Kan SARS-CoV-2 orsaka direkt njur- och njurinfektion?

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Wei Ling Lau, Jonathan E. Zuckerman, Ajay Gupta, Kamyar Kalantar-Zadeh

Avdelningen för nefrologi, hypertoni och njurtransplantation, University of California Irvine School of Medicine, Orange, CA, USA; bInstitutionen för patologi och laboratoriemedicin, David Geffen School of Medicine vid University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Nyckelord:COVID-19, SARS-CoV-2, njurpatologi, immunhistokemi, ribonukleinsyra

Abstrakt

Sammanhang: Att avgöra om SARS-CoV-2 orsakar direkt infektion i njurarna är utmanande på grund av begränsningar i bildbehandling och molekylära verktyg.

Ämne för granskning: Ett växande antal motstridiga njurbiopsier och obduktionsrapporter belyser denna kontroversiella fråga.

Andra åsikt: Baserat på de samlade bevisen, kommer behandlingar som förbättrar hemodynamisk stabilitet och syresättning, eller dämpar komplementaktivering, sannolikt att förbättra akutnjurskada i covid-19. Vid denna tidpunkt, om hämning av virusinfektion och replikation direkt modulerarnjure skadaär ofullständigt.

Cistanche kan förbättra njurfunktionen

Introduktion

Det allvarliga akuta respiratoriska syndromet coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-virusutbrottet i Kina i slutet av 2019 ledde till covid-19-pandemin, som har krävt över 1 miljon liv den 1 oktober 2020 SARS-CoV-2 visar bred organotropism, det vill säga celler i många organsystem kan infekteras direkt och kan fungera som en reservoar för viruset. Angiotensin-omvandlande enzym 2 (ACE2) är den funktionella receptorn för SARS-CoV-2 och uttrycks i de flesta organ, med högsta uttryck i njurarna (proximala tubulära celler och podocyter) och ileum [1]. Med tanke på vad som är känt om ACE2-vävnadsfördelning, sambandet mellan akutnjure skadaoch ökad dödlighetsrisk i covid-19, och det akuta behovet av att identifiera terapeutiska mål, är det ingen överraskning att SARS-CoV- 2-förknippasnjurskadaär ett område för aktiv forskning.

Flera indirekta vägar för SARS-CoV-2 akutnjureskadahar belysts. Njurpatologi visar varierande grad av akut tubulär skada som inkluderar nekros när den är allvarlig, på grund av en kombination av en virusinducerad cytokinstorm, hypoxemi och polyfarmaci. Komplement- och koagulationskaskader utlöses och kan aktivera varandra [2]; njurtrombotisk mikroangiopati är dock endast närvarande i en undergrupp av fall [3-6]. Ett fåtal fall av glomerulär sjukdom har rapporterats, där det vanligaste är kollapsande glomerulopati [6-10] som kan associeras med högrisk-APOL1-genvarianter [7-9]. Minimal förändringssjukdom, membranös glomerulopati, anti-GBM-sjukdom, infektionsassocierad glomerulonefrit och ANCA-associerad vaskulit har också rapporterats samtidigt med SARS-CoV-2-infektion [3, 6, 7, 11–13].

Cistanche kan förbättra njurfunktionen

Tabell 1. Sammanfattning av studier per den 30 november 2020 som har undersökt direkt njurinfektion av SARS-CoV-2

Oavsett om det är direkt viraltnjurinfektionförekommer med SARS-CoV-2 är ett kontroversiellt ämne. Detektionsmetoder inkluderar histologi, det vill säga immunhistokemi (IHC) och transmissionselektronmikroskopi (TEM), och ribonukleinsyra (RNA) analyser, det vill säga in situ hybridisering (RNA-ISH) och kvantitativ realtid omvänd transkriptas-polymeraskedjereaktion (RT-PCR). Dessa metoder har inneboende begränsningar.

IHC är endast giltigt om antikroppssonden är specifik; Tyvärr har de kommersiellt tillgängliga antikropparna som riktar sig mot SARS-CoV-2 nukleokapsidprotein (NP) och spike (S)-antigener inte blivit väl validerade. I synnerhet finns det problem med anti-SARS-NP-antikroppen från klon ID: 019 (Sino Biological, Beijing, Kina) som har testats under många förhållanden och har visat ospecifik positiv färgning i njurparenkymeta [8]. Dessutom är proximala tubuli benägna att få ospecifik färgning av många antikroppar på grund av deras intensiva absorptionsförmåga.

TEM är utmanande eftersom många ultrastrukturer (kallade virusliknande partiklar) kan härma virus [14]. Till exempel kan multivesikulära kroppar i podocytcytoplasma och klatrinbelagda endocytoserade vesiklar i tubulära epitelceller se ut som en viral korona [8, 15]. Flera undersökningar av biopsier från pre-COVID-eran har visat strukturer som är morfologiskt identiska med de som rapporterats som "SARS-CoV-2 virala partiklar" [16, 17]. Hittills har inga studier som använder immunelektronmikroskopi för specifika virala antigener rapporterats.

RNA-analyser anses vara de mest känsliga och specifika, men kan vara begränsade om viruset är närvarande under detektionsnivån. RT-PCR kräver homogenisering av ett vävnadsprov och kan rapportera ett falskt positivt om blodet inte tvättas noggrant ur provet, så att testet faktiskt detekterar extracellulärt cirkulerande virus. Dessutom, om vävnadsprover erhålls vid tidpunkten för obduktion, kan omfattningen av postmortem autolys och celldegeneration komplicera tolkningen av virusdetektionsanalyser.

Cistanche kan tonifiera njurarna

Motstridiga studier publicerade mellan april och november 2020 har framkallat en pågående debatt om huruvida SARS-CoV-2 orsakar direkt njurinfektion (tabell 1). Flera postmortemstudier har rapporterat upptäckt av SARS-CoV-2 genom elektronmikroskopi, IHC och/eller RNA-analyser [18–23] (inklusive ett medRxiv-förtryck av Diao et al.). Notera att 2 av dessa studier använde anti-SARS-NP-antikroppen som har väckt oro för en ospecifik signal som diskuterats ovan [8]. Puelles et al. [22] gav övertygande bevis på punktformig färgning av viralt RNA i glomeruli och tubuli genom in situ hybridisering, och deras studie inkluderade flera SARS-CoV-2 negativa kontroller. Studien av Braun et al. [20] visade framgångsrik infektion av odlade tubulära njurepitelceller från primater, med användning av homogeniserade njurprover erhållna vid tidpunkten för obduktion från SARS-CoV-2-patienter; Men risken för virus som finns i kvarvarande blod i njurvävnaden kan också förklara denna observation.

Det bör noteras att svårigheter att tolka RNA-ISH i obduktionsvävnad har rapporterats [5] där det finns sällsynt tubulär positivitet hos både SARS-CoV-2-positiva och -negativa patienter. Således, i obduktionsvävnad, kan RNA-ISH visa falska positiva resultat, och tröskeln såväl som egenskaper för sann positiv färgning återstår att fastställa.

Däremot har biopsidata från levande patienter och andra obduktionsstudier inte detekterat SARS-CoV-2 i njuren via IHC, RT-PCR och RNA-ISH [3, 5–11, 15, 24, 25] . Det är möjligt att frånvaron av virusdetektion kan återspegla virusrensning från njuren eftersom det ofta finns en fördröjning mellan initial SARS-CoV-2-infektion och antingen njurbiopsi eller obduktion. Icke desto mindre överensstämmer de negativa rapporterna mer med det faktum att SARS-CoV-2 sällan detekteras i urinen och att urinnivåerna inte korrelerar med graden avnjureskada[26, 27]. Dessutom är blodnivåerna i allmänhet låga eller ej detekterbara [27]. Dessa data stöder uppfattningen att majoriteten av SARSCoV-2 njurkomplikationer sannolikt beror på indirekta mekanismer, även om en minoritet av fallen verkligen kan visa direkt njurinfektion.

Med tanke på denna kontrovers bör framtida studier använda rigorösa kontroller inklusive både SARS-CoV-2-positiv och -negativ vävnad. Multimodelldetekteringsstrategier inklusive IHC, RNA-ISH och immunelektronmikroskopi är berättigade. Vi tror att utan immunelektrondetektering är morfologisk utvärdering med enbart elektronmikroskopi inte tillräcklig för att bekräfta närvaron av virala partiklar. Lyckligtvis dyker publicerade valideringsstudier av SARS-CoV-2-antikroppar och RNA-ISH fram [28] som kommer att hjälpa till att vägleda användningen av lämpliga kommersiellt tillgängliga antikroppar och RNA-ISH-sonder.

Bevis på viral replikation i humana njurceller återstår att bekräfta [29, 30]. Baserat på det samlade beviset kommer behandlingar som förbättrar hemodynamisk stabilitet och syresättning, eller dämpar komplementaktivering, sannolikt att lindra akuta njurskador vid covid-19. Vid denna tidpunkt, om hämning av virusinfektion och replikation direkt modulerarnjureskadaär ofullständigt.

Uttalande om intressekonflikt

WL Lau har fått hedersbetygelser och/eller stöd från Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi och ZS Pharma. JE Zuckerman är betald konsult för Leica Biosystems. A. Gupta har lämnat in 3 provisoriska patentansökningar för användning av PGD2 och tromboxan A2-antagonister, inklusive ramatroban, som behandling för covid-19 (ansökan nr 63/003 286 inlämnad den 31 mars 2020; 63/005 205 inlämnad den 3 april 2020 och 63/027 751 inlämnad den 2 maj 2020). K. Kalantar-Zadeh har fått hedersbetygelser och/eller stöd från Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate och ZS Pharma.

Hitta källor

Författarna erkänner finansiering från NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) och NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).

Författarbidrag

WLL och JEZ utarbetade manuskriptet. WLL, JEZ, AG och KKZ gjorde revideringar och godkände den slutliga manuskriptversionen.

Cistanche kan skydda njurinfektion

Referenser

1 Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Är njuren ett mål för SARS-CoV-2? Am J Physiol Renal Physiol. 1 juni 2020; 318(6):F1454–f62.

2 Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA, et al. Akut njurskada vid covid-19: nya bevis på en distinkt patofysiologi. J Am Soc Nephrol. 2020 jul;31(7):1380–3.

3 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multicenter klinikopatologisk korrelation av njurbiopsier utförda hos covid-19-patienter med akut njurskada eller proteinuri. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

4 Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, et al. Trombotisk mikroangiopati hos en patient med covid-19. Kidney Int. 2020 aug;98(2): 509–12.

5 Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I, et al. Postmortem njurpatologiska fynd hos patienter med covid-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.

6 Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R, et al. COVID-19: associerad njurskada: en serie fall av njurbiopsifynd. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.

7 Kudose S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et al. Njurbiopsifynd hos patienter med covid-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.

8 Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Kollapsande glomerulopati hos en patient med covid-19. Kidney Int Rep. 2020 Jun;5(6):935–9.

9 Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, et al. Njurbiopsifynd hos patienter med covid-19, njurskada och proteinuri. Am J Kidney Dis. 18 november 2020.

10 Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, et al. Akut njurskada på grund av kollapsande glomerulopati efter covid-19-infektion. Kidney Int Rep. 2020 apr 28;5(6):940–5.

11 Akhilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et al. Multicenter klinikopatologisk korrelation av njurbiopsier utförda hos covid-19-patienter med akut njurskada eller proteinuri. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

12 Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, et al. Anti-glomerulär basalmembransjukdom under covid-19-pandemin. Kidney Int. 2020 sep; 98(3):780–1.

13 Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, et al. De Novo ANCA-associerad vaskulit med glomerulonefrit vid covid-19. Kidney Int Rep. 2020 Nov;5(11): 2079–83.

14 Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Multivesikulära kroppar som härmar SARS-CoV-2 hos patienter utan covid-19. Kidney Int. 2020 jul;98(1):233–4.

15 Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG, et al. Histopatologiska och ultrastrukturella fynd i postmortem njurbiopsimaterial hos 12 patienter med AKI och COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.