Intranasal insulinadministration för att förhindra fördröjd neurokognitiv återhämtning och postoperativ neurokognitiv störning Del 1

Abstrakt

Försenad neurokognitiv återhämtning och postoperativa neurokognitiva störningar är stora komplikationer vid operation, sjukhusvistelse och anestesi som får allt större uppmärksamhet. Deras incidens rapporteras vara 10–80 procent efter hjärtkirurgi och 10–26 procent efter icke-hjärtkirurgi. Några av riskfaktorerna inkluderar hög ålder, utbildningsnivå, historia av diabetes mellitus, undernäring, perioperativ hyperglykemi, anestesidjup, blodtrycksfluktuationer under operation, kroniska luftvägssjukdomar, etc. Vetenskapliga bevis tyder på ett orsakssamband mellan anestesi och fördröjd neurokognitiv effekt. återhämtning eller postoperativa neurokognitiva störningar, och olika patofysiologiska mekanismer har föreslagits: mitokondriell dysfunktion, neuroinflammation, ökning av tau-proteinfosforylering, ackumulering av amyloid-protein, etc. Insulinreceptorer i det centrala nervsystemet har en icke-metabolisk roll och verkar genom en neuromodulatorliknande verkan, medan interaktion mellan anestetika och insulinreceptorer i centrala nervsystemet kan bidra till anestesi-inducerad försenad neurokognitiv återhämtning eller postoperativa neurokognitiva störningar. Akut eller kronisk intranasal insulinadministration, som inte påverkar blodsockerkoncentrationen, tycks förbättra arbetsminnet, verbalt flyt, uppmärksamhet, igenkänning av föremål, etc., hos djurmodeller, kognitivt friska människor och minnesstörda patienter genom att återställa insulinet receptorsignalväg, dämpande anestesi-inducerad hyperfosforylering av tau-protein, etc. Denna översikt syftar till att rapportera prekliniska och kliniska bevis för implikationen av intranasalt insulin för att förhindra förändringar i hjärnans molekylära mönster och/eller neurobeteendeförsämring, som påverkar anestesi-inducerad fördröjd neurokognitiv funktion. återhämtning eller postoperativa neurokognitiva störningar.

Nyckelord

intranasalt insulin; postoperativ kognitiv dysfunktion; neuroskydd;Cistanche fördelar.

Klicka här för att köpaCistanche-tillskott

Introduktion

Nomenklaturen för postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD) är inte definierad i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disease (DSM-5), och detta har förknippats med begränsningar som en inkonsekvent definition och följaktligen erkännande av icke-anestesispecialister [1 ,2]. För att underlätta ett brett erkännande antogs ny terminologi anpassad till den för DSM-5. Den kliniska nomenklaturen föreslogs ändras från POCD till fördröjd neurokognitiv återhämtning (DNR) för neurokognitiv funktionsnedsättning identifierad från 7 till 30 dagar postoperativt och postoperativ neurokognitiv störning (pNCD) från den 30:e postoperativa dagen till den 12:e postoperativa månaden [1].

DNR och pNCD är stora komplikationer av kirurgi, sjukhusvistelse och anestesi som får allt större uppmärksamhet [3–5]. Deras incidens beror på typen av operation, kognitiva prestationstest, tidpunkt för postoperativ bedömning och specificitet och känslighet hos de kognitiva testerna [6]. Det rapporteras vara cirka 11 procent efter icke-hjärtkirurgi och 60 procent hos hjärtkirurgipatienter [4]. Denna kognitiva nedgång är associerad med sämre återhämtning, ökad användning av socialt ekonomiskt bistånd och en högre dödlighet [6,7].

Several preoperative, intraoperative, and postoperative risk factors are associated with DNR/pNCD, which include advanced age, education level, history of diabetes mellitus (DM), malnutrition, perioperative hyperglycemia, depth of anesthesia, blood pressure fluctuation during surgery, chronic respiratory diseases, etc. [5,8]. Despite the very limited evidence of a causative relationship between anesthetics and cognitive impairment >6 månader efter anestesi finns det en hel del vetenskapliga bevis som tyder på ett orsakssamband mellan anestesi och DNR/pNCD inom 6 månader postoperativt, och olika patofysiologiska mekanismer har föreslagits: mitokondriell dysfunktion, neuroinflammation, kalciumdysregulation, ökning av tau-proteinfosforylering, ackumulering av amyloid- (A ) protein etc. [8–12]. Farmakologiska och icke-farmakologiska metoder har föreslagits för att minska eller förhindra förekomsten av DNR/pNCD [8].

Effekterna av Cistanche

Insulinreceptorerna i centrala nervsystemet (CNS-IR) har den högsta koncentrationen i thalamus, caudate-putamen, hippocampus, amygdala och parahippocampus gyrus; mellanliggande koncentration i lillhjärnan, hjärnbarken och caudatkärnan; och den lägsta koncentrationen i substantia nigra, röd kärna, vit substans och hjärnstammar [13,14]. Nedreglering av insulintransport genom blod-hjärnbarriären (BBB) ​​och dysreglering av insulinreceptorns (IR) intracellulära kaskad som inträffar hos patienter med DM är förknippad med en högre risk för Alzheimers sjukdom (AD) på grund av A-peptidackumulering och ökad neuronal tau-proteinfosforylering [15]. Den karakteristiska fördelningen av CNS-IR och det bevisade sambandet mellan IR-dysregulation och kronisk kognitiv försämring (som rapporterats hos patienter med AD) tyder på en icke-metabolisk roll av insulin i kognitiv prestation, minne och neuromodulering [16]. Denna roll kan indikera att CNS-IR fungerar som neuromodulatorliknande mediatorer, och detta kan delvis förklara hur interaktionen mellan anestetika och CNS-IR kan bidra till anestesi-inducerad DNR/pNCD [13,17]. Perioperativ intranasal insulinadministrering, möjligen med en direkt verkan på IR, har visat sig återställa mer effektiv signalering, vilket förhindrar uppkomsten av DNR/pNCD [18,19]. Denna narrativa genomgång gjordes genom en litteratursökning i PubMed, EMBASE och SCOPUS online medicinska databaser, inklusive endast artiklar på engelska. Följande söktermer användes: anestesi, fördröjd neurokognitiv återhämtning, postoperativ neurokognitiv störning, intranasalt insulin, Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom.

Denna recension syftar till att rapportera prekliniska och kliniska bevis för implikationen av intranasalt insulin för att förhindra förändringar i hjärnans molekylära mönster och/eller neurobeteendeförsämring, som påverkar anestesi-inducerad DNR/NCD.

Prekliniska bevis

Flera prekliniska studier har behandlat den terapeutiska rollen av intranasalt insulin för att förhindra post-anestesiförändringar i hjärnans molekylära mönster och/eller neurobeteendenedsättning i djurmodeller (tabell 1).

En studie publicerad 2014 undersökte effekterna av intranasalt insulin på anestesi-inducerad hyperfosforylering av tau-protein i hjärnvävnaden hos 3xTg-AD-möss, en vanlig transgen modell av AD [20]. Intranasalt insulin eller saltlösning (som kontroll) administrerades dagligen i 3xTg-AD och vildtypsmöss under sju på varandra följande dagar. Efter sju dagar inducerades anestesi med intraperitoneal propofol eller intralipid (som kontroll). Hjärnvävnad preparerades sedan för Western blot och immunhistokemiska analyser. Hos möss som bedövats med propofol, var det en markant ökning av fosforyleringsstatusen för tau-protein jämfört med kontroller; dessutom visade sig daglig intranasal insulinadministration före anestesi vara associerad med signifikant lägre fosforyleringsnivåer av tau-protein jämfört med saltlösning. Dessa fynd representerar det första beviset som stöder att intranasalt insulin kan förbättra anestesi-inducerade DNR, pNCD och AD-liknande histologiska förändringar i hjärnan.

Under 2016 och 2017 publicerade samma grupp två studier om effektiviteten av intranasalt insulin för att förhindra anestesi-inducerad rumslig inlärning och minnesbrist hos möss [21,22]. Den första syftade till att rapportera om förbehandling med intranasalt insulin kunde förhindra anestesi-inducerade underskott i rumslig inlärning, minne och hyperfosforylering av tau-protein [21]. Intranasalt insulin eller saltlösning (som kontroll) administrerades dagligen i vildtypsmöss under sju på varandra följande dagar. Dagen efter att den sista dosen administrerades inducerades anestesi med intraperitoneal propofol eller intralipid (som kontroll), följt av 2,5 procent sevofluraninhalation under 1 timme. Möss offrades vid olika tidpunkter (omedelbart 24 timmar eller 5 dagar efter anestesi), och hjärnvävnad förbereddes för Western blot och immunhistokemiska analyser, medan Morris vattenlabyrinttest användes för att utvärdera mössens rumsliga inlärning och minne. Anestesi-behandlade möss visade högre fosforyleringsnivåer av tau-protein och försämring av rumslig inlärning och minne jämfört med icke-bedövade kontroller. Dessutom förhindrades anestesi-inducerad hyperfosforylering av tau-protein i hjärnproverna och försämring av rumslig inlärning och minne hos möss som behandlats med intranasalt insulin administrerat före anestesi jämfört med kontroller. Studien publicerad 2017 syftade till att testa effekterna av intranasal insulinadministration och anestesiexponering på neurobeteendeprestanda såsom rumslig inlärning och minne hos möss i olika åldrar och tillstånd [22]. Intranasalt insulin administrerades under tre på varandra följande dagar och följdes av anestesi inducerad med intraperitoneal propofol eller intralipid (som en kontroll) och upprätthölls genom inhalation av 2,5 procent sevofluran under 1 eller 3 timmar. Brister i rumslig inlärning och minne, som testades med Morris vattenlabyrint 2–6 dagar efter anestesiexponering, identifierades hos åldrade (17–18 månader gamla) vildtypsmöss och vuxna (7–8 månader gamla) 3xTg-AD möss men inte hos vuxna vildtypsmöss. Långvariga neurobeteendeförändringar rapporterades också hos 3xTg-AD-möss efter anestesiexponering. Intranasal insulinadministration före anestesi förhindrade brister i rumslig inlärning och minne och långvariga neurobeteendeförändringar hos 3xTg-AD-möss. Dessa fynd tyder på att åldrande och den tidigare existensen av AD-liknande hjärnpatologi kan vara associerad med högre sårbarhet för anestesi-inducerad DNR/pNCD-debut och att intranasal administrering av insulin effektivt kan förhindra dessa störningar.

Cistanche tubulosa

Baserat på detta preliminära bevis undersökte två randomiserade kontrollerade prekliniska studier publicerade 2019 och 2020 rollen av intranasal insulinadministration för att förhindra neurobeteendeförändringar under administrering av generell anestesi hos neonatala möss [23,24]. I studien som publicerades 2019 syftade författarna till att ta itu med de långsiktiga effekterna av generell anestesi med sevofluran i en neonatal mössmodell och att studera rollen av intranasalt insulin för att förebygga anestesirelaterade hjärnskador och neurobeteendemodifieringar [23]. Sju dagar gamla neonatalmöss fördelades slumpmässigt i fyra grupper: icke-bedövade möss plus saltlösning (kontroller); icke-sövda möss plus insulin; bedövad plus saltlösning; och sövd plus insulin. Anestesi inducerades med 5 procent sevofluran och bibehölls med 3 procent sevofluran i 3 timmar under 3 dagar i följd. Hos möss behandlade med intranasalt insulin tillfördes 0,14 internationella enheter (IE) 30 minuter före varje anestesiprocedur. Beteendetester inkluderade ett öppet fälttest för att bedöma allmän spontan aktivitet och ångest, ett nytt objektigenkänningstest för att bedöma minne, Morris vattenlabyrinttest för att bedöma hippocampus rumslig inlärning och ett minnes- och rädslakonditioneringstest för att bedöma inlärning och minne som involverar amygdala. Enligt resultaten från författarna, medan generell anestesi visade sig inducera långsiktiga beteendeavvikelser; främja förändringar i synaptiska proteiner, i synnerhet, postsynaptisk densitetsprotein 95 (PSD95); och främja neuronal apoptos i neonatala möss hjärnor, visade sig intranasal insulinadministration förhindra dessa abnormiteter. I den randomiserade kontrollerade prekliniska studien som publicerades 2020 undersökte författarna sambandet mellan anestesiexponering, neurobeteendeförändringar och intranasal insulinadministration hos neonatala möss [24]. Neonatala möss (7 dagar gamla) randomiserades i fyra grupper: icke-bedövade möss plus saltlösning (kontroller); icke-sövda möss plus insulin; bedövade möss plus koksaltlösning; och sövda möss plus insulin. Anestesi inducerades med 5 procent sevofluran och upprätthölls med 3 procent sevofluran i 3 timmar under totalt 3 dagar i följd. Före varje anestesiförfarande fick de neonatala mössen intranasal administrering av insulin eller koksaltlösning. Alla möss testades vid olika tidpunkter, inklusive vid hög ålder (18 månader gamla), med följande beteendetester: öppet fält, igenkänning av nya föremål, Morris-vattenlabyrint och rädslakonditionering. Hjärnprover preparerades för Western blot-analys. Författarna visade att jämfört med icke-bedövade kontroller påverkades neonatala möss som exponerades för anestesi inte av spontan aktivitet eller ångest när de utvärderades i hög ålder. Emellertid utvecklade neonatala möss som exponerades för anestesi en långvarig kognitiv försämring, inklusive inlärnings- och minnesbrist i samband med specifika hjärnområden som amygdala, hippocampus, frontal cortex och cingulate cortex. Molekylära undersökningar av hjärnan hos åldrade möss rapporterade inga detekterbara förändringar i nivåerna av tau-fosforylering eller synaptiska proteiner (inklusive PSD95) när man jämförde sövda möss med kontroller. Därför kan intranasalt insulin administrerat före anestesiinduktion förhindra utvecklingen av anestesirelaterad beteende- och kognitiv försämring.

För att undersöka de molekylära mekanismerna som är involverade i insulin-inducerat förebyggande av anestesi-relaterad kognitiv funktionsnedsättning, mättes flera intra- och extracellulära hjärnfaktorer i vildtyps, åldrade möss exponerade för anestesi [25]. Möss behandlades med intranasal insulinadministrering eller saltlösning (som kontroll) under 7 dagar i följd. Dagen efter den sista administreringen fick mössen anestesi (intraperitoneal injektion av propofol för induktion och sevofluraninhalation under 1 timme som underhåll) eller intralipid som kontroll. En grupp möss avlivades, en grupp testades med Morris vattenlabyrinttest för rumslig inlärning och minnesutvärdering, och en grupp testades med en hämmare av eukaryot förlängningsfaktor 2-kinas (eEF2K), en blockerare av däggdjursmålet för rapamycin -eukaryot förlängningsfaktor 2 (mTOR-eEF2) signalväg. I denna studie har anestesi visat sig inducera en minskning av hjärnans synaptiska proteiner och hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF), medan tidigare administrering av eEF2K-hämmaren eller intranasal insulinadministration främjade mTOR-eEF2-signalvägen och effektivt förhindrade den anestesi-inducerade minskning av hjärnsynaptiska proteiner och BDNF och neurokognitiva störningar (NCD).

Cistanche piller

Intranasal insulinadministrering hos åldrade möss visade sig också förhindra anestesi-inducerade abnormiteter av glykogensyntaskinas 3 beta (GSK-3) och fosfoinositid 3-kinas/pyruvatdehydrogenaskinas 1/proteinkinas B (PI3K/PDK1) /Akt) signalvägar, uttryck av synaptiska proteiner och neurobeteendenedsättning [26]. GSK-3 är ett proteinkinas involverat i tau-hyperfosforylering; PI3K/PDK1/AKT är involverad i insulinsignaleringsvägen och spelar en roll för att förhindra GSK-3 -medierad tau-hyperfosforylering. Intranasalt insulin eller saltlösning (som kontroll) administrerades dagligen under 26 dagar. Från dag 7 och under 5 på varandra följande dagar inducerades allmän anestesi och upprätthölls i 2 timmar efter intraperitoneal injektion av propofol. Från den 27:e dagen fortsatte intranasal insulinadministration eller saltlösning i 15 dagar och neurobeteendetest (såsom objektigenkänningstest och rädslakonditioneringstest) administrerades. Intranasal insulinadministration visade sig förhindra NCD inducerad av anestesi hos åldrade möss jämfört med kontroller. Dessutom uppreglerade insulin signalvägen PI3K/PDK1/AKT, dämpade hyperfosforyleringen av tau inducerad av GSK-3 och förhindrade förlusten av specifika synaptiska proteiner (som PSD95) involverade i signalvägen kognition, minne, och rörelse.

Referenser

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Åh, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; et al. Rekommendationer för nomenklaturen för kognitiva förändringar i samband med anestesi och kirurgi-2018. Anesthesiology 2018, 129, 872–879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Rekommendationer för en ny nomenklatur för perioperativ kognitiv funktionsnedsättning. Alzheimers demens. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anestesi och kognitiva störningar: En systematisk genomgång av de kliniska bevisen. Expert. Rev Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Postoperativ kognitiv dysfunktion och demens: Vad vi behöver veta och göra. Br. J. Anaesth. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silbert, BS Postoperativ kognitiv dysfunktion och icke-hjärtkirurgi. Anest. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR En översikt av postoperativ kognitiv dysfunktion och neuroinflammation i samband med hjärtkirurgi och anestesi. Anesthesia 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD Group: Långsiktiga konsekvenser av postoperativ kognitiv dysfunktion. Anesthesiology 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Perioperativ kognitiv utvärdering. Curr. Opin. Anestesiol. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Perioperativ hyperglykemi och neurokognitivt utfall efter operation: En systematisk översikt. Minerva Anestesiol. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Gauge, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; et al. Optimerad anestesi för att minska postoperativ kognitiv försämring (POCD) hos äldre patienter som genomgår elektiv kirurgi, en randomiserad kontrollerad studie. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, MP, II; Lahaye, LA; Daniel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Incidens och riskfaktorer för postoperativ kognitiv dysfunktion hos äldre vuxna som genomgår större icke-hjärtkirurgi: En prospektiv studie. J. Anaesthesiol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW Effekten av allmän och regional anestesi på förekomsten av postoperativ kognitiv dysfunktion och postoperativt delirium: En systematisk översikt med metaanalys. J. Alzheimers Dis. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, MP; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Insulin och hjärnan: En söt relation med intensivvård. J. Intensivvård Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR Insulinverkan i hjärnan reglerar systemisk metabolism och hjärnans funktion. Diabetes 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. En integrerad och förenande hypotes för den metaboliska grunden för sporadisk Alzheimers sjukdom. J. Alzheimers Dis. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Small, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Komplexa mekanismer som kopplar neurokognitiv dysfunktion till insulinresistens och annan metabol dysfunktion. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. En störning i den neuronala insulinreceptorsignaltransduktionen vid sporadisk Alzheimers sjukdom. Ann. NY Acad. Sci. 1999, 893, 290–293.

18. Craft, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; et al. Intranasal insulinbehandling för Alzheimers sjukdom och amnestisk mild kognitiv funktionsnedsättning: En klinisk pilotprövning. Båge. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Craft, S.; Raman, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Sun, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Brewer, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; et al. Säkerhet, effekt och genomförbarhet av intranasalt insulin för behandling av mild kognitiv funktionsnedsättning och Alzheimers demens: En randomiserad klinisk studie. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Kör, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insulin förhindrar anestesi-inducerad hyperfosforylering av tau i 3xTg-AD möss. Främre. Åldrande Neurosci. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insulin förhindrar anestesi-inducerad rumslig inlärning och minnesbrist hos möss. Sci. Rep. 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX Intranasalt insulin förhindrar anestesi-inducerad kognitiv funktionsnedsättning och kroniska neurobeteendeförändringar. Främre. Åldrande Neurosci. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal administrering av insulin minskar kronisk beteendeavvikelse och neuronal apoptos inducerad av allmän anestesi hos neonatala möss. Främre. Neurosci. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Neonatal exponering för anestesi leder till kognitiva underskott i hög ålder: Förebyggande med intranasal administrering av insulin hos möss. Neurotox. Res. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasalt insulin ökar synaptiskt proteinuttryck och förhindrar anestesi-inducerade kognitiva underskott genom mTOR-eEF2-vägen. J. Alzheimers Dis. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Kör, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; et al. Intranasalt insulin förhindrar anestesi-inducerade kognitiva försämringar hos äldre möss. Curr. Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 och Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Institutionen för anestesiologi, kritisk vård och smärtmedicin, Sapienza University of Rome, 00161 Rom, Italien; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)