Är oral testosteron den nya gränsen för testosteronersättningsterapiⅡ

Transdermal terapi

Transdermala testosteronmetoder appliceras på huden, vilket möjliggör en evig frisättning av hormonet i en mer regelbunden takt jämfört med injicerbara tillförselsystem. Gelformuleringar, såsom Androgel eller Axiron, innehåller alkohol och rekommenderas för applicering på epidermis i alla områden förutom pungen.

Klicka för att cistanche tubulosa kapslar för testosteron

Alkoholhalten möjliggör snabb upplösning av gelén på huden. Applicering av pungen är kontraindicerad på grund av ökade nivåer av 5-alfa-reduktas, vilket i efterhand kan bidra till prostatahyperplasi på grund av omvandlingen av testosteron till 5-DHT [13]. Testosteron kan också tillföras transdermalt med ett plåster. Dessa plåster imiterar det dagliga mönstret för testosteronfrisättning som ses i mänsklig fysiologi.

Testosteronnivåerna efter applicering toppar vid 2-6 timmar och faller tillbaka inom 24 timmar, vilket kräver förnyad applicering inom 24 timmar. Som med testosterongelmodaliteten kan depotplåster appliceras var som helst längs huden förutom pungen, skinkorna eller benstället. Det rekommenderas att appliceringsstället regelbundet växlas runt en gång i veckan för att minska risken för en negativ dermatologisk reaktion.

Testosteronnivåer i serum

Förändringar i serumtestosteronnivåer med testosterontillskott är väl studerade i den tillgängliga litteraturen som involverar studier av hypogonadism. När du använder transdermala metoder tar det vanligtvis cirka 4-12 veckor att förbättra serumtestosteronnivåerna till det acceptabla intervallet 400-700 ng/dL [14]. I en prospektiv, öppen studie av J. Rodriguez-Tolra et al., gavs 50 hypogonadala män 50 mg testosterongel dagligen. Totala och fria testosteronnivåer mättes efter 12 och 24 månaders behandling. Baslinje totalt testosteron för deltagarna mättes till (294±104) ng/dL och fritt testosteron var (51,9±14,4) pg/ml.

Mätningarna efter 12 månader för totalt och fritt testosteron var (555±291) ng/dL respektive (121,2±83,7) pg/ml. Vid 24 månader var mätningarna (553±250) ng/dL totalt testosteron och (115,4±49,0) pg/ml fritt testosteron [15]. Wang et al. genomförde också en studie av 222 försökspersoner där 73 deltagare fick 50 mg testosterongel, 78 deltagare fick 100 mg testosterongel och 76 fick ett testosteronplåster dagligen.

T-gelgruppen med 50 mg/dag såg ökat totalt testosteron från (237 ± 15) ng/dL till (555 ± 34) ng/dL efter 180 dagars behandling. T-gelgruppen med 100 mg/dag såg ökat totalt testosteron från (248 ±16) ng/dL till (713 ± 30) ng/dL efter 180 dagar. Plåstergruppen gick från (237 ± 16) ng/dL vid baslinjen till (408 ± 25) ng/dL efter 180 dagar [16].

Kroppssammansättning

I J. Rodriguez-Tolra et al.s tidigare nämnda studie mättes total bentäthet även under månaderna 12 och 24 i ländryggen, lårbenet, trochanter och Wards triangel med en DEXA-skanning. Studien visade en signifikant förbättring av bentätheten över alla uppmätta områden. Vid 50 mg/dag av testosterongel visade ländryggen (L1-L4) en ökning med 4,5 procent i BMD, medan trochanter visade en ökning med 3,2 procent.

Man upptäckte också att C-telopeptid minskade, vilket visar att benförstörelsen hade bromsats upp [15]. Mätningar av mager kroppsmassa och fettmassa registrerades av Wang et al., i gruppen T-gel 50mg/dag var en ökning av mager kroppsmassa på (1,59 ± 0,39) kg ses efter 180 dagar. Gruppen T-gel 100 mg/dag ökade (3,03 ± 0,35) kg efter 180 dagar. T-lappgruppen hade en förändring på (0,99 ± 0,38) kg efter 180 dagar.

När det gäller kroppsfettmassan såg gruppen T-gel 50mg/dag en minskning på (0.90 ± {{10}},32 ) kg, T-gel 100 mg/dag-gruppen såg en minskning med (1,05 ± 0,22) kg, och T-plåstergruppen såg ingen förändring (0,01 ± 0,2) kg. Dessa resultat sågs vid 90 dagar och minskade i T-gelgrupperna efter 180 dagar [16].

Livskvalité

Vi samlade information om effekterna av transdermalt testosteron på livskvalitetsfaktorer, inklusive humör och sexuell funktion. Enligt en metaanalys av Pankaj Jain et al., var transdermal testosteronterapi effektivare än orala och injicerbara metoder när man tittade på deras effekter på erektil dysfunktion.

Tillförsel av depotplåster hade en svarsfrekvens på 80,9 procent jämfört med 51,3 procent som uppnåddes genom intramuskulär tillförsel och 53,2 procent som uppnåddes genom oralt tillskott. Författarna sökte igenom olika databaser efter 73 artiklar som undersökte effekterna av testosteronersättningsterapi på erektil dysfunktion för att stimulera ny forskning. Det föreslogs att denna skillnad i svarsfrekvens kan bero på studiernas storlek; den transdermala studien hade 42 deltagare, medan de intramuskulära studierna hade mycket större deltagande [17].

I en separat metaanalys av Giovanni Corona et al., visade en studie utförd med mer än 700 patienter med en transdermal tillförselmetod en signifikant förbättring av patientens sexuella funktion [18].

Biverkningar

Testosterongeler används oftare som behandlingsmetoder för hypogonadism på grund av deras lätthet att använda och patientens preferenser. Det finns dock allvarliga farhågor kring deras användning. Wang et al. fann att hudirritation rapporterades hos 5,5 procent av försökspersonerna som behandlades med testosterongel och 66 procent av försökspersonerna i gruppen med testosteronplåster [16].

Det är också viktigt att notera att kvinnor och barn bör undvika kontakt med kläder eller hud som kan ha gelrester på grund av rapporterade biverkningar som tidig pubertet orsakad av den sekundära överföringen. Cavender et al. utförde en fallstudie där en sådan incident inträffade hos en 10-månad gammal man. Patienten hade utvecklat tidig pubertet på grund av överföring av testosteron från patientens far, som hade genomgått behandling för hypogonadism med en topikal gel.

Patientens symtom avtog när hans fars behandling hade ändrats till en buckal modalitet [19]. En annan fallstudie av Brachet och Heinrichs upptäckte att en 5-årig patient hade utvecklat central tidig pubertet efter långvarig exponering för testosteron via sekundär interpersonell överföring från testosterongel, enligt ett GnRH-test. Patientens sekundära exponering hade börjat medan han var i livmodern [20].

När man överväger transdermala geler finns det en djup oro för överföring genom kontakt som kan leda till virilisering, särskilt hos barn [21]. Vissa transdermala geler tillåter inte patienten att tvätta appliceringsstället i timmar, vilket ökar sannolikheten för överföring [22]. Inga signifikanta förändringar i leverfunktionstester noterades i tidigare nämnda Wang et al. studie som jämför T-gelanvändningar av 50 mg, 100 mg och T-plåster; uppmätta PSA-nivåer under hela behandlingen visade dock signifikanta förändringar.

Studien noterade en signifikant ökning av genomsnittliga serum-PSA-nivåer i 100 mg T-gelgruppen, från (0.89±0.{{12} }8) ng/mL vid den första mätningen på dag 0 till (1,19±0.12) ng/mL på dag 9{{20}}. Gruppen med 50 mg/dag visade en baslinje PSA-nivå på (0.88±0.08) ng/mL som ökade till (1.19±0.12) ng/ml. Det fanns ingen signifikant förändring av PSA-nivåerna i gruppen med T-plåster; baslinjenivåerna uppmättes till (0,89±0,10) ng/ml, och på dag 90 var PSA-nivåerna (0,88±0,09) ng/ml [16].

Oral terapi

Androgener kan traditionellt inte ges oralt på grund av dålig biotillgänglighet från omfattande förstapassagemetabolism i levern [23]. Det enda estertestosteronpreparat som är tillgängligt för administrering via munnen är testosteronundekanoat. Den största absorptionen av testosteronundekanoat sker vid samtidig konsumtion av måltider med höga fettkoncentrationer.

Detta beror på en "hydrofob ester med lång alifatisk kedja", som "gynnar preferentiell absorption i chylomikroner som kommer in i mag-tarmkanalen och till stor del kringgår leverns första passage-metabolism." Trots tillsats av en ester anses flera höga dagliga dosregimer på 160 mg eller 240 mg mest effektiva på grund av undekanoats varierande och inkonsekventa biotillgänglighet och korta verkningslängd [24]. Efter att ha sammanställt studier som gjordes angående oral testosteronterapi bestämdes följande resultat:

Serum testosteron

Nivåer I en enkelblind studie av Zhang et al., visade 160 män minst 50 år gamla en total morgonserumtestosteronmätning på < 230 ng/dL eller en morgonfri testosteronnivå på<64.9 pg/mL. If the serum total morning testosterone level was between 230 and 345 ng/dL, participants were placed in either a treatment or placebo group. The treatment group received 120-160 mg of testosterone undecanoate (TU) orally daily, based on serum testosterone levels, while the placebo group received vitamin e/c capsules. 

Forskarna fann att den totala testosteronkoncentrationen i serum före och efter intervention var (230 ±21) ng/L respektive (395±34) ng/dL, och koncentrationerna av fritt testosteron före och efter intervention var (3) 0.0±5,0) pg/ml och (62,1±9,0) pg/ml [25]. Genomsnittlig total serumkoncentration av testosteron och fritt testosteron för alla patienter vid sex månaders uppföljning förblev inom referensintervallet för vuxna män och var signifikant högre än motsvarande baslinjenivåer [25].

Park et al. genomförde en liknande studie genom att administrera oral testosteronundekanoat i en enkelblind, placebokontrollerad studie till 33 deltagare med hypogonadism. Patienter valdes ut med användning av ett liknande kriterium som ovanstående studie; 27 fick 80 mg testosteronundekanoat två gånger om dagen, medan sex fick placebo. När det gäller totala testosteronnivåer i serum, var det en ökning från (260±130) ng/dL till (400±180) ng/dL efter tre månaders behandling, vilket ansågs statistiskt signifikant [26].

I en nyligen öppen studie utförd av Swerdloff et al. visade 221 manliga patienter mellan 18-65 år med konsekvent totalt serum-T<300 ng/dL and a history of hypogonadism-like signs or symptoms were randomly assigned to either an oral testosterone undecanoate group or a 2% topical testosterone solution group. 

Den orala testosteronundekanoatgruppen startade studien med en dos på 237 mg testosteronundekanoat två gånger om dagen före frukost och middag för att möjliggöra ett 12-timmesfönster. Baserat på genomsnittliga testosteronnivåer uppmätta dag 21 och 56 av studien kunde doserna ändras till 316 mg och sedan 396 mg eller minskas till 198 mg och 158 mg testosteronundekanoat.

I slutet av 105-dagens studie visade 87,3 procent av patienterna i den orala testosteronundekanoatgruppen serumtestosteronnivåer på 489±128 ng/dL [27]. Från dessa fynd är det säkert att dra slutsatsen att när det gäller serumtestosteronnivåer är oral administrering av testosteronundekanoat en effektiv metod för att föra patienter med hypogonadism till terapeutiska fysiologiska nivåer.

Kroppssammansättning

Förändringar i benmineraldensitet, skelettmuskelmassa och fettmassa under behandling med oral testosteronbehandling har blivit väl erkända. Bouloux et al. fann att oral testosteronundekanoat signifikant ökade bentätheten i ländryggen (L1-L4) och trochanter med 160 mg/dag jämfört med placebo. Efter 12 månaders behandling var det en (1,68 ± 3,35) procentig förändring i ländryggen och en (1,37 ± 4,00) procentig förändring i trochanter.

De rapporterade också ett dosberoende svar på både mager och kroppsfettmassa; 160 mg/dag av oral TU resulterade i en ökning med 1,3 kg i mager kroppsmassa, medan 240 mg/dag resulterade i en ökning med 1,7 kg. Kroppsfettmassan minskade med 1,4 och 1,2 kg efter 12 månaders behandling med oral TU 160 respektive 240 mg/d [28]. En studie av Wittert et al. lyfte fram effekten av oralt testosteron på kroppssammansättningen.

Efter sex månaders terapi bestående av 160mg/dag oral TU, minskade mager kroppsmassa med (0.91 ± 0.03) kg i placebogruppen och ökade med (1.04 ± 0.07) kg i testosterongruppen. Fettmassan ökade med (0,85 ± 0,19) kg i placebogruppen och minskade med (0,2 ± 0,1) kg i testosterongruppen [29].

Livskvalité

Vidare fann vi att livskvalitetsfaktorer som sexuell funktion, humör och mental status var väl dokumenterade med oral terapi. Samma studie av Park et al. fann att testosteronundekanoatbehandling signifikant förbättrade sexuell dysfunktion jämfört med baseline och placebo.

De i behandlingsgruppen rapporterade ökad libido, minskad erektil dysfunktion och minskad ejakulationssvårigheter. Likaså, när det gäller humör och mental status, rapporterade behandlingsgruppen i genomsnitt signifikant minskad nervositet eller depression, ökad aptit och ökat minne och koncentration [26]. På liknande sätt har en studie gjord av Haren et al. om effekterna av att administrera testosteronundekanoat i 12 månader på äldre män med hypogonadism avslöjade signifikanta förbättringar i livskvalitet; behandlingsgruppen rapporterade minskad sorg/vreslighet och förbättrad erektionsstyrka [30].

I studien utförd av Swerdloff et al. noterades patienter som ingick i den orala terapigruppen en signifikant minskning av negativt humör och signifikant ökning av positiva sinnesstämningar, sexuell lust, sexuell aktivitet varje vecka (med och utan partner) och sexuella energi med en partner [27]. Den totala livskvaliteten ökade hos manliga patienter i flera studier.

Biverkningar

De allmänna negativa effekterna av testosterontillskott har studerats brett, men det har funnits olika data om oralt testosteron i sig. Oralt testosteron kan beredas på många sätt för att få tillförlitlig systemabsorption. Metyltestosteron, 17-alkylerat testosteron, absorberas genom portalsystemet och kan resultera i hepatotoxicitet.

Testosteronundekanoat är dock en icke-alkylerad testosteronester som absorberas genom det intestinala lymfsystemet och kringgår portalsystemet, vilket tillåter liten eller ingen hepatotoxicitet. Park et al. registrerade normala ASAT- och ALAT-nivåer med TU-användning som visade på avsaknad av någon oönskad effekt på levern anses vara en mycket vältolererad modalitet.

Slutsatser

Vår forskning har visat att de metoder som diskuteras har nästan lika effekt för att höja serumtestosteronnivåerna till fysiologiska och terapeutiska eugonadala nivåer. De har också visat liknande effekt för att förbättra kroppssammansättningen och livskvaliteten i humör och sexuella funktionsmått. Därför vilar varje modalitets recept på varje biverkningsprofil.

Det största klagomålet från patienter som deltar i IM testosteronbehandling är smärtan på injektionsstället som resulterar i minskad patientföljsamhet. Transdermal testosteronterapi, såsom geler och plåster, undviker denna smärtproblematik på ett injektionsställe och har till och med fördelen av att minska antalet klinikbesök som en patient måste göra; dock utgör de andra potentiella allvarliga konsekvenser och biverkningar.

Oralt testosteronundekanoat har hittats som ett likvärdigt alternativ till gelterapi över hela världen, inklusive i Europa; vi har funnit att oral testosteronundekanoat har minimala biverkningar, som kan dämpas genom att ändra doseringen. Lätt att använda när man överväger antingen geler eller orala tabletter möjliggör högre patientföljsamhet.

Jämfört med orala tabletter har geler dock risken för interpersonell testosteronöverföring, som noterats i olika fallstudier, och ökningar av PSA-nivåer som inte ses vid oral behandling. Baserat på nyligen godkänt av FDA, anser vi att mer forskning bör göras angående oral testosteronanvändning för hypogonadal behandling i USA på grund av dess lika effekt jämfört med de andra modaliteterna, dess lätthet att använda som leder till ökad patientföljsamhet och dess milda biverkningsprofil.

Mekanismen för Cistanche ökar testosteroneffekten

Cistanche har visat sig öka testosteronnivåerna på flera sätt. För det första innehåller den föreningar kända som echinakosid och akteosid, som har visat sig öka produktionen av luteiniserande hormon (LH) i hypofysen. LH stimulerar Leydig-cellerna i testiklarna att producera testosteron. Cistanche innehåller även polysackarider och fenyletanoidglykosider, som har visat sig ha antioxiderande och antiinflammatoriska egenskaper. Detta kan hjälpa till att minska oxidativ stress och inflammation i testiklarna, vilket kan försämra testosteronproduktionen. Dessutom har Cistanche visat sig öka uttrycket av gener som är involverade i testosteronsyntesen och minska aktiviteten hos enzymer som bryter ner testosteron, såsom {{1} }alfa-reduktas. Sammantaget tros kombinationen av dessa mekanismer bidra till Cistanches testosteronhöjande effekter.