Insikter i autosomal dominant polycystisk njursjukdom från genetiska studier

Abstrakt

Autosomalt dominant polycystisknjursjukdomär den vanligaste monogena orsaken till ESKD.Genetiska studierfrån patienter och djurmodeller har informerat sjukdomen patobiologi. Stöd starkt en "tröskelmodell" där cystbildning utlöses av reducerad funktionell polycystindos under ett kritiskt tröskelvärde inom individuella tubulära epitelceller på grund av könsceller och somatiska PKD1- och PKD2-mutationer, mutationer av gener (t.ex. SEC63, SEC61B, GANAB, PRKCSH , DNAJB11, ALG8 och ALG9) i endoplasmatiska retikulumproteinets biosyntesväg, eller somatisk mosaicism.Genetisk testningkan potentiellt ge diagnostisk och prognostisk information om cystisknjursjukdom. Emellertid är mutationsscreening av PKD1 utmanande på grund av dess stora storlek och komplexitet, vilket gör det både kostsamt och arbetsintensivt.

Dessutom är konventionella Sanger-sekvenseringsbaserade genetiska tester för närvarande begränsade för att klargöra orsakerna till atypiskapolycystisk njursjukdom, såsom inom familjen sjukdom discordance, atypisknjureavbildningsmönster och disharmonisk sjukdomsallvarlighet mellan total njurvolym och hastighet av eGFR-minskning. Dessutom miljöfaktorer,genetiskmodifierare och somatisk mosaicism bidrar också till sjukdomsvariabilitet, vilket ytterligare begränsar prognostisering av mutationsklass hos enskilda patienter. Nya innovationer inom nästa generations sekvensering är redo att transformera och utöka molekylär diagnostik till rimliga kostnader. Genom omfattande screening av multipla cystiska sjukdomar och modifierande gener förväntas riktad genpanel, hel-exom eller hel-genomsekvensering förbättra diagnostisk och prognostisk noggrannhet för att främja personlig medicin vid autosomal dominant polycystisk njursjukdom.

Klicka till Cistanche Tubulosa

FÖR MER information:david.deng@wecistanche.com

Introduktion

Autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD)är en multisystemstörning som kännetecknas av tillväxten av månganjurcystoroch expansion av njurvolymen som leder till ESKD hos de flesta patienter. Hypertoni, grov hematuri, cystorruptur och infektion, njursten och flanksmärta är vanliga njurkomplikationer. Samtidigt inkluderar extrarenala manifestationer lever- och pankreascystor, vaskulära aneurysmer, hjärtklaffavvikelser, bråck och divertikulos. Uppskattning av förekomsten avADPKDhar varit utmanande på grund av varierande åldersberoende penetrans och ofullständig klinisk konstatering i den allmänna befolkningen. Epidemiologiska studier av kliniskt konstaterade fall av ADPKD rapporterade en punktprevalens på 2,4–9.0 per 10,000. Däremot gav en nyligen genomförd studie av genomisk sekvensering i stora populationer en minimal uppskattning av 1 per 1000. Identifieringen av PKD1 1995 och PKD2 1996 underlättade utvecklingen av DNA-sekvensbaserad molekylär diagnostik. Sedan dess, driven av framsteg inom sekvenseringsteknologi, har vår förståelse för komplexiteten i den genetiska grunden för cystisk njursjukdom utvecklats. Viktiga budskap som ligger till grund för denna översyn är att inte alla patienter med flera njurcystor harADPKDoch detADPKDoch autosomal dominant polycystisk leversjukdom (ADPLD) representerar ett fenotypiskt spektrum, där båda sjukdomarna är ett resultat av förändringar i polycystinfunktionen. Vi diskuterar hur genetiska studier har informerat vår förståelse av patobiologin av ADPKD. Vi diskuterar även aktuella kliniska indikationer för genetisk testning hos misstänktaADPKDoch dess utvecklande roll i att klargöra de genetiska orsakerna till atypiskapolycystisk njursjukdom (PKD). En ordlista med termer som används i denna recension finns i ruta 1.

Genetiska studier informerade om sjukdomsmekanismer i ADPKD

Mutationer av två gener, PKD1 och PKD2 (som kodar för två integrerade membranproteiner, polycystin-1 respektive polycystin-2 [eller TRPP2], är ansvariga för de flesta genetiskt lösta fallen av ADPKD. Polycystin-1 är ett stort protein med funktionella egenskaper som tyder på en receptor med okänd funktion, medan polycystin-2 är en ospecifik katjonkanal; båda interagerar genom sina cytoplasmatiska svansar för att modulera en ny signalväg i de primära flimmerhåren. Variabel sjukdomsuttryck är en anmärkningsvärd egenskap hos ADPKD. Även om den ärftliga könslinjedefekten finns i alla celler, bildas cystor i 5 procent av tubuli, och cystisk dilatation är fokal inom varje tubuli. Dessa observationer, i kombination med upptäckten av somatiska PKD1- eller PKD2-mutationer i njur- och levercystor hos patienter medADPKD, ledde till hypotesen om en recessiv cellulär mekanism för cystogenes där inaktivering av båda kopiorna av antingen PKD1 eller PKD2 i en individuell tubulär epitelcell

krävs för att initiera cystbildning. Emellertid utmanades denna hypotes initialt på grund av en låg andel somatiska PKD1-mutationer identifierade i cystor hos patienter med könslinje-PKD1-mutationer, även om endast den icke-duplicerade regionen av PKD1 screenades i tidigare studier. Med hjälp av lokusspecifik PCR och nästa generations sekvensering (NGS) har en nyligen genomförd studie omfattande screening och identifierat privata somatiska PKD1- och PKD2-mutationer i 90 procent av 128 cystor från nio patienter, vilket ger de mest definitiva bevisen till stöd för ovanstående hypotes. Fullständig inaktivering av båda kopiorna av PKD1 eller PKD2 är dock inte nödvändig för cystastart eftersom studier av hypomorfa muterade musmodeller visade cystorutveckling med låga nivåer (ungefär 20 procent) av polycystin-1. För närvarande ger "tröskel"-modellen för cystogenes den bästa förklaringen av studier på människor och djur hittills. Följaktligen minskar dos av funktionellt polycystin-1 under ett kritiskt tröskelvärde (dvs cirka 20 procent –30 procent) i tubulära epitelceller på grund av könsceller och somatiska PKD1- eller PKD2-mutationer, typen (dvs proteintrunkerande kontra icke-trunkerande) av mutation, och lokala stokastiska faktorer verkar trigga individuell cystorbildning. Tidpunkten verkar dock också vara viktig: Pkd1-inaktivering före 13 dagar efter födseln i en musmodell resulterade i allvarlig cystisk sjukdom inom 3 veckor; däremot resulterade Pkd1-inaktivering efter 14 dagars ålder i samma modell i ett indolent förlopp med cystautveckling först efter 5 månader. Dessutom,cystisk njursjukdomi den sena induktionsmodellen förvärrades avnjurskadorsåsom ischemi-reperfusion och tubulär obstruktion från kristallavsättning (även känd som "tredje träffmodellen"). Sammantaget tyder dessa fynd på att ytterligare faktorer utöver de "andra träffarna" bidrar till expansionen av dilaterade tubuli till makrocystor. Spännande nog tyder en nyligen genomförd studie av Pkd1 mutantmöss på att lokala faktorer som härrör från individuella cystor kan främja intilliggande dilaterade tubuli att utvecklas till franka cystor i kluster (även känd som "snöbollseffekten").

Senaste genetiska studierhar identifierat en ny mekanism genom vilken mutationer i flera gener som kodar för proteiner som fungerar i endoplasmatiskt retikulum (ER) proteinets biosyntesväg orsakar APLD genom att modulera polycystin-1-dosen (tabell 1). Specifikt krävs translokationsproteiner som kodas av SEC63 och SEC61B för inträde av begynnande proteiner i ER, medan proteinerna som kodas av ALG8, ALG9 och PMM2 krävs i ER för N-glykosylering av begynnande proteiner. Glukosidas II, som består av en a-subenhet kodad av GANAB och en b-subenhet kodad av PRKCSH, tar bort glukosmolekyler från de begynnande proteinerna efter kvalitetskontroll av calnexin/calreticulin-cykeln innan de exporteras till Golgi-komplexet (Figur 1). Dessutom fungerar en kofaktor av det bindande Ig-proteinet som kodas av DNAJB11 som en chaperon i ER för kontroll av proteinveckning, trafficking och nedbrytning, inklusive polycystin-1 och polycystin-2. Mutationer av någon av generna ovan kan minska den funktionella polycystin-1-dosen genom att försämra dess posttranslationella modifiering och transport till cellmembranet och kan således modifiera svårighetsgraden av cystisk sjukdom i ADPKD-miljön.

Figur 1.|Schematisk representation av endoplasmatisk retikulummognad och N-glykosylering av nybliven polycystin-1 (PC-1) och polycystin-2 (PC-2). Mutationer i PKD1 och PKD2 orsakar autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD); mutationer i SEC61B, SEC63, ALG8, GANAB och PRKCSH orsakar autosomal dominant polycystisk leversjukdom; mutationer i PKHD1 orsakar autosomal recessiv polycystisk njursjukdom; och mutationer i ALG9 och GANAB orsakar atypisk ADPKD. Alla tillstånd har fenotypisk överlappning och inkluderar en viss grad av njur- och levercystor, och de är relaterade till förändringar i den funktionella dosen av moget PC-1/PC-2-komplex.

Mekanismerna genom vilka reducerad polycystinsignalering i de primära cilia hos tubulära epitelceller leder till cystisk sjukdom är fortfarande ofullständigt förstått. Experimentella terapier inriktade på ökad cAMP, aktivering av däggdjursmålet för rapamycinkomplex 1 (mTORC1) och minskad 5'-AMP-aktiverad proteinkinassignalering har visats bromsa cystisk sjukdomsprogression (Figur 2). Tolvaptan, en vasopressinreceptor 2-antagonister, har lyckats bromsa utvecklingen av ADPKD hos människor genom att minska cAMP-signaleringen. Av intresse visade en nyligen genomförd studie av murina PKD-modeller att ablation av primära cilia genom inaktivering av en ciliär gen (antingen Kif3 eller Ift20) resulterade i mild sjukdom, medan inaktivering av antingen Pkd1 eller Pkd2 resulterade i allvarlig sjukdom. Oväntat resulterade ablation av de primära flimmerhåren utöver inaktiveringen av Pkd1 eller Pkd2 i dessa modeller i försvagadenjursjukdomjämfört med enbart Pkd1- eller Pkd2-inaktivering. Sammantaget implicerar dessa data existensen av en ännu oidentifierad cilia-baserad signalväg som interagerar med polycystinkomplexet för att modulera cystasjukdomens svårighetsgrad och förlust av ciliafunktion verkar vara skyddande i samband med ADPKD.

Utveckling av mutationsscreeningsteknologier i ADPKD

PKD1-mutationsscreening har varit utmanande på grund av dess stora storlek, komplexitet och höga GC-innehåll. Genen omfattar 46 exoner och kodar för ett 12,912-bp transkript, som spänner över en 50-kb genomisk region. Dess första 33 exoner dupliceras i sex pseudogener med cirka 98 procent DNA-sekvensidentitet. Den höga nivån av DNA-sekvensidentitet med pseudogenerna skapar möjligheten för både falska positiva och negativa genotypanrop eftersom en pseudogen mutation felaktigt kan kallas som närvarande i PKD1, och en PKD1-mutation kan missas om signalen överväldigas av den normala sekvensen i pseudogenerna när DNA-infångningsanalys används. Det första protokollet för en omfattande PKD1-mutationsskärm utnyttjade sällsynta felmatchningar mellan den duplicerade regionen av PKD1 och dess pseudogener för att generera lokusspecifika mallar för efterföljande kapslade sekvenseringsreaktioner. Fem långväga PCR:er krävs för att generera PKD1-specifika amplikoner från den duplicerade regionen följt av 65 kapslade PCR:er för att screena hela genen. Detta protokoll ger ett robust skydd mot falsk genomisk amplifiering från PKD1-pseudogenerna och gav en hög diagnostisk frekvens på cirka 80 procent –90 procent i utvalda kliniska kohorter, men det är arbetsintensivt och kostsamt.

Figur 2.|Insikter i ADPKDs patobiologi från genetiska studier på människor och djur. AMPK, 5'-AMP-aktiverat proteinkinas; ER, endoplasmatiskt retikulum; ERK, extracellulärt signalreglerat kinas; JAK-STAT, Janus kinas-signalomvandlare och aktivator av transkriptionssignalväg; mTOR, däggdjursmål för rapamycin.

Ett efterföljande protokoll genererade långdistanslokusspecifika PCR-amplikoner för båda generna (dvs. åtta för PKD1 och sex för PKD2) och multiplexerade dem från individuella patientprover som streckkodade bibliotek för sekvensering med hög genomströmning. Detta senare tillvägagångssätt minskar avsevärt laboratoriebelastning och kostnader och används för närvarande av flera forskningslaboratorier; det kräver dock fortfarande betydande teknisk expertis. På senare tid har riktad exomsekvensering av anpassade genpaneler som använder DNA-infångning eller helgenomsekvensering använts för PKD1- och PKD2-mutationsscreening, med lovande resultat och 0,95 procents noggrannhet för tidigare lösta fall; dock krävs sofistikerade bioinformatiska analyser.

Mutationsklass förutsäger genomsnittlig allvarlighetsgrad av njursjukdomar i ADPKD

Mutationsscreening av patienter med ADPKD berikade med kliniska högriskegenskaper för progression rapporterar att 75 procent av fallen bar på PKD1-mutationer, cirka 15 procent bar på PKD2-mutationer och att minst 10 procent av fallen inte hade någon mutation upptäckt. Däremot konstaterades mutationsscreening av patienter med normal eller nästan normalnjurfunktionrapporterade att 60 procent av fallen bar PKD1-mutationer, 25 procent bar PKD2-mutationer och 15 procent hade ingen mutation upptäckt. Över 1250 PKD1-mutationer och 200 PKD2-mutationer har arkiverats i Mayo PolycysticDatabas för njursjukdomar, och ingen enskild mutation står för 0,2 procent av fallen. Flera studier har bekräftat en stark korrelation mellan mutationsklass och njursjukdomens svårighetsgrad: i genomsnitt är proteintrunkerande PKD1-mutationer (dvs. ramförskjutning, nonsens och kanoniska splitsningsställemutationer och stora deletioner) associerade med den allvarligaste sjukdomen (medelåldern för ESKD: 50–55 år), följt av icke-trunkerande PKD1-mutationer (dvs. missense och in-frame-insättningar/deletioner) och PKD2-mutationer (medelålder för ESKD: cirka 75–80 år). Betydande sjukdomsvariabilitet inom familjer av drabbade släktingar med samma huvudeffektmutation är dock väl dokumenterad och tyder starkt på en modifierande effekt. Dessutom, i frånvaro av en robust in vitro-analys, finns det osäkerhet för tilldelningen av patogenicitet i icke-trunkerande varianter. American College of Medical Geneticists har utvecklat riktlinjer för tolkning av sällsynta sekvensvarianter som inkluderar utvärdering av allelfrekvens i populationsdatabaser, närvaro som patogen i sjukdomsdatabaser, funktionell karakterisering in vitro eller in vivo, bioinformatisk utvärdering och samsegregering med sjukdomen vid flera drabbade eller frånvaro hos opåverkade familjemedlemmar. Varianter rapporteras sedan som "patogena", "sannolikt patogena", "varianter av osäker betydelse" eller "godartade". Den kumulativa populationsfrekvensen av "sannolikt patogena" varianter i PKD1 och PKD2 överstiger emellertid de epidemiologiska uppskattningarna av prevalensen av ADPKD, vilket ifrågasätter penetreringen av några av dessa varianter.

Genetiska orsaker till PKD utöver PKD1 och PKD2

Trots omfattande screening har 10 procent –15 procent av patienterna med misstanke om ADPKD ingen mutation upptäckt i varken PKD1 eller PKD2. Med hjälp av hel-exomsekvensering har mutationer identifierats i flera ytterligare gener för sällsynt cystisk sjukdom hos patienter som ursprungligen märktes som "ingen mutation upptäckt". Som beskrivits ovan har flera gener (dvs ALG8, ALG9, GANAB, PRKCSH, SEC61B och SEC63) som kodar för proteiner som fungerar i ER-biosyntesvägen visat sig orsaka APLD och en klinisk bild som överlappar med ADPKD. Autosomala recessiva mutationer i PMM2 orsakar en förödande pediatrisk multisystemstörning, men en sällsynt promotormutation som reducerat PMM2-uttryck har identifierats orsaka hyperinsulinemisk hypoglykemi i barndomen och polycystiska njurar i femton familjer. Mutationer i DNAJB11 har visat sig orsaka atypisk PKD med små njurcystor, liten eller normal njurstorlek och sent inträdande njursvikt i samband med tubulär atrofi och interstitiell fibros – kliniska egenskaper hos bådaADPKDochautosomal dominant tubulointerstitiell njursjukdom (ADTKD). Denna diskordans mellan njurstorlek och funktion är mycket ovanlig för ADPKD men ses också i ADPLD associerad med ALG9-mutationer.

Somatisk mosaicism är en annan viktig orsak till ADPKD hos patienter som inte har upptäckt någon mutation. Mosaicism hänvisar till närvaron av två genetiskt distinkta cellpopulationer inom en individ som är ett resultat av en somatisk mutation under embryogenes. Beroende på celltyp och utvecklingsstadium när mutationen inträffar, kan tre kliniska syndrom uppstå könscellsmosaicism, som endast involverar könscellerna; somatisk mosaicism, som endast involverar kroppscellerna; och gonadal och somatisk mosaicism, som involverar både könsceller och somatiska celler. Förekomsten av de novo PKD med atypiska njuravbildningsmönster (dvs asymmetriska, ensidiga, skeva mönster) är ett kliniskt fynd som misstänks för somatisk mosaicism. Diagnosen mosaicism är utmanande på grund av den varierande involveringen av de drabbade cellerna, vilket resulterar i ett lågt mutationssignal-till-brusförhållande, och det missas ofta av Sanger-sekvensering. Cirka 10 procent av genetiskt olösta fall från tre kliniskt konstaterade kohorter visade sig dock hysa somatisk mosaicism av NGS. Alla identifierade somatiska mutationer hittades i PKD1 sekvenserad från perifert blod-DNA vid varianter av allelfraktioner mellan 5 procent och 20 procent. Framtida studier som använder "molekylär streckkodning" av mall-DNA från olika vävnader (t.ex. buckal slemhinna och urinepitel) kan förbättra detektionshastigheten för mosaikfall med ännu lägre variantallelfraktioner (dvs. 2 procent av avläsningarna).

Aktuella indikationer för genetisk testning i ADPKD

För de flesta riskpatienter med en positiv familjehistoria kan diagnosen ADPKD bekräftas med ultraljud eller magnetisk resonanstomografi med hjälp av välvaliderade, åldersberoende kriterier baserade på antalet njurcystor (tabell 2). Sjukdomsuteslutning med fullständig säkerhet kanske inte är möjlig med ultraljud hos personer i riskzonen yngre än 40 år. Däremot, med högre upplösning för att detektera små cystor, kan magnetisk resonanstomografi användas för uteslutning av sjukdomar med hög säkerhet. Kliniskgenetisk testningförADPKDär för närvarande indicerat i fall där det råder tvivel om diagnosen (dvs. avsaknad av familjehistoria eller tvetydiga avbildningsfynd) eller där det finns ett behov av sjukdomsuteslutning med hög säkerhet i tidig ålder, t.ex. en potentiell levande njurdonator eller prenatal och preimplantationsgenetisk diagnos (tabell 3). Tidig uteslutning av ADPKD hos en riskpatient kan utföras genom genetisk testning för den specifika familjemutationen. Vi rekommenderar inte screening av minderåriga med risk för ADPKD utöver BP-övervakning eftersom sjukdomsmodifierande behandling saknas i denna population, och att få en diagnos i ett presymptomatiskt tillstånd kan orsaka psykisk stress. Alla försökspersoner som genomgår genetisk testning för ADPKD bör informeras om de potentiella följderna av genetisk testning, som varierar från land till land, och bör få rådgivning före och efter testet av en genetisk rådgivare.

Utvecklande indikationer för genetisk testning i ADPKD

Framsteg inom NGS är redo att revolutionera genetisk testning i ADPKD genom att tillhandahålla samtidig mutationsscreening av flera cystiska sjukdomar och potentiella modifierande gener med hög noggrannhet och rimliga kostnader (28). Som sådan förväntar vi oss att flera nya indikationer kommer att utvecklas med avancerade sekvenseringsmetoder med hög genomströmning riktade mot atypiska former av PKD (Figur 3, Tabell 3); de inkluderar (1) tidig och allvarlig sjukdom, (2) markant intrafamiliell sjukdomsvariabilitet, (3) ingen uppenbar familjehistoria, (4) atypisknjuravbildningoch (5) syndromisk presentation. Den kumulativa prevalensen av dessa atypiska scenarier kan vara så hög som en tredjedel av patienterna med ADPKD. Vi föreslår att patienter eller familjer som uppvisar ett av dessa scenarier bör hänvisas till specialiserade centra för ytterligare testning.

(1) Tidig och allvarlig sjukdom

Svår PKD som uppträder i livmodern eller tidig barndom är en välbeskriven klinisk enhet. Till exempel är den sammanhängande PKD1- och TSC2-deletionen ett sällsynt syndrom associerat med förstorade cystiska njurar, varierande tecken på tuberös skleroskomplex (TSC) och, vanligtvis, ESKD i tonåren. Nyare studier har visat genetisk komplexitet som ligger till grund för några av dessa allvarliga fall , inklusive sammansatt heterozygositet (t.ex. på grund av en proteintrunkerande PKD1-mutation i trans med en andra icke-trunkerande PKD1-mutation) eller digenisk sjukdom (t.ex. på grund av en PKD1-mutation och en andra mutation i en annan cystisk sjukdomsgen, såsom PKD2, COL4A1 eller HNF1B). Homozygota funktionsförlust PKD1- eller PKD2-mutationer tros vara embryonalt dödliga hos människor. Även om det är sällsynt, har identifieringen av familjer med bilineal ADPKD viktiga konsekvenser för genetisk rådgivning. Även om det kan antydas från familjens historia, är detta ofta inte fallet eftersom en drabbad förälder kan ha en mild form av ADPKD (dvs. på grund av en icke-trunkerande PKD1- eller en PKD2-mutation). Kliniska ledtrådar för potentiell bilineal sjukdom i ADPKD kan inkludera markeradenjursjukdomoenighet mellan familjemedlemmar och en hög sjukdomssegregationskvot som påverkar cirka 75 procent av barnen i stora stamtavlor, till skillnad från de 50 procent som förväntas i ett autosomalt dominant tillstånd, på grund av de två separata mutationerna.

Figur 3.|Kliniska scenarier av atypiska ADPKD-presentationer och potentiella genetiska förklaringar.

(2) Markerad intrafamiliell sjukdomsvariabilitet

Markantnjursjukdomdiskordans (dvs. total njurvolym eller eGFR, justerat för ålder) i ett drabbat släktingspar är relativt vanligt, och drabbar minst 12 procent av familjerna med ADPKD, och kan bero på sammanträffandet av andranjursjukdom(t.ex. diabetes eller GN) i den mer allvarligt drabbade medlemmen eller närvaron av en ovanlig genetisk grund (dvs. somatisk mosaicism eller genetiska modifierare, inklusive digenisk sjukdom som diskuterats ovan). Digenisk eller biallelisk sjukdom associerad med olika genetiska eller alleliska effekter hos patienter med ADPKD har rapporterats och stöder starkt "tröskelmodellen" för cystogenes där cellulär funktionell polycystindosering omvänt korrelerar med sjukdomens svårighetsgrad (Figur 4). Dessutom kan komorbiditeter (såsom högt blodtryck och fetma) och miljöfaktorer (såsom rökning och vattenintag) också bidra till sjukdomsskillnader inom familjer.

（3）Ingen uppenbar släkthistoria

Upp till 28 procent av patienterna som misstänks ha ADPKD rapporterar ingen uppenbar familjehistoria. I den här inställningen kan genetisk testning vara indicerad, och differentialdiagnosen måste breddas till att omfatta andra genetiska och icke-genetiska orsaker till cystisknjursjukdom, särskilt i fall med atypiska eller syndromiska egenskaper. Andra differentialdiagnoser inkluderar en de novo-mutation, otillgänglighet av föräldrarnas medicinska journaler, somatisk mosaicism eller könsmosaicism eller mild ADPKD som inte känns igen hos en drabbad förälder. Vid misstänkt somatisk mosaicism kan screening med högt avläsningsdjup också vara till hjälp för att lösa den genetiska orsaken.

Figur 4.|Effekter av digenisk sjukdom på funktionell polycystindosering och svårighetsgrad av cystisk sjukdom. hp, hypomorf variant.

(4) Atypisk njuravbildning

Atypiska njuravbildningsmönster (dvs Mayo Clinic Imaging Class 2) finns hos upp till 16 procent av patienterna som misstänks ha ADPKD. Patienter utan en familjehistoria av ADPKD som uppvisade ensidig, asymmetrisk, segmentell eller skev cystisk sjukdom är misstänksamma mot somatisk mosaicism. Däremot tenderar patienter med positiv familjehistoria och atypisk njuravbildning att visa mild cystisk sjukdom associerad med icke-trunkerande PKD1- eller PKD2-mutationer. Patienter med måttlig till avancerad njursvikt men njurbilder som visar mild cystisk sjukdom utan njurförstoring bör väcka misstanken om en sekundnjursjukdom, såsom diabetisk nefropati, GN eller annan cystisk sjukdom. I den här inställningen bör differentialdiagnosen även inkludera PKD på grund av mutationer i DNAJB11 eller ALG9, tunn basalmembransjukdom (på grund av en heterozygot COL4A3 eller COL4A4 mutation) eller apoL1 njursjukdom hos en svart patient med proteinuri.

(5) Syndrompresentation

Tabell 1 ger en lista över gener som kan leda till cystiska njursjukdomar när de muteras. Observera att syndromiska manifestationer i dessa störningar ofta kan ge ledtrådar

till sin diagnos. Till exempel kan autosomal recessiv PKD uppträda i ung vuxen ålder med medfödd leverfibros eller Caroli syndrom. Närvaron av hamartom i målorganen tillåter vanligtvis en entydig diagnos av TSC. Däremot kan differentiering av TSC (inklusive PKD1-TSC2 contiguous gene deletion syndrome) från ADPKD vara svårt i närvaro av somatisk mosaicism. Ytterligare cystisknjursjukdomarsom inte är associerat med njurförstoringar, såsom de som orsakas av mutationer i DNAJB11 eller ALG9, bör övervägas. ADTKD inkluderar flera sjukdomar som kännetecknas av progressiv CKD associerad med låggradig proteinuri och intetsägande urinanalys. Små njurcystor kan utvecklas i det sena kliniska förloppet, och ytterligare kliniska egenskaper kan hjälpa till att skilja dessa tillstånd åt. Till exempel, förekomsten av gikt och hyperurikemi tyder på ADTKD associerad med uromodulinmutationer, medan närvaron av mognadsdiabetes hos den unga missbildningen och/eller genitourinary tract malformation tyder på ADTKD associerad med HNF1B-mutationer. Andra sällsynta former av PKD med distinkta syndromegenskaper inkluderar von Hippel-Lindaus sjukdom; nefronoftis; X-kopplat dominant orofaciodigitalt syndrom; ärftlig angiopati, nefropati, aneurysm och muskelkrampersyndrom; och hyperinsulinemi hypoglykemi med PKD. Genom att heltäckande screena en lista över kända och potentiella gener för cystisk sjukdom förväntas genetisk testning med sekvensering med hög genomströmning förbättra diagnostisk noggrannhet hos patienter med cystisk njursjukdom.

Genetiska studier från patienter och djurmodeller har informerat sjukdomspatobiologi i ADPKD. Vi förstår nu att reducerad funktionell polycystindos under en kritisk tröskel, genom både genetiska och icke-genetiska mekanismer, utlöser cystbildning i enskilda tubulära epitelceller. De exakta molekylära mekanismerna bakom cystortillväxt och sjukdomsprogression förblir dock ofullständiga. NGS-baserad genetisk testning förväntas förbättra den diagnostiska noggrannheten för cystisk njursjukdom och kan också ge prognostisk information för ADPKD. Konventionella Sanger-sekvensbaserade genetiska tester är begränsade när det gäller att klarlägga orsakerna till atypisk PKD som uppträder i kliniska scenarier, såsom sjukdomsdiscordans inom familjen, atypiska njurbildsmönster, diskordant sjukdomsallvarlighet mellan eGFR-minskning och total njurvolym, och en annan syndromisk cystisk njure sjukdom. Innovationer inom high-throughput sekvensering kommer att transformera och utöka molekylär diagnostik i ADPKD. Genom omfattande screening av multipla cystiska sjukdomar och modifierande gener och förbättrad detektion av somatisk mosaicism, förväntas riktad genpanel, hel-exom eller hel-genomsekvensering förbättra diagnostisk och prognostisk noggrannhet för att främja personlig medicin i ADPKD.

Upplysningar

MB Lanktree har fått ersättning för deltagande som talare och rådgivande styrelsemedlem för Otsuka Pharmaceuticals. Han fick också anslag från Kidney Foundation of Canada under genomförandet av studien. Y. Pei har fått ersättning för deltagande i rådgivande styrelser för Otsuka, Reata Pharmaceuticals och Sanofi-Genzyme. Alla återstående författare har inget att avslöja.

Finansiering

Detta arbete stöddes delvis av Canadian Institutes of Health Research Strategy for Patient-Oriented Research Program Grant in Chronic Kidney Disease Can-SOLVE CKD Network Program. MB Lanktree är en ny utredare i programmet Kidney Research Scientist Core Education and National Training (KRESCENT) som finansieras av Canadian Institutes of Health Research, Kidney Foundation of Canada och Canadian Society of Nephrology.

FÖR MER information:david.deng@wecistanche.com