Slutpunkter för njurfunktion i njurtransplantationsförsök

ali.ma@wecistanche.com

A. Ibrahima, et al

Abstrakt: Njurefungeraendpoints används ofta i randomiserade kontrollerade studier (RCT) injuretransplantation(KTx). Vi genomförde denna studie för att uppskatta andelen pågående RCT mednjurefungeraendpoints i KTx där den föreslagna provstorleken är tillräckligt stor för att upptäcka meningsfulla skillnader i glomerulär filtrationshastighet (GFR) med tillräcklig statistisk kraft. RCT:er hämtades med hjälp av nyckelordet "njuretransplantation" från National Institute of Healths onlineregister för kliniska prövningar. Inkluderade prövningar hade minst ett mått på njurfunktionen spårat under minst 1 månad efter transplantationen. Vi bestämde andelen tvåarmade parallella prövningar som hade tillräckliga provstorlekar för att upptäcka ett minimum på 5, 7,5 och 10 ml/likgiltighet i GFR mellan armarna. Femtio RCT:er uppfyllde inklusionskriterierna. Endast 7 procent av försöken var över en provstorlek på 562, det antal som behövs för att upptäcka en skillnad på minst 5 ml/min mellan grupperna ett existerar (antaganden: en=0.05; effekt=80 procent, 10 procents förlust för uppföljning, den vanliga standardavvikelsen på 20 ml/min). Resultatet ökade blygsamt till 36 procent av försöken när en skillnad på minst 10 ml/min övervägdes. Endast en minoritet av pågående försök har tillräcklig statistisk förmåga att upptäcka skillnader i njurfunktion mellan grupper med hjälp av konventionella parametrar för uppskattning av provstorleken. Av denna anledning, några potentiellt effektiva interventioner som i slutändan skulle kunna gynna patienter kan överges från framtida bedömning.

Nyckelord:Glomerulär filtrationshastighet, graftfunktion,njuretransplantation, randomiserade kontrollerade studier, systematisk översikt

Klicka till Cistanche-effekt för njurfunktion

Introduktion

Njuretransplantation(KTx) anses vara den bästa behandlingen för njursjukdom i slutstadiet. Transplantation förlänger patientens överlevnad (1), förbättrar hälsorelaterad livskvalitet (2,3) och är betydligt billigare än dialys (2). Tyvärr,njuretransplantationerfortsätter att förloras i förtid på grund av potentiellt modifierbara orsaker såsom allograftnefropati, återkommande sjukdom och läkemedelstoxicitet (4). Interventioner som stöds av väldesignade randomiserade kontrollerade studier (RCT) med lämpliga och meningsfulla effektmått krävs för att ytterligare förbättra allotransplantatöverlevnaden.

Valet av utfallsmått i KTx är en ständig källa till debatt (5–10). Helst bör resultaten inkludera de definitiva effektmåtten för patientens och transplantatets överlevnad. Detta kräver dock ett stort antal patienter med långa uppföljningstider vilket gör dem mycket opraktiska och kostsamma (8). Som ett resultat används patient- och allotransplantatöverlevnad sällan som primära resultat istället för att ersättas av en mängd olika surrogat-ändpunkter. Behandlingseffekter på surrogat endpoints tyder på förväntade effekter på definitiva endpoints så länge förändringar i surrogatet förutsäger förändringar i den definitiva endpointen (11). Exempel på vanligt använda, men ovaliderade, surrogatändpunkter inKTx är biopsibevisad akut avstötning, markörer förnjurefungeraoch proteinuri (8,10,12–14). Biopsibeprövad akut avstötning har traditionellt sett fungerat som det primära effektmåttet för Federal Drug Administration (FDA) godkännande av immunsuppressiva läkemedel (15) även om denna praxis nyligen har ifrågasatts (9).

I en tidigare systematisk genomgång rapporterade vi att nästan 80 procent av RCT:er som registrerade KTx-mottagare inkluderade ennjurefungeraendpoint (mest uppskattningar av glomerulär fifiltrationshastighet [GFR] baserat på serumkreatininkoncentrationer[sCr]) (14). Av dessa hade nästan en tredjedel en markör förnjurefungerasom primär endpoint (14). Försöken i granskningen visade en allmän brist på rigoritet i design med dålig dokumentation av studiekraft och motivering av urvalsstorlekar (14). Dessutom var urvalsstorlekarna i allmänhet små, vilket väcker frågan om de hade tillräcklig kraft för att upptäcka minimala kliniskt viktiga skillnader mellan behandlingsgrupper om de i sanning skulle existera. Följaktligen var syftet med denna studie att uppskatta andelen registrerade KTx-studier med njurfunktionseffektpunkter som är drivna att upptäcka meningsfulla skillnader.

Metoder

Sökstrategi

RCT:er hämtades från National Institute of Health (NIH) online kliniska prövningsregister (clinicaltrials.gov) med hjälp av följande fyra nyckelord i separata sökningar: njurtransplantation; njurtransplantation och akut avstötning; njurtransplantation och transplantatsvikt och njurtransplantation och död. Sökningen begränsades till studier som var öppna/rekryterande vid tidpunkten för hämtning (14 maj 2011).

Cistanchekan förbättranjurefungera

Studieval

Två utredare (CAW och AI) granskade oberoende av varandra alla sökresultat för potentiellt kvalificerade försök. Eventuell oenighet om rättegångsberättigande löstes genom konsensus. Kvalificerade studier uppfyllde följande kriterier: (1) deltagare var njurtransplanterade; (2) deltagare var 18 år eller äldre; (3) studien hade minst ennjurefungeramäta som en primär eller sekundär endpoint; (4) dennjurefungeraendpoint mättes minst 1 månad efter transplantationsoperationen och (5) studien var en RCT.

Dataabstraktion

Data abstraherades oberoende av två utredare (CAW och AI) med hjälp av en standardiserad form. Eventuella initiala skillnader för dataabstraktion löstes genom konsensus. Följande data abstraherades: provstorlek, en markör för njurtransplantationsfunktion (SCr, tidsinställd urinkreatininclearance [uCrCl], GFR-uppskattningsekvation [eGFR], serumcystatin C, GFR-mätning [mGFR] med någon exogen markör eller ospecificeradnjurefungera). Om GFR uppskattades, registrerades den specifika ekvationen. Om GFR mättes, noterades spårämnet och uppsamlingsmetoden (urin eller plasma). Alla endpoints kategoriserades som primära eller sekundära, såväl som kontinuerliga, kategoriska eller ospecificerade. Tiden efter transplantation för varje effektmått registrerades också. Endpoints ansågs vara kontinuerliga om de representerade ett dynamiskt område av värden (såsom GFR-värden, uppmätta och/eller uppskattade, såväl som serumkreatininvärden). Kategoriska endpoints innehöll diskreta tröskelvärden som en endpoint antingen uppfyllde eller inte uppfyllde (t.ex. GFR ökade eller minskade med ett specifikt steg).

Provstorleksberäkningar

De allra flesta försök använde ett kontinuerligt resultat som jämfördes mellan gruppernjurefungeravid en angiven tidpunkt i uppföljningen (t.ex. eGFR vid 1-år efter transplantation). Detta stämmer överens med vår tidigare systematiska översikt där de flesta studier jämförde GFR-resultat vid en enda tidsram och inte utförde lutningsbaserad analys som jämförde förändringar injurefungeraöver tid (14). Provstorleksberäkningar baserades således på ett t-test med två prover som utfördes för att detektera olika skillnader mellan grupper i GFR vid en enda uppföljningstidpunkt. För dessa uppskattningar satte vi en=0.05, b=0.2 och antog en förlust på 10 procent för uppföljning. Baserat på data från litteraturen sattes den minimala kliniskt viktiga skillnaden mellan grupper i GFR vid en given tidpunkt i uppföljningen till 5,0, 7,5 och 10 ml/min (16–18). Standardavvikelsen (SD) på GFR-utfallet sattes till 15, 20 och 25 ml/min baserat på publicerade data (5,19–23). Till exempel var variansen i ekvationen för modifiering av kost med fyra variabler vid njursjukdom efter 6 månader i databasen Long Term Efficacy and Safety Surveillance av 1334 njurtransplanterade mottagare (genomsnittlig eGFR på 56,8 mL/min/1,73 m2) 22,5 m2 ( 5). I BENEFIT-studien var SD-värdena för 1-årsmedelvärdet för mGFR i de tre studiearmarna 30, 27,7 och 18,7 ml/min/1,73 m2 (23). I ALERT-studien var SD för medelmGFR vid 18 månader 20,5 och 19,4 ml/min/1,73 m2 i de två studiearmarna (19). I ELITE-Symphony-studien varierade SD för medelvärdet för 1-års eGFR och mGFR mellan 25,1 och 28,5 mL/min/1,73 m2 (20). ml/min/1,73

Procentandelen försök med ett kontinuerligt GFR-resultatmått och två studiearmar (n=44) som hade tillräckliga urvalsstorlekar beräknades sedan för varje kombination av skillnader mellan grupper och SD.

Resultat

Sökningen gav 306 studier (Figur 1). Femtio försök uppfyllde alla inklusionskriterier. Det vanligaste skälet till uteslutning (n=240) var att prövningen inte var begränsad till njurtransplanterade.

Studieegenskaper

De 50 studierna inkluderade 9467 patienter (tabell 1). Den genomsnittliga (SD) studiens urvalsstorlek var 189 (287) medan medianen (25:e, 75:e percentilen) var 119 (40 254). Kontinuerliga åtgärder avnjurefungerabeskrevs i 47 (94 procent) studier med två (4 procent) studier som beskrev det som en kategorisk endpoint. Beskrivningen av effektmåttet i en studie var för vag för att tillåta märkning som kontinuerlig eller kategorisk. Tjugo (40 procent) försök inkluderade mer än ennjurefungeraslutpunkt. Tiden för mätning efter transplantation var varierande, allt från 1 månad till 5 år.

Primära slutpunkter

Nitton försök (38 procent) hade minst en markör förnjurefungerasom en primär endpoint (tabell 2). Två av dessa hade mer än ennjurefungeraprimärt effektmått. Det vanligaste effektmåttet var en SCr-baserad eGFR(n=8) följt av en mGFR (n=5) och SCr (n =3 försök). Endast två försök använde ett kategoriskt primärt resultat. Det totala medianprovet av studier med ett kontinuerligt primärt effektmått (25:e, 75:e percentilen) var 134 (64, 306) (tabell 3). Försöken med ett kontinuerligt eGFR-primärt utfall hade större medianprovstorlekar än de med ett mGFR-primärt utfall (250 vs. 134 deltagare) (tabell 3).

Sekundära slutpunkter

Fyrtio studier (80 procent) hade minst ennjurefungerasekundärt effektmått, med 13 studier som har mer än ett sådant effektmått (tabell 2). Det vanligaste effektmåttet var anSCr-baserad eGFR (n=22), följt av SCr (n=13) och mGFR (n=5). Alla sekundära utfall var kontinuerliga mätningar. Den totala medianprovstorleken (25:e, 75:e percentilen) för försöken med ett sekundärt njurresultatmått var 98 (30 230) (tabell 3).

Beräknad GFR

Totalt använde 28 studier (56 procent) kreatininbaserad eGFR som studieresultat. De vanligaste uppskattningarna var CG (n=10) och en av MDRD-studieekvationerna (n =13). En studie använde Le Bricons eGFR-ekvation baserad på cystatin C-nivån i serum. I 11 studier specificerades inte ekvationen som användes för att beräkna eGFR.

Cistanchekan förbättranjurefungera

Uppmätt GFR

Nio studier använde ett mGFR-ändpunkt (tabell 2). Det vanligaste spårämnet för GFR-mätning var 51Cr-EDTA (n=2). Iohexol, iothalamat och gadolinium-DTPA användes var och en i ett försök. Fyra försök hade ett ospecificerat spårämne. Två studier specificerade med användning av plasmaclearance och de återstående sju studierna gav ingen information om clearancestrategi.

Provstorleksberäkningar

Nödvändiga provstorlekar (en=0.05; effekt=80 procent, 10 procents förlust vid uppföljning) för att upptäcka en minsta skillnad mellan grupperna i GFR på 5, 7,5 och 10 ml/min visas i tabell 4. För en konservativ SD på 15 ml/min behövs provstorlekar på 318, 142 och 82 patienter för att upptäcka minsta skillnader mellan grupper i GFR på 5, 7,5 och 10 ml/min. Endast 11 procent, 36 procent och 55 procent av försöken var drivna för att upptäcka dessa skillnader, respektive (tabell 5). Med ett SD på 20 ml/min var antalet patienter som krävdes för att upptäcka samma skillnader 562 (7 procent av försöken), 251 (23 procent av försöken) och 142 (36 procent av försöken) (tabellerna 4 och 5).

Diskussion

Denna studie avslöjar den nuvarande populära användningen av uppskattningar av GFR som studiens slutpunkter över alla andra markörer förnjure fungerai njurtransplantationsförsök och pågående frågor inom RCT-design med avseende på studiekraft. En minoritet av de registrerade studierna hade tillräcklig kraft för att upptäcka rimliga skillnader i GFR mellan studiearmarna. Endast 11 procent av studierna hade tillräcklig provstorlek för att upptäcka en GFR-skillnad på 5 ml/min med antagande av en konservativ vanlig på 15 ml/min. Detta faller till 7 procent med ett mer realistiskt SD på 20 ml/min (5,19,23). En viktig implikation av denna studie är att potentiellt fördelaktiga behandlingar kan överges från ytterligare tester om underdrivna försök med markörer avnjurefungerarapportera negativa fynd (typ II-fel). Dålig efterlevnad av den slumpmässigt tilldelade behandlingen förvärrar problemet med undermakt eftersom, under sådana omständigheter, den övergripande potentiella behandlingseffekten som ska upptäckas späds ut.

Kraften i ett statistiskt test är sannolikheten att testet kommer att hitta en statistiskt signifikant skillnad om det verkligen existerar (förkasta lämpligen en falsk nollhypotes). Effekt beror på tre komponenter: urvalsstorleken (som påverkas av förlust till uppföljning), den önskade signifikansnivån (alfa) och den standardiserade effektstorleken. Effekten förbättras med större sampelstorlekar, ett större signifikanskriterium och större standardiserad effektstorlek. Den standardiserade effektstorleken tar inte bara hänsyn till den förväntade effektstorleken (här skillnaden injurefungeramellan grupper) men också variationen injurefungeramått (SD avnjurefungeramäta). I de flesta RCT:er anses 80 procent vara en adekvat standard för effekt. Den önskade signifikansnivån (alfa) sätts ofta till 0,05. Effektanalyser används sedan för att beräkna den minsta provstorlek som krävs för att acceptera resultatet av ett statistiskt test. Försöksdesigners måste besluta om den förväntade storleken på effektstorleken och ta hänsyn till variabiliteten i måttet. Även om den önskade effektstorleken inte direkt ändrar typ I-felfrekvensen (alfa), kan en liten skillnad mellan behandlingsarmarna leda till stor provstorlek och ett statistiskt signifikant resultat som inte är kliniskt relevant.

Variabiliteten i GFR är beroende av populationen som studeras. I de flesta transplantationsförsök randomiseras patienterna vid tidpunkten för transplantation. Efter en njure

transplantation, interindividuell transplantatfunktion är mycket varierande. Sålunda, i inställningen av en RCT, vid varje given tidpunkt posttransplantation variabiliteten i GFR är ganska hög (15–30 ml/min), vilket leder till kravet på stora provstorlekar (19,20,24,25). Det är möjligt att användningen av mGFR istället för den mindre exakta eGFR skulle minska variabiliteten i måttet och möjliggöra mindre provstorlekar. Den begränsade bevisningen som finns tyder dock inte på att så är fallet (19,20,24,25). Till exempel, i ELITE-Symphony-studien, var SD:erna mycket lika för eGFR (25–27 ml/min) och mGFR (25-25-28 ml/min) (20). I ALERT-studien var SD något lägre för 36-månadens eGFR (19,1 och 18,8 mL/min/1,73 m2 i de två behandlingsarmarna) jämfört med mGFR (21,7 och 21,7 mL/min/1,73 m2) (19).

En olöst men avgörande fråga är vad som utgör en minimal meningsfull kortsiktig skillnad i GFR mellan grupper? Att fastställa detta kommer att kräva att kortvarig transplantatfunktion och långvarig patient- och transplantatöverlevnad mäts i försök och motsvarande förändringar i båda observeras förmodat på grund av den terapeutiska interventionen (12). Sådana prospektiva uppgifter saknas. Den senaste BENEFIT-studien rapporterar signifikant förbättrad korttids-GFR i Belatacept-armarna jämfört med ciklosporinarmen men ingen skillnad i patient- och transplantatöverlevnad vid 3 år (26). Längre uppföljning i sådana studier skulle hjälpa till att etablera GFR som ett giltigt surrogateffektmått och minimalt meningsfulla skillnader i detta mått.

Cistanchekan förbättranjurefungera

I en nyligen publicerad ledare kommenterar Vincenti den utdragna FDA-godkännandeprocessen för Belatacept (9) och hävdar att GFR bör bli den primära effektmåttet (i stället för akut avstötning) eftersom den senare är "den mest hållbara markören för effekt". Däremot har andra hävdat detnjurefungerabör inte användas som ett surrogat endpoint inKTx eftersom det, även om det är associerat med transplantatöverlevnad (5,27), inte är robust förutsägande av transplantatöverlevnad (5,7,28). Noggrann prediktionsförmåga krävs för att fastställa legitimiteten hos surrogat (11,12,29) och kan bestämmas genom att utföra analys av mottagaroperationskurvan (ROC) och bestämma arean under kurvan (AUC) (7,12). En AUC som är större än {{10}}.8 anses vara god eller utmärkt prediktiv förmåga (30). I en studie med en 6-månad efter transplantation eGFR, He et al. hittade en AUC på endast 0,6 för 5-års transplantatsvikt (5). Med andra ord, genom att slumpmässigt välja två individer, en från var och en av två grupper (de som utvecklade transplantatsvikt och de som inte gjorde det) individen som utvecklat transplantatfel kommer att ha haft den lägre eGFR endast 60 procent av tiden. Detta är bara något förbättrat jämfört med de resultat du skulle få genom att gissa slumpmässigt. Andra grupper har också rapporterat mycket liknande fynd (7,28). Förmodligen finns det flera andra viktiga oberoende risker för transplantatfel/död. Vidare, i samband med en RCT, finns det en potential att interventioner utformade för att förbättra kortvarig transplantatfunktion faktiskt kan leda till ökad risk för transplantatförlust eller död om interventionen ökar infektioner, maligniteter eller hjärt-kärlsjukdomar. Vägar genom vilka förändringar i surrogatresultat kan misslyckas med att återspegla förändringar i svåra utfall i KTx har granskats av Scholdet al. (10). Författarna varnar också för beroendet av kortsiktigtnjurefungerasurrogat som ännu har visat sig förutsäga långsiktiga resultat.

Det komplicerade är den väl beskrivna felaktigheten i uppskattningar av GFR baserade på serumkreatinin (31). Uppskattningarnas dåliga prestanda har fått olika författare att hävda att uppmätt GFR bör användas istället för uppskattad GFR i RCT (12,32,33). I en tidigare systematisk översikt i KTx hade hälften av de försök som rapporterade både GFP och eGFR avvikande resultat mellan de två måtten (14). I den aktuella studien använde endast nio (18 procent) försök en uppmätt GFR sannolikt på grund av problem med kostnader och opraktiskhet. Studier som tittar på förmågan hos korttidsuppmätt GFR efter transplantation att förutsäga långvarig transplantatsvikt/död har inte utförts. Om eGFR är det valda resultatet bör en enda ekvation användas. Vilken ekvation är av mindre betydelse då det är skillnaderna i eGFR mellan grupper som är av intresse snarare än de faktiska poängvärdena. Utredare bör undvika post hoc-analys av flera olika ekvationer eftersom detta kan introducera problem med multiplicitet (och typ I-fel) i analysen.
Styrkor med vår studie inkluderar användningen av det kliniska prövningsregistret som möjliggör bedömning av samtida prövningar och därmed mer exakt representerar det aktuella läget för evidensgenerering. Svagheter inkluderar avsaknaden av detaljerade beskrivningar av studiens effektmått i databasen. Det är säkert möjligt att studiens endpoints inte är exakt som de beskrivs i databasen och att bristen på deskriptorer kan ha lett till felklassificeringen av endpoints som kontinuerliga/kategoriska. Inte heller inkluderar registret rationaliseringen av studiens urvalsstorlek eller förväntad effektstorlek och effektvariabilitet. Dessutom omfattar det använda försöksregistret endast studier registrerade vid NIH och inkluderade inte andra kända försöksregister. Analysen tog inte hänsyn till "hårda" kliniska resultat som transplantatfel eller död, men med tanke på den sällsynta förekomsten av dessa händelser på kort sikt, förväntar vi oss att liknande brister i kraft skulle hittas. Vår analys övervägde inte heller mer sofistikerade tillvägagångssätt för analysen, såsom rangbaserade procedurer som tar hänsyn till den konkurrerande händelsen dödsfall vid bedömning av ett kontinuerligt utfall som GFR vid en given tidpunkt i uppföljningen (34). Sådana typer av analyser förväntas dock inte väsentligt påverka provstorlekskraven som vi presenterade med enklare analytiska metoder.
Sammanfattningsvis docknjurefungeraendpoints används ofta i RCT i KTx, de flesta studier är underdrivna för att upptäcka "rimliga" skillnader i transplantatfunktion mellan behandlingsgrupper. Resultaten tyder på att urvalsstorlekarna i många fall inte bestäms av statistiska överväganden utan snarare av praktiska överväganden som tid, ansträngning och ekonomiska begränsningar. Detta kan leda till det olämpliga förkastandet av fördelaktiga terapeutiska strategier, vilket är mycket problematiskt med tanke på de skadliga konsekvenserna av transplantatförlust. Det är dock absolut nödvändigt att fastställa en minimalt viktig skillnad i GFR på kort sikt som förutsäger långsiktiga utfall av dödsfall och transplantatfel för attnjurefungeraatt överhuvudtaget betraktas som ett godtagbart surrogat. Detta kommer att kräva lämpligt drivna försök med långtidsuppföljning. När de väl etablerats kan dessa korttidssurrogat användas i fas 1- och 2-studier för att identifiera de interventioner som har hög prioritet för testning i större prövningar med definitiva effektmått.

Erkännanden

Vi tackar Heather Thiessen-Philbrook för hennes hjälp med effektberäkningarna som presenteras i detta dokument.

Avslöjande

Författarna till detta manuskript har inga intressekonflikter att avslöja som beskrivs av American Journal of transplantation.

Cistanchekan förbättranjurefungera

Referenser

1. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, et al. Jämförelse av dödligheten hos alla dialyspatienter, patienter i dialys som väntartransplantationoch mottagare av en första kadavertransplantation. N Engl J Med 1999; 341: 1725–1730.
2. Laupacis A, Keown P, Pus N, et al. En studie av livskvalitet och kostnadsnytta av njurtransplantation. Kidney Int 1996; 50: 235–242.
3. Russell JD, Beecroft ML, Ludwin D, Churchill DN. Livskvaliteten vid njurtransplantation - En prospektiv studie. Transplantation 1992; 54: 656–660.
4. USRDS årsrapport för 2008 – Atlas över njursjukdom i slutstadiet. 2008.
5. He X, Moore J, Shabir S, et al. Jämförelse av prediktiv prestanda för eGFR-formler för dödlighet och transplantatsvikt hos njurtransplanterade mottagare. Transplantation 2009; 87: 384-392.
6. Mariat C, Alamartine E, Barthelemy JC, et al. Bedömning av njurtransplantatfunktion i kliniska prövningar: Kan tester som förutsäger glomerulär filtrationshastighet ersätta en referensmetod? Kidney Int 2004; 65: 289–297.
7. Kaplan B, Schold J, Meier-Kriesche HU. Dåligt prediktivt värde av serumkreatinin för förlust av njurtransplantat. Am J Transplant 2003; 3: 1560–1565.
8. Hariharan S, McBride MA, Cohen EP. Utveckling av effektmått för njurtransplantationsresultat. Am J Transplant 2003; 3: 933-941.
9. Vincenti F. Beyond belatacept: Beröm och framsteg för FDA. Am J Transplant 2012; 12: 513–514.
10. Schold JD, Kaplan B. Elefanten i rummet: misslyckanden med nuvarande kliniska endpoints injuretransplantation. Am J Transplant 2010; 10: 1163–1166.
11. Arbetsgrupp för definitioner av biomarkörer. Biomarkörer och surrogatändpunkter: Föredragna definitioner och begreppsramverk. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89–95.
12. Lachenbruch PA, Rosenberg AS, Bonvini E, Cavaille-Coll MW, Colvin RB. Biomarkörer och surrogatändpunkter i njurarnatransplantation: Nuvarande status och överväganden för design av kliniska prövningar. Am J Transplant 2004; 4: 451-457.
13. Hernandez D, Rufino M, Gonzalez-Posada JM, Torres A, Pascual J. Surrogat endpoints för transplantatsvikt och mortalitet injuretransplantation. Transplantation Rev 2007; 21: 97–106.
14. White CA, Siegal D, Akbari A, Knoll GA. Användning av endpoints för njurfunktion i njurtransplantationsförsök: En systematisk översikt. Am J Kidney Dis 2010; 56: 1140–1157.
15. Archdeacon P, Dixon C, Belen O, Albrecht R, Meyer J. Sammanfattning av USA:s FDA:s godkännande av belatacept. Am J Transplant 2012; 12: 554–562.
16. Vincenti F, Schena FP, Paraskevas S, et al. En randomiserad multicenterstudie av steroidundvikande, tidig steroidabstinens eller standardsteroidbehandling hos njurtransplanterade mottagare. Am J Transplant 2008; 8: 307–316.
17. Durrbach A, Pestana JM, Pearson T, et al. En fas III-studie av belatacept kontra ciklosporin i njurtransplantationer från donatorer med utökade kriterier (BENEFIT-EXT-studie. Am J Transplant 2010; 10: 547–557.
18. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J, et al. Konvertering från kalcineurinhämmare till underhållsbehandling med sirolimus hos mottagare av njurtransplantat: 24-månaders effekt och säkerhetsresultat från CONVERT-studien. Transplantation 2009; 87: 233–242.

19. Fellstrom B, Holdaas H, Jardine AG, et al. Effekt av fluvastatin på renala endpoints i prövningen Assessment of Lescol in Renal Transplant (ALERT). Kidney Int 2004; 66: 1549–1555.

20. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Minskad exponering för kalcineurinhämmare injur-transplantation. N Engl J Med 2007; 357: 2562-2575.

21. Asberg A, Midtvedt K, Line PD, et al. Undvikande av kalcineurinhämmare med daclizumab, mykofenolatmofetil och prednisolon hos DR-matchade de novo njurtransplanterade mottagare. Transplantation 2006; 82: 62–68.
22. Kuypers DR, Neumayer HH, Fritsche L, et al. Kalciumkanalblockad och bevarande av njurtransplantatfunktion hos ciklosporinbehandlade mottagare: En prospektiv randomiserad placebokontrollerad 2-årsstudie. Transplantation 2004; 78: 1204–1211.
23. Vincenti F, Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al. En fas III-studie av belataceptbaserade immunsuppressionsregimer kontra ciklosporin hos njurtransplanterade (BENEFIT-studie. Am J Transplant 2010; 10: 535–546.
24. Larson TS, Dean PG, Stegall MD, et al. Fullständigt undvikande av kalcineurinhämmare vid njurtransplantation: En randomiserad studie som jämför sirolimus och takrolimus. Am J Transplant 2006; 6: 514–522.
25. Flechner SM, Kurian SM, Solez K, et al. De novonjurtransplantation utan användning av kalcineurinhämmare bevarar njurstrukturen och funktionen efter två år. Am J Transplant 2004; 4: 1776–1785.
26. Vincenti F, Larsen CP, Alberu J, et al. Treåriga resultat från BENEFIT, en randomiserad, aktivt kontrollerad, parallellgruppsstudie på vuxna njurtransplanterade mottagare. Am J Transplant 2012; 12:210–217.
27. Kasiske BL, Israni AK, Snyder JJ, Skeans MA.; Patientutfall i njurtransplantationsutredare (PORT). Sambandet mellan njurfunktion och långvarig transplantatöverlevnad efter njurtransplantation. Am J Kidney Dis 2011; 57: 466–475.
28. Foucher Y, Daguin P, Akl A, et al. Ett kliniskt poängsystem som i hög grad förutsäger långsiktig överlevnad av njurtransplantat. Kidney Int 2010; 78: 1288-1294.
29. Stevens LA, Greene T, Levey AS. Surrogat endpoints för kliniska prövningar av njursjukdomsprogression. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 874-884.
30. Tejp TG. Tolka diagnostiska tester.
31. White CA, Huang D, Akbari A, Garland J, Knoll GA. Prestanda för kreatininbaserade uppskattningar av GFR injure transplantationmottagare: En systematisk översyn. Am J Kidney Dis 2008; 51: 1005–1015.
32. Levin A, Beaulieu MC. Försök och vedermödor av nya medel, nya biomarkörer och retarderandenjur-progression. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 992-993.
33. Mariat C, Maillard N, Phayphet M, et al. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet som en slutpunkt i njurtransplantationsförsök: var står vi? Nephrol Dial Transplant 2008; 23:33–38.
34. FHN Trial Group; Chertow GM, Levin NW, Beck GJ, et al. In-center hemodialys sex gånger per vecka mot tre gånger per vecka. N Engl J Med 2010; 363: 2287–2300