Lamivudin förbättrar kognitiv försämring hos SAMP8-möss: integrerar in vivo farmakologisk utvärdering och nätverksfarmakologi Ⅱ

3|RESULTAT

3.1|3TC vänder kroppsviktsminskning orsakad av åldrande och förbättrar åldrandepoängen

Kroppsviktsförändringarna hos mössen i olika experimentgrupper visas i figur 1D. Resultaten visade att alla möss gick upp i kroppsvikt på 4 veckor. Under en standarddiet gick SAMP8-möss behandlade med 3TC upp i vikt snabbare än de som behandlades med vehiklar. Resultaten av senescenspoängen före och efter behandlingarna av 3TC eller vehikel visade att de genomsnittliga senescenspoängen för SAMP8-möss var relativt högre, medan den omvända trenden uppnåddes med 3TC-behandling (Figur 1E). Resultaten av de åldranderelaterade poängen för varje grupp av möss som samlades in den sista dagen av experimentet visade att SAMP8-möss behandlade med 3TC visade signifikanta förbättringar i flera åldrandepoäng, inklusive glansen av huden (p < 0. 01, t=3.901), hornhinnans opacitet (p < 0,01, t=4.753) och såret på hornhinnan (p < 0,05 , t=6.125) (Kompletterande tabell S1).

Klicka här för att veta hur Cistanche till kognitiv funktion fungerarOch få produkter till försäljning

3.2|3TC förbättrar den kognitiva nedgången hos SAMP8-möss

Morris vattenlabyrinttest utfördes för att utvärderakognitiva effekterav 3TC (Figur 2). Resultaten av banorna och riktningsnavigeringsexperimenten under fem på varandra följande dagar visade att SAMR1-möss visade signifikant lägre flyktlatenser än SAMP8-möss (p < 0.05, t=3. 194) (Figur 2A–B). På den tredje och femte dagen var dock flyktlatenserna för de 3TC-behandlade SAMP8-mössen signifikant kortare jämfört med de vehikelbehandlade SAMP8-mössen (p < 0,05, t=3.115), medan ingen statistisk signifikans avslöjades i jämförelse med SAMR1-gruppen. Även om simhastigheten för SAMP8-möss behandlade med 3TC den första dagen var betydligt snabbare än den för de andra två grupperna, upptäcktes ingen signifikant skillnad mellan de tre experimentella grupperna under de kommande 4 dagarna av experimenten (Figur 2C).

Resultaten av sondförsöken och banan på den 6:e dagen visade att både SAMR1- och 3TC-behandlade SAMP8-gruppen tillbringade mer tid i målkvadranten än den vehikelbehandlade SAMP8-gruppen (p < 0.{{ 19}}5, t=4.512; Figur 2D–E). Dessutom var antalet korsningar också större i både SAMR1-mössen och den 3TC-behandlade SAMP8-gruppen än i den vehikelbehandlade SAMP8-gruppen, med en statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna med och utan behandling av 3TC (p < 0.05, t=5.79; Figur 2F). Den vehikelbehandlade SAMP8-gruppen visade de högsta latenserna för att hitta plattformen under vattnet bland alla grupper med en statistiskt signifikant skillnad som avslöjades mellan grupperna som behandlades och inte behandlades med 3TC (p < 0,05, t=4.415; figur 2G).

FIGUR 2 Effekterna av 3TC-behandling på förbättringar av kognitiv försämring hos SAMP8-möss. (A) Bankarta över möss efter att ha kommit in i vattnet från den andra kvadranten under positioneringsnavigeringstestet på den 5:e dagen. (B) Escape latens i positioneringsnavigeringsexperimentet för varje grupp. (C) Simhastighet för möss i varje grupp i beteendetester. (D) Bankarta över möss i rymdutforskningsexperimentet. (E) Andel av den totala tiden som spenderas i målkvadranten under sondförsöken i varje grupp. (F) Antalet gånger som mössen korsade plattformen i varje grupp i sondförsöken. (G) Flytid till målet. Data presenteras som medelvärde ± SD. Elevens t-test: *p < 0.05, **p < 0.01 och ***p < 0.001. ns: ingen statistisk signifikans. Svarta asterisker eller "ns" representerar en jämförelse med SAMR1 plus-vehikelgruppen. Röda asterisker eller "ns" representerar en jämförelse med SAMP8 plus-vehikelgruppen. Varje grupp bestod av minst åtta djur

3.3|Målgener av 3TC avslöjas av realtids kvantitativ PCR

Tidigare studier har visat att 3TC kan minska SASP- och IFN-I-svarssignalerna till glatta muskelceller hos åldrande möss, men det finns ingen rapport om de associerade generna av neurologisk degenerativ sjukdom i hjärnvävnad. För att utforska effekten av 3TC på mössens hjärna, undersökte vi uttrycket av tio kandidatgener av intresse i hippocampus och cortex hos möss med hjälp av kvantitativ PCR i realtid. I hippocampus (Figur 3A) inkluderade de signifikant uppreglerade generna för åldrande (grupper av SAMR1 vs. SAMP8 behandlade med vehikel) en transposonrelaterad gen (L1-ORF1, p < 0. 05), tre IFN-I-svarsgener (Ifna, Irf7 och Oas1, p < {{20}}.05), två AD-relaterade gener (PS{ {19}} och APP, p < 0.01) och tre representativa SASP-gener (Il6, Mmp3 och Pai1, p < 0.01), medan de är betydligt lägre -reglerade gener för 3TC-behandling (grupper av SAMP8 behandlade med vehikel vs. SAMP8 behandlade med 3TC) inkluderade en transposonrelaterad gen (L1-ORF2, p < 0,05), två IFN-I-svarsgener (Ifna och Oas1, p < 0,001) och tre representativa SASP-gener (Il6, Mmp3 och Pai1, p < 0,01). Liknande resultat erhölls i cortex, även om uppregleringen av genen relaterad till AD minskades genom behandling av 3TC i cortex i jämförelse med hippocampus (p < 0,05; figur 3B).

3.4|3TC dämpar morfologiska abnormiteter och förlust av neuroner i hippocampus hos SAMP8-möss inducerade av åldrande

Vi tillämpade både H & E och Nissl färgningsmetoder för att undersöka de morfologiska förändringarna orsakade av 3TC i hippocampus, som var nyckelområdet för kognition och minne. Jämfört med gruppen av SAMR1 som behandlats med en vehikel, visade gruppen av SAMP8 som behandlades med en vehikel en ökad clearance-hastighet av hippocampusneuroner, något oordnat arrangemang av celler, nukleär koncentration som finns i vissa neuroner och mildt hippocampusödem. Dessa skador förbättrades i de 3TC-behandlade grupperna (Figur 4A). Förlusterna av Nissl-positiva livskraftiga neuronala celler med typiska neuropatologiska förändringar observerades i SAMP8-gruppen baserat på Nissl-färgning, medan dessa förändringar delvis var omvända i gruppen SAMP8 som behandlats med 3TC (Figur 4B-C). Neurondöden i hippocampus detekterades också genom TUNEL-färgning med flest och minsta mängder TUNEL-positiva celler (gröna) observerade i gruppen SAMP8 behandlad med vehikel respektive SAMR1-gruppen behandlad med vehikel, medan gruppen av SAMP8 behandlad med 3TC avslöjades betydligt mindre än gruppen av SAMP8 behandlad med vehikel (Figur 4D-E).

3,5|Förmodade mål för 3TC

Nätverksfarmakologianalysen avslöjade totalt 269 proteiner som de förutsagda målen för 3TC med 164 identifierade av Pharmmapper-databasen respektive 105 av ChEMBL-databasen (kompletterande tabell S3). PPI-nätverket konstruerades baserat på målgenerna för 3TC med användning av String-databasen med totalt 32 kärnnoder i nätverket identifierade som nyckelmålen för 3TC i SAMP8-mössen (Figur 5A). Vi använde String 9.1 för att efterlikna interaktionerna mellan nyckelmålproteiner av 3TC för att identifiera tre grupper av proteiner med liknande funktioner (Figur 5B).

3.6|Anrikningsanalys av 3TC Key Target Networks

3.6.1|GO Analys

GO-anrikningsanalysen av målgenerna som identifierats under behandling av 3TC med STRING avslöjade totalt 55 0 biologiska processer med p < 0.05 (Figur 6A; Kompletterande tabell S4), såsom respons på sur kemikalie, responsen på reaktiva syrearter och den negativa regleringen av den apoptotiska processen. GO-analysen identifierade också totalt 23 cellulära komponenter med p < 0,01, såsom endomembransystemet, cytoplasmatisk vesikel, vesikel, cytoplasmatisk del och plasmamembrandelen (kompletterande tabell S5), medan totalt 69 molekylära funktioner identifierade av GO-analys grupperades i totalt 19 kategorier (kompletterande tabell S6). Det var värt att notera att tau-proteinbindningstermen, som man trodde var kopplad tillAlzheimers sjukdom, visade ett signifikant samband med 3TC (p < 0.05).

3.6.2|Metaboliska vägar för 3TC-målnätverken

Totalt 109 signifikanta behandlingsvägar screenades med KEGG-analys (p < 0.05; Figur 6B; Kompletterande tabell S7) med många vägar associerade med cancer, inklusive vägar i cancer, kemisk karcinogenes, prostatacancer, proteoglykaner i cancer och mikroRNA i cancer. Tre vägar som visade sig vara relaterade till neuroinflammation, celldöd och neuronal signaltransduktion inkluderade östrogensignalering (p < 0.0001), fosforinositiden 3-kinas och proteinkinas B (PI3K/Akt) (p < 0,0001), och de neuroaktiva ligand-receptorinteraktionssignaleringsvägarna (p < 0,001).27–29

3.6.3|Bindningsläge

Dockningsstudier utfördes mellan 3TC och tre utvalda potentiella mål, det vill säga EGFR som representerar östrogensignaleringsvägen, AKT1 representerar P13K/Akt-signalvägen och ADRB2 representerar den neuroaktiva ligand-receptorinteraktionssignalvägen. Resultaten av bindningsmodsanalys visade (Figur 6C) att aminosyraresterna Thr854, Asn842, Arg841 och Glu762 av receptorproteinet EGFR interagerade med små molekyler av 3TC-ligander för att bilda vätebindningar, medan aminosyraresterna Lys55, Val40, Ala53, Met111, Val158, Asn114, Leu168, Ser155, Asp169, Lys153, Asn156s och Gly35 bildade hydrofoba interaktioner med små molekyler av 3TC-liganden. Aminosyrarester Asp292, Glu191, His194, Glu198s och Thr195 av receptorproteinet AKT1 bildade vätebindningsinteraktion med 3TC, medan aminosyrarester Phe179, Leu295, Glu198 och Lys179 bildade hydrofob interaktion med 3TC. Aminosyraresterna Asp331 och Phe332 av ADRB2 interagerade med 3TC för att bilda en vätebindning, medan aminosyraresterna Phe336, Ala335, Val54, Ala57, Ile58, Leu64, Asn69, Ile72 och Pro330 av ABRB2 bildade hydrofob interaktion med 3TC. Dessa resultat av dockningsstudier gav bevis för 3TC-bindning till dess mål, vilket var viktigt för att förstå mekanismen för läkemedelsverkan. Vi genomförde vidare in vitro-experiment för att verifiera resultaten av bioinformatikanalysen

FIGUR 3 Effekter av 3TC-behandling på uttrycken av kandidatgener i mushjärnvävnader. Möss behandlades med vehikel eller 3TC kontinuerligt under 4 veckor. För alla tillstånd, uttrycket av L1-ORF1 och L1-ORF2, tre representativa IFN-I-svarsgener (Ifna, Irf7 och Oas1), tvåAlzheimers sjukdomsrelaterade gener(PS{{0}} och APP) och tre representativa SASP-gener (Il6, Mmp3 och Pai1) i hippocampus (A) och cortex (B) utvärderades med kvantitativ PCR i realtid med uttrycksprofileringen gener som visas i histogrammet. Elevens t-test: *p < 0.05, **p < 0,01 och ***p < 0,001. ns: ingen statistisk signifikans. Svarta asterisker eller "ns" representerar en jämförelse med SAMR1 plus-vehikelgruppen. Röda asterisker eller "ns" representerar en jämförelse med SAMP8 plus-vehikelgruppen.

3.7|3TC skyddar HT22-celler från FA-inducerad cytotoxicitet genom att reglera en mängd olika molekyler

För att utforska effekterna av 3TC som en omvänd transkriptashämmare på åldrande neuroner in vitro, inducerade vi åldrandet i HT22-celler med FA. Resultaten visade att LINE-1 aktiverades i de åldrande neuronerna, och denna trend vändes av 3TC (Figur 7A–B). Dessutom visade 3TC en antagonistisk effekt på celldöd inducerad av FA (Figur 7C). Som väntat resulterade stimulering av TH22-celler med FA i 24 timmar i en signifikant hämning av uttrycket av EGFR, p-AKT1 och ADRB2 (p < 0.001), jämfört med den obehandlade kontrollen , medan samtidig behandling med 3TC ledde till ett signifikant ökat uttryck av FA-inducerad EGFR, p-AKT1 och ADRB2 (p < 0,001; Figur 7D,E).

4|DISKUSSION

Kognitiva försämringar, särskilt minnesförlust, är vanligtvis förknippade med naturligt åldrande. Deeffekter av åldrandeär särskilt uttalade i den prefrontala cortex och hippocampus, de hjärnområden som är kritiskt involverade i kognition och humör.30 SAMP8-mössen härleddes från SAM-P/2-linjen som en snabbt åldrande musmodell för demens. En tidigare studie visade att SAMP8-mössen uppvisade åldersrelaterad kognitiv försämring med en kort livslängd, och visade progressiva inlärnings- och minnesbrister samt neuropatologiska kännetecken för demens i prefrontal cortex och hippocampus.31 Livslängden för SAMP8-möss är nästan hälften av den. av SAMR1, som användes som kontroller för SAMP8.32 I vår studie valdes SAMP8-mössen ut som en idealisk djurmodell för att undersöka minskningen av kognitiv funktion under åldrande, med de homologa normalt utvecklande mössen SAMR1 som används som en anti- åldrande kontrollgrupp

FIGUR {{0}}TC minskar neuronal skada i hippocampus hos SAMP8-möss. (A) Mikrofotografier av H & E-färgade hippocampussektioner för varje grupp av möss (bar=50 μm). Svarta pilar markerar koncentrerade kärnor, och blå pilar markerar områden där nervceller är allvarligt förlorade och disarrangerade. (B) Identifiering av neuronal överlevnad genom Nissl-färgning i hippocampus (bar=20 μm). (C) Mängden friska neuronala celler i varje synfält med tätt färgade Nissl-kroppar. (D) Bilder av apoptotiska celler markerade med TUNEL (Grön) analys i varje grupp av möss (bar=20 μm). (E) Kvantifiering av TUNEL-positiva celler i varje synfält. Data presenteras som medelvärde ± SD. Elevens t-test: ***p < 0,001. Svarta asterisker representerar en jämförelse med SAMR1 plus-vehikelgruppen. Röda asterisker representerar en jämförelse med SAMP8 plus-vehikelgruppen.

Åldrande gör vanligtvis att kroppen går ner i vikt på grund av benförlust, muskelatrofi och dysfunktion i matsmältningssystemet.33 Våra resultat visade att 3TC delvis lindrade trenden med viktminskning. Jämfört med de obehandlade mössen visade SAMP8-mössen behandlade med 3TC en tendens att öka sin kroppsvikt med åldern. Dessa resultat överensstämmer med de som rapporterats tidigare, vilket tyder på att 3TC förbättrar hälsan hos mössens kroppar.34 För att objektivt och noggrant utvärdera effekterna av 3TC-behandling på att förbättraåldrande egenskaperav möss, registrerade vi åldrandepoängen under behandlingen. Våra resultat visade att med ökningen av 3TC-behandlingstiden visade SAMP8-möss en tendens att bromsa åldrandet. Specifikt spelade behandlingen av 3TC en betydande roll för att förbättra hudens glans, hornhinnans opacitet och hornhinnans sår orsakade av åldrande hos SAMP8-möss. Dessa resultat tyder på att anti-ålderdomsmålet för 3TC finns på huden och hornhinnans vävnader. Tidigare studier bekräftade att L1 användes som ett mål för att förbättra degenerativa sjukdomar orsakade av åldrande, medan omvänt transkriptashämmare inklusive 3TC användes som transposerbara hämmare av L1.13. Hittills har den molekylära mekanismen för rollen av L1 i nervsystemet och möjligheten att behandla nervsystemrelaterade sjukdomar som AD genom att reglera L1 har inte förklarats på ett övertygande sätt. Vidare har studier föreslagit att den genetiska rekombinationen i APP-genen kan vara en nyckelhändelse i patogenesen av sporadisk AD, som är en typ av demens.15 neuronal genrekombination har inte rapporterats, medan dess förekomst och DNA-skador och RNA-mellanprodukter kräver omvänt transkriptasaktiviteter av proteinfunktioner. Därför kan omvända transkriptashämmare såsom 3TC spela en roll i förebyggandet och behandlingen av AD som orsakar kognitiv försämring. Denna spekulation bekräftades av våra resultat av Morris vattenlabyrintexperiment som undersökte effekterna av 3TC på kognitiv förmåga hos SAMP8-möss.

FIGUR 7 Experiment in vitro bekräftade nyckelmolekylerna av 3TC mot neuronal degeneration. Åldrandet av musneuron HT22-celler induceras av formaldehyd (FA). (A) Immunfluorescensdetektion av LINE-1 ORF1p i kontroll-, FA- och FA-grupper plus 3TC-grupper (bar=20 μm). (B) Kvantifiering av immunfluorescensanalys i (A). (C) Kvantifiering av överlevande neuroner per ×400 fält i olika grupper. (D) EGFR, p-AKT1 och ADRB2 detekterades genom Western blot-analys. (E) Kvantifiering av Western blot-analys i (D). Elevens t-test: ***p < 0,001. Svarta asterisker representerar en jämförelse med kontrollgruppen. Röda asterisker representerar en jämförelse med FA-gruppen

Våra resultat av Morris vattenlabyrinttest visade att efter 5 dagars simträning kunde SAMP8-möss som oralt tagit 3TC hitta den dolda plattformen snabbare än obehandlade SAMP8-möss. Med tanke på att mössen som behandlats med 3TC visade större kroppsvikt, vilket kan vara relaterat till antalet skelettmuskler, registrerade vi simhastigheten för varje grupp av möss för att eliminera effekten av muskelstyrka. Även om mössen som tog 3TC simmade snabbare än andra grupper den första dagen av simträningen, kvarstod inte skillnaden under de kommande 4 dagarna. Därför utesluter vi påverkan av muskelstyrka på resultaten av vattenlabyrinttesterna. På liknande sätt visade resultaten av rymdutforskningsexperimentet på den sjätte dagen att SAMP8-möss behandlade med 3TC visade en tendens att hitta den ursprungliga plattformen mer aktivt än obehandlade möss. Dessa resultat tyder på att 3TC-behandling förbättrar de kognitiva och minnesförsämringar som orsakas av åldrande hos SAMP8-möss. För att utforska de potentiella molekylära mekanismerna för 3TC som förbättrar hjärnans åldrande, tillämpade vi kvantitativ PCR i realtid för att mäta mRNA-nivåerna av kandidatgener i hippocampus och kortikala vävnader hos varje grupp av möss. Våra resultat antydde att 3TC-behandling hämmade L1 inducerad av åldrande i hjärnan och minskade uttrycket av gener relaterade till IFN, SASP och AD, vilket indikerar att signalvägarna aktiverade av åldrande undertrycktes av 3TC-behandling. Våra resultat tyder på att 3TC kan förbättra intelligens och åldrande fenotyper genom att hämma L1-transposition för att i slutändan förbättra den kroniska inflammationen i hjärnan som orsakas av åldrande. Vi noterar att fler studier behövs för att ge starkt stöd för dessa molekylära mekanismer för att förbättra hjärnans åldrande genom 3TC-behandling som avslöjas i denna studie. För närvarande utförs forskningen om den farmakologiska mekanismen för omvända transkriptashämmare på nervceller i vårt laboratorium med in vitro åldrande glia- och neuroncellmodeller.

Våra resultat av HE- och Nissl-färgningsexperiment visade att 3TC åtgärdade neuronförlusten i hippocampus orsakad avåldrande, vilket slutligen förbättrar neurodegenerationen genom att rädda neuroner från döden. Dessutom observerade vi fler apoptotiska celler i hippocampus hos SAMP8-möss i jämförelse med SAMR1-möss. Våra resultat visade vidare att 3TC-behandling signifikant minskade antalet apoptotiska celler, förmodligen på grund av den direkta effekten av 3TC på de apoptotiska vägrelaterade proteinerna eller andra uppströmsmolekyler.

Inlärning och minne är viktiga kognitiva förmågor som involverar ett komplext nätverk av funktionella hjärnregioner som arbetar tillsammans för att hantera och bearbeta information. Därför bör alla föreningar som visar effekter på hjärnan tas med försiktighet med deras potentiella mål fullständigt förstått. Nätverksfarmakologin är en systematisk analytisk teknologi som används för att utforska interaktionsnätverken av flera faktorer såsom sjukdomar, läkemedel, gener och proteinmål. Vi genomförde nätverksfarmakologianalyser, inklusive PPI- och anrikningsanalyser, baserat på totalt 269 potentiella mål (med 32 kärnmål) av 3TC kommenterade med hjälp av Pharmmapper- och ChEMBL-databaser. Våra resultat visade att 3TC kan spela viktiga roller för att upprätthålla de normala funktionerna i nervsystemet genom både östrogensignalering och PI3K/Akt och neuroaktiva ligand-receptor interaktionssignalvägar, vilket ytterligare förklarade effekterna av 3TC på att skydda de normala nervfunktionerna och inhibering av neuronal celldöd. Representativa molekyler i de relevanta vägarna valdes ut för att utföra molekylär dockning och in vitro-experiment för att bekräfta resultaten av bioinformatikanalys. För att ge mer bevis för att stödja dessa spekulerade molekylära mekanismer av 3TC som arbetar synergistiskt med nervsystemet, är ytterligare studier nödvändiga för att identifiera de exakta komponenterna som är involverade och reglerade i dessa vägar.

Som en del avantiretroviral terapi(ART), 3TC har studerats omfattande under de senaste åren och har godkänts för behandling av kronisk hepatit B-virus (HBV).35 Det måste noteras att om 3TC används för att behandlaåldringsrelaterade neurodegenerativa lesioner, är det nödvändigt att överväga dess farmakologiska toxicitet på grund av det svaga immunsystemet hos äldre populationer och cancerpatienter. Studier har visat att vanliga biverkningar av 3TC inkluderar övre luftvägsinfektion, illamående, kräkningar, buksmärtor och diarré. Därför bör den kliniska tillämpningen av 3TC vara extremt försiktig. För närvarande kan 3TC användas som ett farmakologiskt verktyg för att studera molekylära mekanismer men inte som en förmodad terapi. Sammanfattningsvis har vår studie visat för första gången att 3TC förbättrar de kognitiva funktionerna hos SAMP8-möss genom att vända åldrandet av hjärnan, vilket ger experimentella bevis för användningen av omvända transkriptashämmare som potentiella behandlingar för neurodegenerativa sjukdomar.

BEKRÄFTELSE

Detta arbete stöddes av National Natural Science Foundation of China (81670942, 81470704 och 81972057).

INTRESSEKONFLIKTER Författarna förklarar att de inte har någon intressekonflikt.

REFERENSER

1. Baulac S, Lu H, Strahle J, et al. Ökat DJ-1-uttryck under oxidativ stress och inAlzheimers sjukdom hjärnor. Mol Neurodegener. 2009;4:12.

2. Delgado-Lara DL, González-Enríquez GV, Torres-Mendoza BM, et al. Effekt av administrering av melatonin på klockgenerna PER1 och BMAL1 hos patienter medParkinsons sjukdom. Biomed Pharmacother. 2020;129:110485.

3. Agatonovic-Kustrin S, Kettle C, Morton DW. Ett molekylärt tillvägagångssätt i läkemedelsutveckling för Alzheimers sjukdom. Biomed Pharmacother. 2018;106:553-565.

4. Khosla S, Farr JN, Tchkonia T, Kirkland JL. Rollen av cellulär senescens i åldrande och endokrina sjukdomar. Nat Rev Endocrinol. 2020;16:263-275.

5. Zolfaghari MA, Karimi A, Kalantari E, et al. En jämförande studie av lång interspersed element -1 protein immunreaktivitet i kutana maligniteter. BMC Cancer. 2020;20:567.

6. Sae-Lee C, Biasi J, Robinson N, et al. DNA-metyleringsmönster av LINE-1 och Alu för presymptomatisk demens vid typ 2-diabetes. PLoS One. 2020;15:e0234578. 7. Baeken MW, Moosmann B, Hajieva P. Retrotransposonaktivering av nödställda mitokondrier i neuroner. Biochem Biophys Res Commun. 2020;525:570-575. 8. Jones RB, Garrison KE, Wong JC, Duan EH, Nixon DF, Ostrowski MA. Nukleosidanalog omvänt transkriptashämmare hämmar differentiellt human LINE-1 retrotransposition. PLoS One. 2008;3:e1547