion och miljö för att bygga och optimera diagnostiska, terapeutiska och prognostiska vägar (Jameson och Longo, 2015). Detta kan leda till en ny chans att anpassa terapier specifikt för patienter med autoimmuna sjukdomar, särskilt de med sällsynta autoimmuna sjukdomar, för att uppnå effektiv behandling (Subramanian et al., 2020). Samtidigt vinner de etiska och juridiska frågorna kring artificiell intelligens-driven sjukvård genomslag i samhället och väcker diskussion (Amann et al., 2020).

Genetiska komponenter som ligger bakom medfödda immunavvikelser vid autoimmuna sjukdomar

Autoreaktiva immunsvar är den största patogena drivkraften i autoimmuna sjukdomar. Även om olika autoimmuna sjukdomar manifesterar sig med drastiskt distinkta symtom, ligger vissa vanliga genetiska riskfaktorer till grund för autoimmunitetsassocierade immunavvikelser (Cho och Feldman, 2015). I de följande tre kapitlen, baserat på den kunskap som erhållits från humangenetikstudier som GWAS, diskuterar vi de troliga faktorerna och vägarna som kan vara involverade i avvikande aktivering av immunsystemet. Den första delen av detta kapitel diskuterar kortfattat riskgener med uppenbara kopplingar till medfödda immunfunktioner medan de nästa två kapitlen fokuserar på T-cellsrelaterade immunavvikelser och patogena faktorer i TNF-signalering. Dessutom, i den andra och tredje delen av detta kapitel, utökar vi diskussionen om riskgener vars kopplingar till autoimmunitet kanske inte verkar lika uppenbara vid första anblicken, exemplifierade av de gener och vägar som är mest kända för sina roller i utvecklings- och metaboliska processer .

Autoimmuna sjukdomskänslighetsgener med välkarakteriserade funktioner i medfödd immunitet Riskgener i antigenpresentationsprocessen

Vid homeostas är DC:er den huvudsakliga induceraren av perifer tolerans för humoral immunitet, där tolerogena DC:er inducerar utarmning eller energi i autoreaktiva T-celler och även polariserar T-cellerna till regulatoriska T-celler (Iberg et al., 2017). Medan vid autoimmunitetsaktivering kan förbikopplad perifer tolerans vara resultatet av de genetiska riskvarianterna i antigenpresentationsvägar och/eller hyperaktivering av T-celler (Theofilopoulos et al., 2017). Med omfattande undersökningar är HLA-riskvarianter vid autoimmuna sjukdomar relaterade till det onormala antigenet som presenteras av DC, och icke-HLA-riskfaktorer kan också vara inblandade. De autoimmuna sjukdomsrelaterade polymorfismerna i ERAP1- och ERAP2-loci har kopplats till olämplig antigenpresentation, vilket är ett resultat av den störda antigenpeptidtrimningen av ERAP1/2-kodade enzymer för MHC-I-presentation. Dessutom kan T-cellers hyperproliferation och inflammatorisk polarisering påverkas genetiskt av autoimmuna sjukdomsframkallande riskalleler, såsom PTPN22 för TCR-signalering, IL12A och STAT4 för Th1-polarisering av IL-12 och IL23R för IL{{ 19}} medierad Th17-polarisering.

Patogen interaktion mellan plasmacytoida DCs (pDCs) och neutrofiler

En egenskap hos en undergrupp av autoimmuna sjukdomar representerade av SLE är ökningen av pDCs i cirkulationen och i sjukdomspåverkade vävnader, såsom njuren (Coutant och Miossec, 2016). pDC är de professionella typ I interferon (IFN)-producerande cellerna, som spelar en viktig roll i antiviralt medfödda immunsvar. I SLE-relaterade tillstånd främjar ackumulerade pDCs i cirkulationen och lokala lesionsvävnader inflammation och produktion av autoantikroppar, till stor del beroende på typ I IFN (Soni och Reizis, 2019). I SLE-patogenes medieras en förödande framåtslinga av neutrofiler, pDCs och B-celler. I inflammatoriska miljöer, såsom SLE-patienters njurvävnad, rekryteras neutrofiler och aktiveras av inflammatoriska cytokiner, såsom IL-8 och IL-17 (Fresneda Alarcon et al., 2021). Vid aktivering kan neutrofiler genomgå självmordscelldöd, NETosis, som frigör DNA-innehåll från den neutrofila extracellulära fällan (NET). NET-strukturen innehåller nukleärt DNA och oxiderat mitokondrie-DNA, som båda är potenta TLR9-agonister och autoantigener för typ I IFN-produktion i pDCs respektive autoantikroppsproduktion i B-celler (Soni och Reizis, 2019). I sådan pDC-medierad interferonopati är flera signalkomponenter genetiskt fördeponerade till sjukdomsbenägna tillstånd (Mohan och Putterman, 2015). För det första har polymorfismen i gener relaterade till TLR-signalvägkomponenter identifierats i autoimmuna sjukdomar, såsom IRAK1 och IRF5. För predisponerad TLR-signalering i SLE-patogenes, vilket resulterar i typ I IFN-produktion i pDC har ansetts vara en viktig aktör, och överhörning mellan TLR7/9-signalering och B-cellsaktivering har också implicerats i främjandet av autoantikroppsproducerande plasmaceller (Suthers). och Sarantopoulos, 2017). Vissa genloci för signalregulatorer identifieras också som riskalleler, såsom TNFAIP3 och TNIP3 för NF-KB-signalering som bidrar till de inflammatoriska fenotyperna i myeloidceller. För det andra kan den onormala typ I IFN-signaleringen också vara genetiskt präglad hos patienter med autoimmuna sjukdomar, där generna som kodar för typ I IFN-receptor och nedströms signaleringskaskadkinas, IFNAR1 och TYK2, har identifierats med autoimmun sjukdomsrelaterad polymorfism. I motsats till SLE är pDC-funktionen i andra autoimmuna sjukdomar mindre karakteriserad, och den mindre vanligt delade pDC-medierade patogenesen har antytts bland olika sjukdomar. I likhet med SLE har pDC i musmodeller för typ I-diabetes visat sig främja sjukdomsprogression genom att producera typ I-IFN (Reizis, 2019). Även om tolerogena pDC-fenotyper i synovium och periferi hos RA-patienter har beskrivits (Cooles et al., 2018; Kavousanaki et al., 2010; Takakubo et al., 2008), och en sådan skyddande roll stöds av de försämrade sjukdomstillstånden med pDC-utarmning i en artritmusmodell (Jongbloed et al., 2009).

Monocyt- och makrofagmedierad inflammation

Den centrala rollen för makrofager och monocyter i autoimmun sjukdomsrelaterad vävnadsinflammation underbyggs av framgången med terapeutiska interventioner riktade mot inflammatoriska cytokiner producerade av monocyter och makrofager (Conigliaro et al., 2019). I allmänhet betraktas inflammatoriska makrofager och monocyter som effektorceller för sjukdomsrelaterad vävnadsinflammation (Navegantes et al., 2017). Med funktionell dissektion för allmänt presenterade riskalleler över olika autoimmuna sjukdomar, har de genetiskt fördeponerade patogena vägarna i makrofager och monocyter avslöjats. I sådana inflammatoriska svar är myeloidceller, särskilt de monocythärledda makrofagerna, den centrala noden för att känna av de pro-inflammatoriska miljöerna som resulterar i inflammatorisk mediatorproduktion och ytterligare överbrygga den lokala adaptiva immunaktiveringen genom att gynna differentieringen av patogen CD{{7} } T-celler och autoantikroppsutsöndrande plasmaceller (Tsokos, 2020; Weyand och Goronzy, 2021).

Immunkomplex-inducerade inflammatoriska svar i inflammerade vävnader manifesteras universellt av Fc-receptorsignaleringsaktivering och komplementvägaktivering i myeloidceller, och antikomplementterapin och blockeringen av Fc-receptorn uppvisar lovande klinisk effekt hos RA- och SLE-patienter (Galindo-Izquierdo och Pablos Alvarez, 2021; Zuercher et al., 2019). Genetiska varianter i både komplement- och Fc-receptorvägar är också associerade med autoimmuna sjukdomar (Theofilopoulos et al., 2017). I synnerhet har polymorfismer i ITGAM- och FCGR2B-loci korrelerats med försämrad negativ reglering av immunkomplex-inducerad inflammation. ITGAM kodar för CD11b, även känd som komplementreceptor CR3, för att förmedla komplementberoende fagocytos för immunkomplex och apoptotiska celler, och C3b aktiverar CR3 för att inducera produktionen av antiinflammatoriska cytokiner i makrofager. För polymorfism i FCGR2B-lokuset kan den försämrade funktionen av Fc RIIB-medierad repression på Fc-receptorsignalering resultera i överdriven inflammatorisk aktivering av myeloidceller av immunkomplexet. Således är ackumuleringen av immunkomplex och cellskräp och nedströms hyperinflammatorisk aktivering av makrofager i lokala lesionsvävnader genetiskt fördeponerade i autoimmuna sjukdomar för att främja patogenes. Med tanke på genericiteten av ackumulering av immunkomplex som presenteras i autoimmuna sjukdomsmiljöer, anses sådan onormalt aktiverad Fc-receptorsignalering och komplementvägar vara terapeutiskt riktade med breda effekter i olika sjukdomar.

Även om de delade genetiska riskfaktorerna och inflammatoriska myeloidceller kunde observeras under olika autoimmuna sjukdomar, kan reaktionsförmågan hos olika autoimmuna sjukdomspatienter för myeloidinriktad terapi vara helt annorlunda. För anti-GM-CSF-terapi får RA-patienter framträdande sjukdomskontroll från terapi, men sjukdomstillstånden förvärrades av anti-GM-CSF-intervention hos SLE-patienter (Lotfi et al., 2019). Mekanismen bakom en sådan skillnad är fortfarande oklart, men den tyder på att myeloidceller som tar emot GM-CSF-signalering hos SLE-patienter kan vara skyddande. Denna praktiska fråga antyder att ett erkännande av heterogeniteten hos inflammatoriska tillstånd hjälper utvecklingen av antiinflammatorisk terapi genom att rikta in sig på de kritiska inflammatoriska mediatorerna i specifika sjukdomsmiljöer. Makrofager och monocyter kan överaktiveras av en uppsjö av inflammatoriska stimuli i autoimmuna sjukdomar, vilket ytterligare resulterar i systemisk inflammation som kallas makrofagaktiveringssyndrom (Crayne et al., 2019). Sådan systemisk inflammation medierad av makrofager och monocyter kan utveckla globala symtom och till och med vara livshotande. Makrofagaktiveringssyndrom kan observeras vid systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA), där de proinflammatoriska fenotyperna presenteras i periferin, eftersom blodmonocyter hos patienter producerar en rad inflammatoriska cytokiner, såsom TNF, IL-6, IL-1 . I sådan hyperinflammatorisk makrofagaktivering kan de dysreglerade inflammatoriska vägarna i medfödd immunitet vara resultatet av genetiska varianter, såsom IRF5 för typ I IFN-signalering, NLRC4 för IL-1 -producerande inflammasomväg och TNFAIP3 för NF-KB-signalering ( Schulert och Cron, 2020).

Notch-signalering är genetiskt associerad med autoimmuna sjukdomar

Som tidigare nämnts bidrar genetiska riskfaktorer förknippade med självtolerans och inflammatoriska vägar till autoimmuna sjukdomar. Samtidigt kommenteras genetiska varianter som inte direkt kan anpassas till abnormiteter av immunsvar med ackumulerande kunskap (Figur 2), inom vilken vi kommer att diskutera de patologiska processer som deltar av Notch-signalering och mitokondriecentrerad metabolism, två vägar med genetisk relevans till autoimmuna sjukdomar. Notch-signalering är en av de väsentliga vägarna för utveckling av embryonal vävnad och organ, varefter Notch-signalering också upprätthåller lokal homeostas i olika vävnader. Hos däggdjur har fyra Notch-signalreceptorer (Notch1–4) och fem Notch-ligander identifierats. Vid aktivering av Notch-ligander frisätter receptorn proteolytiskt den intracellulära Notch-domänen (NICD) och reglerar genuttryck via interaktion med RBPJ som är den centrala nukleära transkriptionsregulatorn i den kanoniska Notch-signalvägen. Notch-signalering är i stort sett relaterad till immunsystemet, där Notch-signalering deltar i utvecklingen av immunceller i både lymfoida och myeloida linjer och även reglerar funktionen hos terminalt differentierade immunceller för att finjustera immunsvaret vid homeostas och sjukdomstillstånd (Vanderbeck och Maillard, 2021). I nyare studier tyder ackumulerande bevis på Notch-signalering involverad patogenes i flera autoimmuna sjukdomar att inriktning på Notch-relaterade vägar skulle vara en lovande terapeutisk intervention. Därför är en sammanfattning av aktuell kunskap om regleringen av patogenes, särskilt de inflammatoriska svaren, i autoimmuna sjukdomar genom Notch-vägen informativ och insiktsfull för utformningen av terapi.

Tre av fyra Notch-receptorgenloci har identifierats som riskalleler vid autoimmuna sjukdomar (tabell 1). Dessutom har genlocuset för RBPJ identifierats som en RA-riskallel, och loci av DLL1 och DLL4 har identifierats som riskalleler vid SLE, multipel skleros och typ I-diabetes (tabell 1). Således är den oreglerade Notch-signaleringen genetiskt implicerad i autoimmuna sjukdomar. Häri kommer vi att diskutera den Notch-relaterade regleringen under patogenesen av RA och SLE, två autoimmuna sjukdomar associerade med riskvarianter i Notch-receptorer, ligander och RBPJ-loci med hög prevalens och bred uppmärksamhet.

Figur 2 Funktionell kategori av genetiska komponenter som ligger bakom autoimmuna sjukdomar

Uppreglerad Notch-signalering bidrar till RA-patogenes

Hos RA-patienter har Notch-receptoraktivering identifierats i både immunceller och icke-immuna celler. I lymfoid härstamning har aktivering av Notch1 identifierats i synoviala T-celler (Yabe et al., 2005), och de perifera T-cellerna från aktiva RA-patienter visar uppreglerat Notch2, 3, 4-uttryck och Notch-signalaktivering (Jiao et al., 2010). Hos kollagen II-immuniserade möss aktiveras Notch-signalen i synovium, och RA-liknande manifestationer lindras vid Notch-signaleringshämning av -sekretashämmare (Choi et al., 2018; Jiao et al., 2014; Jiao et al. , 2011; Park et al., 2015). I de flesta av dessa studier föreslogs det förändrade Th1/Th17 till Treg-förhållandet av Notch-signalvägen för progressiva sjukdomsutfall i musmodeller (Choi et al., 2018; Jiao et al., 2014; Jiao et al., 2011) , där Notch3 och DLL1 främjar både Th1- och Th17-expansion (Jiao et al., 2011), DLL3 främjar Th17-expansion (Jiao et al., 2014) och Notch1 undertrycker Treg-populationen (Choi et al., 2018). Den kontextberoende Notch-signaleringsfunktionen som presenteras av olika studier kan dock vara resultatet av variationer mellan olika experimentsystem. Även om främjandet av Th17-expansion av DLL1 visades av Jiao et al. via DLL1-behandling av in vitro mjältmononukleära celler (Jiao et al., 2011), i en annan studie misslyckades DLL1 med att främja Th17-expansion (Jiao et al., 2014). Därför, medan de fördelaktiga effekterna av att blockera Notch-signalering var konsekventa i musmodeller för RA-sjukdom, återstår den detaljerade mekanismen, särskilt de specifika bidragen från varje Notch-receptor och ligand att klargöra. Lineage-specifika knockout-möss för Notch-receptorer och ligander bör vara användbara för att specifikt utvärdera Notch-signaleringsfunktionen i T-cellsmedierad RA-patogenes.

Notch-signalaktivering observeras också i myeloidceller i både RA-patienter och RA-sjukdomsmusmodeller (Sekine et al., 2012; Sun et al., 2017). Som nämnts i RA-patogenes kan myeloidceller, specifikt monocyter och monocythärledda celler, fungera antingen som makrofager eller osteoklaster för att främja inflammation och benerosion. Medan Notch-signalering faktiskt deltar i båda delarna, modulerar polariseringen av makrofager och differentiering av osteoklaster. Notch-signalering främjar inflammatorisk polarisering av makrofager under olika förhållanden (Shang et al., 2016). Den proinflammatoriska funktionen av Notch-signalering i makrofager är dock mycket mindre karakteriserad vid RA-relaterad inflammation. Faktum är att global hämning av notch-signalering resulterar i den omvända hyperinflammatoriska fenotypen i makrofager i RA-sjukdomsmusmodellen (Sun et al., 2017). Som diskuterats i Notch-funktion i RA T-celler är det också viktigt att undersöka det specifika bidraget från Notch-receptor-ligandpar i makrofager till det inflammatoriska svaret i RA-patogenes. För osteoklastogenes har Notch-signalering visat sig både positivt och negativt reglera osteoklastdifferentiering (Shang et al., 2016), vilket kan vara resultatet av antingen olika receptor-ligand Notch-signaleringsaktivering eller variationerna i olika experimentella system. Egentligen kan regleringen av olika Notch-receptor-ligandpar i RA-relaterad osteoklastogenes antas, eftersom en tidigare studie visar att Notch2/DLL1 främjar, men Notch1/Jagged1 undertrycker osteoklastutveckling under ett enhetligt experimentellt system (Sekine et al., 2012) ). Notch-signalering spelar också en viktig roll i synovial fibroblast-medierad RA-patogenes. Patogenesen som Notch-medierade patogena fibroblaster bidrar med är relativt väl dokumenterad, eftersom de flesta fynden härrör från patientprover och stelnade av ett välkontrollerat in vitro-system. För det första identifierades Notch-aktiveringen i synovial fibroblast i RA-patienters synovium (Ando et al., 2003; Ishii et al., 2001; Nakazawa et al., 2001a; Nakazawa et al., 2001b; Wei et al., 2020 Yabe et al., 2005). Dessutom induceras aktiverad Notch-signalering av inflammatoriska miljöer, såsom överdriven TNF och hypoxi (Ando et al., 2003; Gao et al., 2015; Gao et al., 2012; Jiao et al., 2012; Nakazawa et al. ., 2001a; Nakazawa et al., 2001b). Hämning av Notch-aktivering av -sekretashämmare lindrade inte bara inflammationsinducerad fibroblastproliferation utan minskade också inflammatorisk cytokinproduktion, såsom IL-6 (Jiao et al., 2012; Nakazawa et al., 2001a). För specifika mekanismer har Notch1-signalering varit funktionellt implicerad i inflammatoriska RA-fibroblaster (Gao et al., 2015; Nakazawa et al., 2001a; Nakazawa et al., 2001b), och Notch3-signalering har nyligen identifierats för att mediera den patogena expansionen av THY1-uttrycker RA-fibroblaster (Wei et al., 2020). Med tanke på de framgångsrika försöken i experimentella djurmodeller kan Notch-signalvägen representera ett lovande terapeutiskt mål för RA. Medan den detaljerade mekanismen, särskilt det Notch-signaleringsreglerade Th1/Th17-svaret i RA-patogenes, fortfarande behöver undersökas ytterligare. Dessutom, för en bättre terapidesign, bör utvärderingen av RA-patogenes som förmedlas av olika Notch-receptorer eller ligander utföras heltäckande, vilket framgår av endast måttlig sjukdomslindring genom att blockera Notch1 jämfört med Notch3-blockad i K/BxN-möss som överför RA-mus. modell (Wei et al., 2020).

Tabell 1 Sammanfattning av Notch-receptorer, ligander och RBPJ-relaterade riskalleler identifierade av GWAS-studier i autoimmuna sjukdomar

Dysregulated Notch-signalering är associerad med SLE-patologier

Hos SLE-patienter har uppreglering av Notch-signalering observerats i lokalt skadade njurvävnader. Specifikt är Notch3-uttryck uppreglerat i njurvävnader hos patienter med lupusnefrit jämfört med friska individer (Breitkopf et al., 2020). Dessutom bevisas aktiveringen av Notch-signalering i njurvävnader med lupusnefrit av klyvningen av Notch1 och Notch2 och den nukleära lokaliseringen av Notch1 och Notch3 i podocyter (Lasagni et al., 2010; Murea et al., 2010). Förutom patienter uppvisar den experimentella musmodellen som visar lupusliknande syndrom också förändrad Notch-signalering i njurvävnad (Breitkopf et al., 2020; Lemos et al., 2019; Zhang et al., 2010). Även om den globala Notch-signaleringshämningen lindrar skadorna på njurvävnad och autoantikroppsproduktion i en lupusmusmodell (Teachey et al., 2008; Zhang et al., 2010), är bidragen från Notch-signalering i specifika celltyper till SLE-patogenesen. fortfarande under utvärdering. Å ena sidan krävs Notch-signalering för att montera adekvat Th1-svar under T-cellsaktivering, och Th17-differentiering har också väsentligt visat sig vara beroende av Notch-signalering (Tindemans et al., 2017). Å andra sidan kan Treg-celler regleras negativt av Notch-signalering i musmodeller för autoimmuna sjukdomar (Tindemans et al., 2017). Som nämnts i RA-sjukdomsinställningen kan den pro-inflammatoriska rollen av Notch-signalering i T-cellssvar extrapoleras från den nuvarande kunskapen om att höjning av Notch-signalering i RA T-celler står för det förbättrade Th1 och Th17 men nedreglerade Treg-svaret. Hos SLE-patienter är Notch-signalering i T-celler dysreglerad i motsatta riktningar mellan lokala skadade vävnader och perifert blod. I motsats till uppregleringen av Notch-signalering i skadade njurvävnader (Breitkopf et al., 2020), samlades bevisen som visar minskad Notch-signalering i perifera T-celler, eftersom det avlidna Notch1-uttrycket i SLE-patienters T-celler förmedlas av cAMP-responsiv elementmodulator (CREM) associerad suppressiv epigenetisk reglering (Rauen et al., 2012); för det andra kan Notch-signaleringsaktiveringen också nedregleras i SLE-patienters T-celler via löslig CD46-interfererad interaktion mellan Jagged1 och Notch-receptorn (Ellinghaus et al., 2017). Även om hämning av Notch-signalering med -sekretashämmare i lupusbenägna möss signifikant lindrar lupusrelaterad autoantikroppsproduktion, nefrit och lokal inflammation, verkar det Notch-signalförmedlade T-cellssvaret spela en skyddande roll vid SLE-sjukdomsprogression. Hos SLE-patienter och lpr-möss fungerar sjukdomsassocierad guanidinylerad YB-1 som en ligand för Notch3 för att potent förmedla Notch-aktivering i njurvävnad och främja IL-10-produktion i T-celler via Notch3 (Breitkopf et al. , 2020). På liknande sätt, i SLE perifert blod, hindrar störd Notch-aktivering av löslig CD46 bytet av IFN- + Th1-celler till IL-10-producerande IFN- + Th1-celler (Ellinghaus et al., 2017), som har namngetts som Tr1-celler och spelar rollen i perifer immuntolerans (Pot et al., 2011). Samtidigt är effektor-T-cellerna hos SLE-patienter resistenta mot den suppressiva regleringen av Treg (Vargas-Rojas et al., 2008; Venigalla et al., 2008). Mekanistiskt potentierar Notch-aktivering i effektor-T-celler mottagning av TGF-signalering från Treg för att förmedla immuntolerans (Grazioli et al., 2017). Således är bypass av undertryckning av Treg i SLE T-celler mycket möjligt att tillskrivas minskad Notchcoopted TGF-signalering. Med tanke på Tregs avgörande roll i immuntolerans, har de kvantitativa och kvalitativa defekterna i Treg även identifierats hos SLE-patienter (Valencia et al., 2007; Vargas Rojas et al., 2008). Kan då minskad Notch-aktivitet i T-celler bidra till dysfunktionell Treg-respons även hos SLE-patienter? För närvarande föreslår studierna genom specifik manipulation av Notch-signalering i mus-Treg-celler den undertryckande funktionen av Notch-signalering i Treg-underhåll eller funktion i autoimmuna sjukdomsrelaterade miljöer (Charbonnier et al., 2015; Rong et al., 2016). Den Notch-relaterade regleringen i Treg-utveckling och funktion är dock ganska komplex, exemplifierad av de inkonsekventa slutsatserna om Notch-medierat FOXP3-uttryck som dragits av studier med olika experimentella system, och resultatet av Notch-aktivering under Treg-utveckling och underhåll beror på sammanhangen , de olika kombinationerna av Notch-receptor-ligandpar, olika typer av Treg-celler och specifika vävnadsmiljöer, som har granskats omfattande av Paola G. et al. (Grazioli et al., 2017). För Treg hos SLE-patienter är lågt CD25-uttryck en annan sjukdomsrelaterad Treg-defekt som kan relateras till Notch-signalering (Horwitz, 2010). Även om IL2RA (CD25)-genlokuset har identifierats som en av riskallelerna för SLE, kunde en sådan genetisk mutation knappt förklara det låga CD25-uttrycket i vilande SLE T-celler (Costa et al., 2017). Intressant nog kunde Notch-signalering upprätthålla CD25-uttryck i T-celler (Adler et al., 2003), vilket gör det möjligt att nedreglering av Notch-signalering kan leda till defekten av CD25-uttryck i SLE-patienters T-celler. Därför kan den minskade Notch-aktiviteten i SLE-patienters T-celler antas som en av orsakerna till defekter i Treg, och den ytterligare dissektionen av Notch-signalering i SLE Treg-celler skulle vara informativ för att utveckla det notch-reglerade Treg-svaret under SLE-patogenes .

Enligt den direkta karakteriseringen av Notch-signalering i njurvävnad hos SLE-patienter har Notch-signalaktivering visats genom ökad klyvning av Notch1 och Notch2 och ökat uttryck av Jagged1 i glomerulus (Murea et al., 2010) och ökad nuclear Notch1 och Notch3 i PDX+ podocyter och ökad nuclear Notch3 i CD24+ njurpodocyt-progenitorceller i njurvävnad hos SLE-patienter (Lasagni et al., 2010). Dessutom är svårighetsgraden av glomeruloskleros nära korrelerad med ökningen av klyvd Notch1 i podocyter (Murea et al., 2010). Podocyter är den huvudsakliga strukturella komponenten i glomerulus, och lupus nefrit manifesterar förlusten av podocyter. Patologiskt bidrar Notch-signalering till förlusten av podocyter under patogen omvandling i njurvävnad genom att reglera podocytregenerering. För detaljerade mekanismer isolerades och odlades humana podocyt-progenitorceller för att differentiera till podocyter in vitro, och nedregleringen av Notch-signalering är relaterad till G2/M-cellcykelstopp under differentiering (Lasagni et al., 2010). Även om upprätthållande av Notch-signaleringsaktiveringen genom att överuttrycka Notch3-NICD i podocyt-progenitorceller främjar uttrycket av podocytmarkörgener, drevs progenitorcellerna genom cellcykelns kontrollpunkt genom aktiverad Notch-signalering, vilket ytterligare resulterade i celldöd för podocyter av defekt mitos (Lasagni et al., 2010). Förutom lupusnefrit visar andra nefropatiska modeller hos möss också att Notch-signalaktivering, specifikt Notch1 och Notch3, i podocyter resulterar i förlust av podocyter, njurvävnadsskada och försämrad njurfunktion (Asanuma et al., 2017). Notch2-aktivering i podocyter verkar dock fungera som den skyddande återkopplingsslingan för att begränsa celldöd (Asanuma et al., 2017). Med tanke på den ökade Notch2-aktiveringen i podocyter hos SLE-patienter (Murea et al., 2010), kan den globala hämningen av Notch-signalering av -sekretashämmare oönskat leda till dysfunktionen hos en sådan inneboende skyddsväg. Till skillnad från den övergripande patogena effekten av uppreglerad Notch-signalering vid RA-relaterade sjukdomstillstånd, förmedlar störningarna av Notch-signalering hos SLE-patienter olika regler för sjukdomsprogression på ett kontextberoende sätt. Därför är inriktning på Notch-signalering för terapeutiska ändamål med global hämning för aktivering oönskad (Grosveld, 2009), och intervention med specificitet för Notch-signalering i SLE-terapi förväntas. Notera att DLL4-uttryck i DCs uppregleras under inflammatoriska tillstånd hos både människor och möss, och DLL4 i DC kan aktivera Notch-signalering i T-celler för att inducera Th1- och Th17-svar, vilket antyder den potentiella terapeutiska strategin genom att rikta in sig på DLL4 för att vända Th1/ Th17 dominant inflammatorisk respons (Meng et al., 2016). Dessutom främjar expansionen av tymiska DCs genom DLL4-blockad Treg-differentiering (Billiard et al., 2012), och inaktivering av DLL4-medierad Notch-signalering i musmodeller för autoimmuna sjukdomar resulterar i sjukdomsremission och mindre inflammatoriskt T-cellssvar ( Billiard et al., 2012; Reynolds et al., 2011). Som ovan leder inte bara den genetiska associationen utan även dysregleringen av Notch-signalering vid autoimmuna sjukdomar till sjukdomsprogression i autoimmuna sjukdomar. Givet receptorer, ligander och till och med kritiska enzymer i Notch-signalering är lovande läkemedelsbara mål, ytterligare translationella undersökningar som riktar sig mot den kontextberoende regleringen av Notch, särskilt för T-celler i autoimmuna sjukdomar, kräver en detaljerad utvärdering för de specifika Notch-receptor-ligandpar som bidra till det obalanserade Th1/Th17 autoimmuna svaret. Sist men inte minst är de faktiska genetiska effekterna på Notch-signalering fortfarande i stort sett okända vid autoimmuna sjukdomar. Majoriteten av identifierade genetiska varianter anpassade till Notch-signalering är distribuerade i icke-kodande regioner (tabell 1), vilket tyder på att dessa genetiska varianter förmedlar transkriptionell reglering via DNA-reglerande element, men inte stör översättningen. Därför bör den faktiska positiva eller negativa regleringen av Notch-signaleringen utvärderas ytterligare med avancerade metoder, såsom CRISPR-Cas-systemimplementerad genomredigering, och den celltypsspecifika regleringen bör också övervägas under utvärderingen (Stewart et al. , 2020).

Mitokondrier-centrerade metabolism-associerade gener i autoimmunitet

Bland hundratals risklägen som identifieras i autoimmuna sjukdomar finns gener relaterade till mitokondriell funktion och cellulär metabolism. Till exempel kodar C4orf52 i RA och CMC1 i AS komponenterna i den mitokondriella translationsregleringssammansättningen mellan cytokrom c-oxidas (MITRAC) (Ellinghaus et al., 2016; Okada et al., 2014; Timón-Gómez et al., 2018 ). Sådana SNP:er tyder på den oreglerade elektrontransporten i mitokondriernas inre membran, och efterföljande mitokondriell hyperpolarisering och försämrad ATP-syntes kan leda till ROS-produktion, byte av metabola program och sårbarhet för inflammationsinducerad celldöd (McGarry et al., 2018). För att diskutera den patogena rollen av felfunktion av mitokondrier i autoimmuna sjukdomar, kommer vi att fokusera på mitokondricentrerad ROS-produktion och metabolisk störning under sjukdomsprogression och metabolisk-relaterad reglering av inflammatorisk respons i autoimmunitet, såsom RA och SLE-associerade patologiska processer. Vid många inflammatoriska tillstånd leder ackumuleringen av ROS till oxidativ stress. Generellt anses ROS vara en pro-inflammatorisk mediator, vilket förvärrar inflammation via flera parallella mekanismer. För det första kan ROS främja aktiveringen av inflammatoriska signalvägar, såsom TNF-inducerad NF-KB-aktivering (Blaser et al., 2016). För det andra kan ROS aktivt förmedla oxidationen av cellulärt innehåll, inklusive neutrofil mitokondrie-DNA som ger ett stort bidrag till produktion av typ I IFN i SLE-pDCs (Caielli et al., 2016; Lood et al., 2016). För det tredje är dysfunktionella mitokondrier under oxidativ stress associerade med omprogrammerade metaboliska profiler av immunceller i sjukdomsmiljöer, som nära interagerar med lokala inflammatoriska miljöer och modulerar de inflammatoriska fenotyperna hos immunceller (Huang och Perl, 2018). Med tanke på de ackumulerande bevisen på metabolisk väg-reglerad inflammation i autoimmuna sjukdomar, har inriktning på omprogrammerade metabola profiler ansetts vara en av de lovande terapeutiska strategierna för behandling av autoimmuna sjukdomar.

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

Glykolys, oxidativ fosforylering och ROS i RA och SLE T-celler

Även om glukosmetabolism är en av de viktigaste energikällorna under immunsvaret, är följande metaboliska processer olika, med hänvisning till glykolys, oxidativ fosforylering och pentosfosfatväg. Glykolys (eller aerob glykolys) och oxidativ fosforylering producerar ATP för att underblåsa immunsvaret, men två vägar polariseras i två riktningar för att styra de olika inflammatoriska fenotyperna av immunceller (O'Neill et al., 2016). I de flesta fall är ökad glykolys associerad med inflammatoriska immunceller, och ökad oxidativ fosforylering är associerad med antiinflammatoriska eller icke-inflammatoriska fenotyper. I T-celler har sambanden mellan metabolisk status och T-cellsfunktion i olika undergrupper eller olika aktiveringstillstånd studerats omfattande (Saravia et al., 2020). Kort sagt kräver Th1- och Th17-celler med glykolys också en glykolytisk väg för differentiering, och FOXP3-uttryck i Treg-celler koordinerar programmeringen av hög mitokondriell oxidation och låg glykolysmetabolism. Hos SLE-patienter uppvisar T-celler förhöjd glukosmetabolism jämfört med T-celler från friska individer (Doherty et al., 2014; Yin et al., 2015). Glukosupptag medieras av glukostransportörer, och den mest väl studerade glukostransportören, GLUT1, uttrycks starkt i SLE T-celler (Koga et al., 2019). Intressant nog utvecklar mössen som överuttrycker GLUT1 lupusliknande fenotyper (Jacobs et al., 2008), såsom autoantikroppsproduktion och immunkomplexavsättning i njurvävnad, vilket antyder den patogena rollen av förbättrad glukosmetabolism. Samtidigt har både den ökade oxidativa fosforyleringen och den ökade glykolyshastigheten observerats i SLE T-celler (Doherty et al., 2014; Yin et al., 2015), men en sådan ökad glukosmetabolism lyckas inte generera ATP och leder till en ATP-berövande tillstånd i SLE T-celler, vilket är en del av den framträdande oxidativa stressen i SLE-patogenesen att hyperpolarisering av mitokondrier står för misslyckande i ATP-generering och främjar produktion av ROS (Perl, 2013). Dessutom kan ackumuleringen av ROS också bero på ett försämrat ROS-neutraliserande system, antioxidant-glutation och NADPH från pentosfosfatvägen, hos SLE-patienter (Gergely et al., 2002; Perl et al., 2015). Således kan ökad glykolys främja Th1- eller Th17-differentiering hos SLE-patienter baserat på tidigare fynd. Dessutom kan den oxidativa stressen som manifesteras av ackumuleringen av ROS också bidra till förändrade T-cellssvar, där ökad oxidativ stress är associerad med förbättrat Th1/Th17-svar och SLE-sjukdomsprogression (Scavuzzi et al., 2018). Ämnet för främjande av Th17-differentiering av ROS i olika autoimmunitetstillstånd har tidigare sammanfattats (Peng et al., 2021). Således, med sådan uppreglerad glykolys och redoxsignalering i SLE T-celler, kunde ett Th1/Th17 dominant T-cellsvar härledas från dessa omkopplade metaboliska vägar. T-celler hos RA-patienter lider också av ATP-brist, vilket kan vara ett resultat av defekt mitokondriell biogenes som orsakas av brist på nukleas MRE11A i RA T-celler (Li et al., 2016b; Li et al., 2019b). En annan mekanism för ATP-brist är omkopplad glukosmetabolism i RA T-celler. I motsats till förbättrad glykolys i SLE T-celler visar RA T-celler en låg glykolytisk metabolismprofil (Yang et al., 2013; Yang et al., 2016). Faktum är att glukosmetabolism fortfarande används av RA T-celler, men glykolysen växlas till pentosfosfatvägen genom otillräckligt uttryck av glykolytiskt enzym 6-fosfofrukto-2-kinas (PFKFB3) och uppreglering av glukos{{43} }fosfatdehydrogenas (G6PD) (Yang et al., 2013). Följaktligen neutraliserar hyperproduktion av NADPH från pentosfosfatvägen ROS i RA T-celler, och det redoxkänsliga kinaset, ataxia telangiectasia mutated (ATM), förblir inaktivt under T-cellsproliferation, vilket gör att RA T-cellerna kan hyperproliferera genom att förbigå G2/M-cellcykelkontrollpunkten och differentiera ytterligare till Th1- och Th17-celler (Yang et al., 2016). Sålunda främjar glukosmetabolism RA-patogenes via pentosfosfatväg-medierat inflammatoriskt T-cellssvar.

Metabolisk abnormitet i andra immunceller i autoimmunitet

Vid både RA och SLE-relaterade sjukdomstillstånd, förutom T-celler, är de metaboliska signaturerna hos makrofager och andra immunceller i stort sett okända. Under inflammatoriska miljöer anpassar sig aktiverade makrofager till de dysfunktionella mitokondrierna och främjar glykolys för att mäta sig med tillräcklig ATP-produktion (Kelly och O'Neill, 2015). Samtidigt kommer den minskade hastigheten av oxidativ fosforylering att göra att metaboliter i trikarboxylsyracykeln (TCA) ackumuleras, vilket kan modulera inflammatoriskt genuttryck, såsom succinatstabiliserad HIF1 för Il1b-uttryck (Murphy och O'Neill, 2018). Makrofager eller monocyter kan genomgå liknande metabolisk omprogrammering vid autoimmuna sjukdomar. Till exempel, i RA synovium antyder inte bara anrikat laktat en hög nivå av glykolys i vävnader (Fujii et al., 2015; Haas et al., 2015; Kim et al., 2014), utan ackumulering av intermediära metaboliter i TCA-cykeln är också uppenbar i RA ledvätskor (Kim et al., 2014). Trots den makrofagspecifika metaboliska profilen som ska bestämmas i RA synovium, har autokrin eller parakrin av succinat antytts förmedla patogen IL-1-produktion i RA synovialmakrofager via makrofaguttryckt succinatreceptor, GRP91 (Littlewood-Evans) et al., 2016). Därför påverkar metabolisk omprogrammering i inflammatoriska vävnader djupt den patogena rollen av makrofager i autoimmuna sjukdomar, orsakade av de inneboende eller yttre metaboliska signalerna (Liang et al., 2020). Ytterligare metabolisk karakterisering av makrofager och andra immunceller i autoimmuna sjukdomar skulle vara informativ för att fördjupa vår förståelse av immunommetabolismrelaterade patogena mekanismer.

Framtidsperspektiv: förstå autoimmunitet på encellsnivå

Enkelcellssekvensering av mRNA-uttrycksnivåer för varje enskild cell under inflammatoriska tillstånd ger unika möjligheter att dissekera de inflammatoriska fenotyperna i autoimmuna sjukdomar med en oöverträffad upplösning. Enkelcellsexpressionsprofiler kan hjälpa till att identifiera sjukdomsspecifika cellundergrupper i lesionsvävnader och cirkulation samt extrapolering av de komplexa intercellulära kommunikationsnätverken. Ett av de framgångsrika exemplen på undersökning av autoimmun sjukdomspatogenes med scRNA-seq är i RA synovialvävnader. Under 2019 publicerade Accelerating Medicines Partnership Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus (AMP RA/SLE) Consortium sina multicenterundersökningar om de inflammatoriska egenskaperna hos cellkomponenter i RA synovialvävnader (Zhang et al., 2019a). Denna studie avslöjade de oväntade inflammatoriska fenotyperna av lokala immunceller och fibroblaster, där HLA-DRAhi sublimerande fibroblaster, men inte monocyter, är en av de huvudsakliga IL6-uttryckande celltyperna i RA synovialvävnader och CD8+ T-celler, men inte CD4+ T-celler, är de huvudsakliga bidragsgivarna till IFNG-uttryckande celler i RA-synovialvävnader. Samtidigt har de expanderade THY1 (CD90)+ HLA-DRAhi sublimerande fibroblasterna, IL1B+ proinflammatoriska monocyter, ITGAX+ TBX21+ autoimmunassocierade B-celler och PDCD1+ perifera T-hjälparceller och follikulära T-hjälparceller identifierades av scRNA-seq som RA-associerade cellundergrupper i jämförelse med artrospatienters synovialvävnader (Zhang et al., 2019a). De insiktsfulla fynden om RA-associerade cellundergrupper befäste inte bara den tidigare identifierade patogena rollen för perifera hjälpar-T-celler i RA-synovium (Rao et al., 2017) utan vägledde också följande studier som driver RA-patogenesen medierad av Notch-inducerade sublimerande fibroblaster och patogen HBEGF+ monocytundergrupp (Kuo et al., 2019; Wei et al., 2020). I detta avseende skulle den framgångsrika erfarenheten av scRNA-seq-analys för RA-synovialvävnader kunna tillämpas brett på inflammatoriska vävnader i autoimmuna sjukdomar, och avancerade bioinformatiska verktyg kan användas för att identifiera de framträdande signalvägarna som potentiellt är involverade i bildandet och funktionaliteten av sjukdomsassocierade cellundergrupper (Armingol et al., 2021). Under de senaste åren har en undergrupp av autoimmuna sjukdomar analyserats genom tillvägagångssättet med encellsuttrycksprofilering (Baglaenko et al., 2021). Studier av individuella sjukdomstyper har nått viss framgång, såsom identifiering av sjukdomsassocierade immuncellsundergrupper. Ändå är det fortfarande utmanande att illustrera generiska kontra sjukdomsspecifika inflammatoriska fenotyper över olika autoimmuna sjukdomar med tanke på svårigheten att integrera distinkta datamängder från olika källor (Stuart och Satija, 2019). En annan lovande riktning för encellssekvenseringsdataanalys är encellig immunommetabolism (Artyomov och Van den Bossche, 2020). I konventionell metabolismprofilering för immunceller mäts metaboliterna i bulkcellpopulationer, vilket kräver en stor mängd renade immunceller i vissa typer. Den begränsade storleken och mängden vävnadsprover kräver dock alternativa experimentella strategier för att karakterisera de metaboliska egenskaperna hos immunceller i inflammatoriska vävnader från patienter med autoimmuna sjukdomar. Med den framgångsrika sammanställningen av metaboliska egenskaper från transkriptomdata i immunceller, utvecklas de nuvarande metoderna för transkriptombaserad metabolisk analys baserat på antingen vägbaserade analyser eller flödesbalansanalys (FBA)-baserade metoder, som utförs för utvärdering av specifika metaboliska vägar eller global karakterisering av interaktivt sammankopplade metaboliska nätverk (Artyomov och Van den Bossche, 2020). Spännande nog har både vägbaserad analys och flödesbalansanalys framgångsrikt tillämpats för scRNA-seq-baserade undersökningar i sjukdomsrelaterad immunommetabolism (Miragaia et al., 2019; Wagner et al., 2021). Därför kan en kombination av encellsuttrycksprofiler och avancerade bioinformatikverktyg vara ett kraftfullt tillvägagångssätt för att dissekera immuncellers metaboliska status vid autoimmuna sjukdomar.

Genetiska riskfaktorer har identifierats i olika autoimmuna sjukdomar, bland vilka vissa genloci kodar för komponenter i flera vägar med specificerad funktionalitet i immunsystemet. Avvikelserna i dessa vägar är associerade med ett avbrott i självtolerans och överdriven inflammation, vilket bidrar till patogenesen, såsom HLA-alleler och ERAP1/2-relaterad antigenpresentation och IFNAR1-relaterad typ I IFN väg. Under tiden kunde vissa genetiska varianter inte direkt anpassas till autoimmunitet och inflammation. Vägarna bakom dessa varianter är funktionellt associerade med autoimmuna sjukdomar med ackumulerande kunskap, såsom Notch-signalering och metabolisk väg-relaterad immunpatogenes. I framtiden kommer att kommentera varianterna med okänd funktionalitet i de patologiska processerna ge en djupgående dissektion av predisponerade sjukdomsbenägna tillstånd med terapeutiska insikter.