Lipoxidation och cancerimmunitet

ABSTRAKT

Lipoxidation är en välkänd reaktion mellan elektrofila karbonylspecies, som bildas under oxidationen av lipider, och specifika proteiner som i de flesta fall orsakar en förändring i proteinfunktionen. Detta kan inträffa under fysiologiska förhållanden, men i många fall har det associerats med patologiska processer, inklusive cancer. Lipoxidation kan ha en effekt på cancerutveckling genom dess effekter på tumörceller, såväl som genom förändringar av immunkomponenter och den därav följande moduleringen av immunsvaret. Bildandet av proteinaddukter påverkar olika proteiner i cancer, vilket utlöser olika mekanismer, såsom proliferation, celldifferentiering och apoptos, bland annat, vilket förändrar cancerprogression. De divergerande resultaten som erhållits dokumenterade att bildandet av lipoxidationsaddukter kan ha antingen anti-cancerframkallande eller pro-cancerogena effekter, beroende på vilken celltyp som påverkas och den specifika addukten som bildas. Dessutom kan lipoxidationsaddukter förändra immunsvaret, vilket följaktligen orsakar antingen positiva eller negativa förändringar i cancerprogression. Därför sammanfattar vi i denna recension effekterna av lipoxidationsaddukter i cancerceller och immunkomponenter och deras konsekvenser i utvecklingen av olika typer av cancer.

Fördelarna med cistanche tubulosa-Antitumor

1. Introduktion

Oxidativ stress är vanligtvis förknippad med en ökning av reaktiva syrearter (ROS) eller en minskning av antioxidantförsvaret, vilket i sin tur kan gynna peroxidationen av de fleromättade fettsyrorna (PUFA) i membranlipidbilager, vilket så småningom leder till bildandet av mycket reaktiva aldehyder [1]. Dessa elektrofila reaktiva aldehyder kan spridas från ursprungsplatsen och reagera med stora biomolekyler, som proteiner, även på avlägsna platser [2], vilket orsakar en lipoxidationsprocess. Lipoxidation är en välkänd reaktion mellan elektrofila karbonyllipider som bildas under oxidation av lipider och specifika proteiner [3]. Lipidoxidationsprodukter kan ackumuleras och kovalent modifiera proteiner, vilket driver inte bara fysiologiska utan också patologiska processer genom att förändra proteinstruktur och funktion eller ändra signalvägar. Detta har en effekt i olika patologier såsom cancer, där lipidoxidationsprodukter kan påverka cancerprogression antingen direkt, genom modulering av cancercellers beteende eller genom modulering av immunsvaret (Fig. 1) [4]. De biologiska effekterna av reaktiva lipidkarbonylarter som genereras av lipidperoxidationsprocessen moduleras av deras lokala koncentration och tillgänglighet, vilket beror på den initiala lipiden som peroxidation riktar sig till, såväl som på närvaron av cellulära avgiftande och konjugerande system, och cellförmågan. att bryta ned modifierade proteiner [5]. Det är också ganska viktigt, beroende på vilken typ av protein som modifierats, kan olika effekter uppstå i den fysiologiska eller patofysiologiska signaleringen [6].

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

Oxidativt modifierade molekyler, inklusive lipoxidationsaddukter, rapporteras också ha en betydande roll i moduleringen av inflammation och immunsvar. De kan inducera adaptiv immunitet och har varit inblandade i patogenesen av olika sjukdomar [7]. I själva verket har det rapporterats att den kovalenta reaktionen av elektrofila aldehydprodukter med proteiner kan leda till bildandet av immunogena biomolekyler [8], och dessa epoxidationsprodukter kan förändra den cellulära signaleringen i immunsvaret i flera patologier, inklusive cancer [9] ]. Dessutom är det väl etablerat att immunsystemet spelar en mycket viktig roll i cancerprogression. I detta avseende har flera studier under de senaste åren visat att leukocyter själva bidrar till antingen mikromiljön "protumör" eller "antitumör" mikromiljö [10]. I denna recension kommer vi att diskutera och sammanfatta de senaste framstegen inom lipoxidationsbildning och dess inverkan på cancerns patofysiologi. Vi kommer också att belysa effekten av lipoxidation på tumör- och immunceller under cancerprogression.

Fig. 1. Diagram som illustrerar bildandet av epoxidationsaddukter och deras möjliga effekter på utvecklingen av cancer

2. Kemi av epoxidationsaddukter och dess relevans i sjukdomspatofysiologi

De omättade fettsyrorna är huvudmålen för syreradikaler som leder till bildandet av primära peroxidationsprodukter. Dessa oxiderade lipider kan sönderdelas för att bilda sekundära peroxidationsprodukter (karbonylbaserade derivat), och kan reagera genom ytterligare reaktioner av karbonylgrupperna (elektrofiler) med amino- och tiolgrupper (nukleofiler), vilket leder till bildandet av lipid-proteinaddukter eller epoxidationsprodukter [11] (Fig. 1). De aldehyder och andra elektrofila karbonylarter som genereras kommer att bero på den initiala PUFA som peroxidation riktas mot. I denna mening genererar peroxidationen av n-3 PUFA (-linolensyra och dokosahexaensyra) huvudsakligen 4-hydroxihexenal (4-HHE), medan peroxidationen av n{{9} } PUFA, såsom linolsyra och arakidonsyra, genererar mestadels 4-hydroxi-2-nonenal (HNE), som är den mest intensivt studerade elektrofila reaktiva aldehyden [12–14]. Typen av addukter som kan alstras beror på reaktiviteten hos de oxiderade lipidtyperna. Dessutom kan reaktionen av dessa föreningar med ett protein ske genom två huvudsakliga reaktioner: (i) addition av aldehydgruppen till en aminogrupp i proteinet (t.ex. lysin) som bildar en Schiffs basaddukt genom förlust av vatten och (ii) genom en Michael-addition till en nukleofil genom den aktiva C˭C-dubbelbindningen [3,9]. Medan Schiff-basbildning är reversibel, är Michael-addukter ganska stabila, så bildningen av de senare verkar vara att föredra in vivo. Det är också viktigt att tänka på att epoxidation beror på balansen mellan bildningshastigheten för lipidoxidationsprodukten, dess reaktivitet och hastigheten för avgiftning av enzymer såsom glutationperoxidaser [15], glutation S-transferaser (GST) [16 ], eller aldo-keto-reduktaser (AKR) [17]. Lipoxidation kan förekomma hos friska individer [18,19], eftersom proteinmodifiering av reaktiva elektrofila arter inte bara kan hämma proteinfunktionen, utan också, i ett litet antal fall, kan orsaka en funktionsförstärkning, till och med leda till gynnsamma effekter [20 –22]. Ändå har vikten av lipoxidation och dess patofysiologiska relevans diskuterats brett i flera arbeten [14,23-26]. Faktum är att mätningen av globala proteinaddukter, såsom HNE-proteinaddukter, ofta används som en biomarkör för inflammation/oxidativ stress/lipidperoxidation under olika patologiska tillstånd [27]. Ansamlingen av lipidperoxidationsprodukter, och därför av lipoxidationsaddukter, har varit involverad i åldrande och i väldefinierade sjukdomar i lever, njure, neurologiska och kardiovaskulära system, endokrina och metabola störningar, diabetes och dess komplikationer och annan oxidativ stress- relaterade patologier [28]. Dessutom är lipoxidation starkt associerad med kroniska degenerativa sjukdomar som cancer. Dessa ämnen kommer att diskuteras i följande avsnitt.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. Lipoxidation vid cancer: Effekt på tumör- och immunceller

Karcinogenes och cancerterapier påverkas starkt av oxidativ stress och av lipidperoxidation [28] och, följaktligen, lipoxidationsaddukter. De mest rapporterade reaktiva karbonylprodukterna som bildas under lipidperoxidation är malondialdehyd (MDA), akrolein (ACR), 4-hydroxihexenal (4-HHE) och 4-hydroxi-2- nonenal (HNE) [29], och flera studier rapporterade bildandet av proteinaddukter med flera proteiner i olika typer av cancer [30-33]. Faktum är att den större reaktiviteten hos HNE, en av de viktigaste produkterna av lipidperoxidation, med proteiner, gav upphov till antagandet att HNE har en cytotoxisk och cancerogen effekt genom modulering av proteiner involverade i DNA-reparation [34]. Dessutom visade andra arbeten att oxidativ stress och elektrofila lipidperoxidationsprodukter, såsom HNE, också spelar viktiga roller i induktionen av cellcykelstopp, differentieringsprocess och apoptos i cancerceller [35]. Vissa studier visar dock kontroversiella resultat angående påverkan av HNE eller HNE-addukter i olika typer av humana cancerformer [36–39], och mönstret för HNEs histologiska utseende har visat sig vara beroende av cancerns histologiska ursprung [40] . På samma sätt är cancerceller känsliga för lipidoxidationsprodukter eftersom dessa produkter fungerar som andra toxiska budbärare av fria radikaler, såväl som signalmolekyler och tillväxtreglerande faktorer som påverkar viktiga processer för cancerprogression såsom proliferation, differentiering och apoptos [28]. Det finns dock skillnader i utseendet av lipoxidationsaddukter i olika cancertyper. Till exempel, i hepatomceller, visades det att majoriteten av HNE omvandlades till HNE-GSH-konjugatet, som snabbt och effektivt exporterades från cellen [41]. Men i astrocytiska och ependymala gliatumörer upptäcktes HNE-proteinaddukter i mitotiska, nekrotiska och apoptotiska celler och var associerade med ökande grader av malignitet [42]. Den skillnad som observeras i bildandet av epoxidationsaddukter i olika tumörer kan förklaras av: a) den olika membransammansättningen av lipider i olika cancercelltyper, såväl som olika kolesterol/PUFA-förhållanden, som bestämmer olika tendenser att bilda lipidperoxidationsprodukter och därför olika elektrofila lipider och således olika epoxidationsaddukter [43]; b) det högre uttrycket av avgiftningsenzymer och antioxidantproteiner som observerats i vissa tumörceller, vilket resulterar i en mer effektiv och snabb metabolism av lipidperoxidationsprodukter [44]; c) de olika effekterna, antingen fysiologiska eller patologiska, utlösta av vissa lipidperoxidationsprodukter, som verkar genom antioxidantresponselementet (ARE) för att inducera uttrycket av viktiga metaboliserande enzymer, såsom GST [45], som påverkar Keap1–Nrf2– ARE-väg [46,47]; d) den lokala bildningen och e) det målprotein eller enzym som adderas till den elektrofila lipiden.

3.1. Effekt av epoxidation i tumörceller

Som det nämndes ovan varierar nivån av oxidativ stress och, följaktligen, nivån av lipoxidationsprodukter mellan cancertyper i förhållande till celltyp. I levercancer fann man att lägre nivåer av lipidperoxidationsprodukter i hepatomceller jämfört med normala leverceller [48,49], förmodligen leder till lägre nivåer av epoxidationsprodukter, vilket delvis kan förklaras av den observerade ökningen av aktiviteten hos enzymer som metaboliserar giftiga aldehyder under råttleverkarcinogenes [50], vilket gör cancercellerna mer skyddade mot den cytotoxiska effekten av epoxidationsprodukter. Flera enzymer involverade i tumörresistens på grund av deras förmåga att metabolisera elektrofila lipider är samtidigt mål för lipoxidation själva. Detta är fallet med AKR som katalyserar reduktionen av ketoner och aldehyder [51] eller GST-enzymer som är involverade i läkemedelsavgiftning [3]. AKR1B10, en medlem av AKR-familjen, är överuttryckt i flera typer av tumörer, och det kan bidra till tumörbildning genom olika mekanismer, förutom att vara involverat i kemoresistens [52,53]. Detta protein är ett selektivt mål för lipoxidation och hämning av cyklopentenonprostaglandiner av A-klass (cyPG) och det har visats att låga koncentrationer av prostaglandin A1 (PGA1) potentierar den intracellulära ackumuleringen och G2/M-cellcykelstoppande effekten av topoisomerasinhibitorn doxorubicin i A549 lungcancerceller [54,55]. På grund av deras elektrofila natur kan cyPG bilda Michael-addukter med GSH både enzymatiskt, genom verkan av GSTs och icke-enzymatiskt [56,57]. Likaså har det visat sig att HNE-addukter med GST detekterades genom immunoutfällning av GST följt av Western blot-analys med användning av anti-HNE-antikroppar [58]. Dessutom kan GSTP1-1, ett mycket viktigt enzym i tumörkemoresistens, bindas kovalent av olika elektrofila lipider, inklusive PGA1 och PGA2, vilket orsakar dess inaktivering [22,59,60]. Därför kan lipoxidering av GSTP1-1 hjälpa till att övervinna motståndet hos vissa tumörceller mot kemoterapi eller strålning [55,61]. Å andra sidan hittades lipoxidationsaddukter i njur- [62] och tjocktarmscancerceller [63], såväl som i astrocytiska och ependymala glialtumörer, där förekomsten av HNE-positiva tumörceller ökade med ökande grad av malignitet [ 42]. Även om mängden epoxidationsprodukter i cancerceller, som HNE-proteinaddukter, ofta har analyserats som ett sätt att bedöma nivån av oxidativ stress, är det bara i vissa fall identifiering och konsekvenser av HNE-proteinadduktbildning på cancercelltillväxt eller beteende har rapporterats [14].

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Vi har sammanfattat effekten av HNE-proteinaddukter i distinkta cancercellinjer, såsom humant epidermoidkarcinom, leukemiceller, adenokarcinom humant alveolärt basala epitel, bröstcancerceller eller koloncancerceller, rapporterade av olika studier [64–71], i Fig. 2. Både endogen och exogen HNE leder till lipoxidationsaddukter med många olika proteiner såsom epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), -enolas, peptidylprolyl cis/trans-isomeras A1 (Pin1), leverkinas B1 (LKB1), IĸB kinas (IKK), eller glutamatcysteinligas (GCL), som utlöser olika effekter som är mycket viktiga för att undvika cancerprogression, såsom undertryckande av celltillväxt, minskning av metastatisk kapacitet eller antiproliferativa effekter, men även i andra fall utlösande effekter som gynnar cancer progression, som moduleringen av tumörmikromiljön för att bli mer protumorigen eller det cytoprotektiva svaret i cancerceller (Fig. 2). Dessutom har andra studier visat att bildandet av HNE-proteinaddukter i njur- och tjocktarmscancervävnader har varit relaterat till tillväxt och progression av njur- och tjocktarmscancer [30], även om progressionen av tjocktarmscancer resulterar i förlust av lipoxidationsaddukter i malign vävnad och ökning av reaktiva aldehyder i det omgivande området [31]. I enlighet med dessa resultat visade en annan studie i prostatacancer att ACR-proteinaddukter kunde associeras med tumörprogression och återfall [32]. Dessutom visade tumörvävnader i lungcancer lägre antioxidantkapacitet än friska vävnader, vilket åtföljdes av lägre nivåer av fettsyror och högre nivåer av reaktiva aldehyder detekterade i de nekrotiska och stromala cellerna i dessa tumörer, vilket gynnade bildandet av epoxidationsprodukter som HNE-His proteinaddukter observerade i nekrotisk lungcancervävnader [33].

Fig. 2. Sammanfattning av de möjliga effekterna av HNE-proteinaddukter på olika proteiner och olika cancercellinjer

Proteinaddukter är också involverade i inaktiveringen av proteasomen [72], som är ansvarig för den intracellulära nedbrytningen av proteiner, oavsett om de är skadade eller inte längre behövs för cellulära processer [73]. Proteasom är då väsentligt för många cellulära vägar, inklusive cellcykeln, reglering av genuttryck och resistens mot oxidativ stress. Därför kan proteinlipoxidationsaddukter förändra karcinogenesen genom deras effekt på inaktiveringen av proteasomen eftersom tvärbundna proteiner kan hämma proteasomen och ytterligare försämra cellulär proteinomsättning [74]. Faktum är att det finns några studier som visar att proteasomhämmare inducerar apoptos i leukemicellinjer, vilket gör proteasomen till ett av de möjliga målen med potentiella terapeutiska medel mot cancer [75-77]. Det är viktigt att notera att i flera fall åtföljs utvecklingen av malignitet av minskningar av oxidativ stress, på grund av uppregleringen av antioxidantkapaciteten [78], och induktionen av Nfr2/Keap1-vägen, som negativt reglerar HNE intracellulärt. koncentration [79]. Detta stämmer också överens med resultaten som visar att anpassningen till inneboende oxidativ stress i cancerceller kan ge läkemedelsresistens. Således kan anticancerläkemedel och strålbehandling inducera oxidativ stress och utlösa cancerceller att genomgå apoptos, men vissa cancerceller flyr från denna process genom anpassning till inneboende oxidativ stress [34]. Å andra sidan, trots minskningen av inneboende oxidativ stress, kan nivån av lipoxidationsprodukter i cancerceller öka, på grund av det inflammatoriska svaret som finns i vävnaderna som omger cancerskador [14].

Transkriptionsfaktorer av familjen peroxisomproliferatoraktiverade receptorer (PPAR) spelar en nyckelroll både i tumörbiologi och i immunfunktion [80]. De mekanismer som hittills rapporterats tyder på att varje PPAR-isotyp är associerad med vägar som relaterar till karcinogenes på grund av dess direkta effekt på själva cancercellerna eftersom de är involverade i kontrollen av cellproliferation, celldifferentiering och apoptos [81,82]. Men utöver dessa funktioner kan PPAR agera på tumörmiljön genom att reglera inflammatoriska processer [83-85]. Denna familj av nukleära receptorer är också ett mål för lipoxidationsprocesser. Det har visats att 15-deoxiΔ12–14 PGJ2 (15dPGJ2) binder kovalent till en cysteinrest som finns i PPAR-ligandbindningsfickan [86–88]. Vidare visades det att 15d-PGJ2 aktiverar PPARδs transkriptionsaktivitet genom bildandet av en kovalent addukt mellan dess endocykliska enon vid C9 och Cys249 i receptorns ligandbindande domän [89]. Dessutom har HNE rapporterats som en endogen ligand för PPAR /δ som orsakar dess aktivering [90]. De divergerande resultaten som erhölls dokumenterade att bildandet av lipoxidationsaddukter kan ha antingen anti-cancerframkallande eller pro-carcinogena effekter, beroende på vilken celltyp som påverkas och den specifika addukten som bildas [14]. Mängden av ett protein, såväl som den höga reaktiviteten och tillgängligheten för vissa nukleofila platser, kan avgöra om ett protein blir, eller inte, ett lipoxidationsmål [91,92]. Dessutom, beroende på arten/strukturen av lipidoxidationsprodukten, som kan ha olika strukturella egenskaper och även olika reaktivitet, kan det leda till bildandet av olika typer av lipoxidationsaddukter och därmed till olika funktionella konsekvenser i målproteinet. [22,93,94]. Det har faktiskt visat sig att biotinylerad cyPG härmar många av effekterna av cyPG i cellulära modeller, inklusive hämning av inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS) och cyklooxygenas-2 (COX-2), och induktion av HO-1- och Hsp70-uttryck, men de kan inte framkalla PPAR-aktivering in vitro eller i intakta celler [95,96]. Därför, genom att lägga till en skrymmande del till karboxylgruppen i cyPG, kan det vara möjligt att dissociera vissa biologiska effekter [97]. Fler studier behövs för att avslöja dessa effekter beroende på typen av cancer, dess stadium, det inblandade målproteinet eller de inblandade reaktiva arterna.

3.2. Effekt av epoxidation på immunceller och deras korrelation med cancer

Kroniska inflammatoriska processer inducerar oxidativ/nitrosativ stress och, som en konsekvens, lipidperoxidationsprodukter och lipoxidationsprocesser. Dessutom har det beskrivits att olika kroniska inflammatoriska tillstånd predisponerar mottagliga celler för malign transformation och cancerprogression [28], så det har uppskattats att kronisk infektion och associerad inflammation bidrar till ungefär en av fyra av alla cancerfall i världen [ 98]. ROS, reaktiva kvävearter (RNS) och lipidperoxidationsprodukter kan modulera signalmolekyler [99] och ändra funktioner hos proteiner involverade i inflammation och cancer [100], såsom nukleär transkriptionsfaktor NFκB eller stressresponsenzymer, nämligen iNOS och COX -2 [101 102]. Dessutom har det rapporterats att icke-enzymatisk oxidativ modifiering av proteiner, inklusive lipoxidation, gör proteiner immunogena och leder till generering av antikroppar mot oxidativt modifierade proteiner [8,103]. Faktum är att aldehyder utövar en dubbel effekt på inflammatorisk signalering, främst beroende på koncentrationsnivåerna. Å ena sidan, vid låga koncentrationer, aktiverar HNE PKC-signalering, vilket inducerar produktion och utsöndring av CCL2 (MCP-1) av makrofager [104]. Å andra sidan hämmar höga koncentrationer av reaktiva aldehyder, såsom HNE eller ACR, aktiveringen av NFκB, antingen via en direkt hämmande effekt på proteasomen, eller via hämning av fosforyleringen av hämmare av kappa B (IκB) och dess efterföljande proteolys [105], eller en modifiering av IκB kinas (IKK) -sub-enhet av aldehyder [106] som också har visat sig vara ett mål för cyPG (Fig. 3) [107]. Dessutom 4-aktiverar HHE IKK, via IKK/NFκB-inducerande kinas (NIK)-vägen, genom ökningen av aktiviteten av p38 MAPK och ERK1/2-kinas, vilket resulterar i NFκB-aktivering [108]. Däremot har det beskrivits att cyPG direkt kan modifiera NFκB-subenheter p65 och p50, vilket leder till NFκB-hämning genom att blockera dess förmåga att binda DNA, studerat med immunhistokemi och Western blot-analys (Fig. 3) [109,110]. Dessutom har det föreslagits en roll för 15d-PGJ2 i kontrollen av lymfocytproliferation och aktivering genom mekanismer som förlitar sig på NFκB-hämning, studerade i knockoutmöss för hematopoetisk prostaglandin D2-syntas (hPGD2s), som metaboliserar cyklooxygenas (COX) -härlett PGH2 PGD2 och 15d-PGJ2 [111]. Vidare visades det att 15d-PGJ2 kontrollerade balansen av pro- kontra antiinflammatoriska cytokiner som reglerade leukocytinflöde och makrofagutflöde genom dränerande lymfatiska organ [112]. Detta är mycket viktigt för cancerprogression eftersom NF-KB-aktivering främjar ackumuleringen av pro-inflammatoriska cytokiner vid tumörstället, vilket bidrar till den protumorigena mikromiljön. Aktiveringen av denna transkriptionsfaktor har associerats med tumörcellsproliferation, undertryckande av apoptos, angiogenes och epitelial-mesenkymal övergång, vilket underlättar fjärrmetastaser [113].

Fig. 3. Effekter av NFKB-inhibering medierad av lipoxidationsaddukter. En hög koncentration av aldehyder, såsom HNE eller akrolein, eller en hög koncentration av cyklopentenonprostaglandiner (cyPG) hämmar IKK-aktivitet genom bildning av lipoxidationsprodukter. IKK-hämning resulterar i undertryckande av NFkB-aktivitet, vilket hindrar effekterna som utlöses av NFkB, såsom tumörcellsproliferation, undertryckande av apoptos, angiogenes och epitelial-mesenkymal övergång, vilket underlättar fjärrmetastaser. Dessutom kan cyPG direkt modifiera NFκB-subenheter som leder till NFκB-hämning och därför undertryckandet av NFkB-effekter.

Dessutom har det visats att PPAR-ligander och PPAR-ligander (15d-PGJ2) hämmar celltillväxt och inducerar monocytisk differentiering i humana promyelocytiska leukemiceller (HL-60-celler), och HNE, som ensamt inducerar granulocytliknande differentiering av HL- 60-celler, potentierar den monocytiska differentieringen som induceras av 15dPGJ2. Dessutom hämmar HNE-behandling signifikant U937 (humant histiocytiskt lymfom) celltillväxt och potentierar hämningen av celltillväxt i PPAR-ligandbehandlade celler [68]. Och dessutom har det rapporterats att HNE kan bilda addukter med cysteinrester i den extracellulära domänen av TLR4-peptider, visat med LC-MS/MS-analys, vilket hämmar dess aktivering [114]. Därför kan bildningen av lipoxidationsaddukter med HNE differentiellt reglera aktiveringen av TLR4 och därefter framkalla en effekt i immunsvaret. Det har visat sig att både MDA-adducerat musserumalbumin (MSA) och HNE–MSA kunde avsevärt främja CD4+ T-cellsproliferation, vilket leder till hypotesen att lipoxidationsaddukter skulle kunna fungera som en immunologisk trigger i aktivering av CD4+ T-celler. Dessutom har det föreslagits att lipidperoxidationshärledda aldehyder företrädesvis främjar Th1-differentiering, analyserade med flödescytometri och ELISA i mjältlymfocyter från trikloretenbehandlade möss [115]. I den meningen skulle vi kunna betrakta lipoxidationsaddukter som en positiv faktor eftersom Th1-celler har associerats med främjandet av anti-tumörsvar: Th1-celler förstärker de cytotoxiska funktionerna hos NK- och CD8+-celler, uppreglerar uttrycket av MHC klass I i tumörceller och stödjer CD8+ cellproliferation genom utsöndring av IL-2 [116].

När det gäller monocytfunktion har det föreslagits att syntetisk MDA-Lys, som används som en prototyp av avancerade lipoxidationsslutprodukter, kan främja monocytaktivering och vaskulära komplikationer via induktion av inflammatoriska vägar och nätverk. I en kandidatgenprofileringsmetod ökade MDA-Lys uttrycket av nyckel-NFκB-beroende gener, såsom MCP-1, iNOS, RAGE, IP-10, CCR-2, IL{{5} }, IL-8 och COX-2 som är associerade med monocytaktivering. Antikropparrayprofilering avslöjade att MDA-Lys kan uppreglera kemokinerna CCL11 (eotaxin), TNFSF14 och CCL18. Dessutom, nyckelfaktorer som noterades vara inducerade av MDA-Lys, såsom MCP-1, eotaxin, IL-6, IL- 8, 1- och {{17 }}integriner och COX-2 är associerade med monocytaktivering, adhesion och migration [117]. Neutrofiler förmedlar nyckelkomponenter i det cellulära immunsvaret som involverar cellulär adhesion, migration, fagocytos och nedbrytning och omsättning av fagocytiska metaboliter [118]. Det har visats, genom masspektrometrianalyser, förekomsten av lipoxidationsaddukter av HNE med proteiner involverade i nyckelvägar för neutrofil oxidativ burst, fagocytos, redoxhomeostas och glukosmetabolism. Samma studie bekräftade också bildandet av neutrofilprotein-HNE-addukter med användning av kandidatproteiner som visade sig vara modifierade genom masspektrometri. Sammantaget tyder dessa data på att HNE inducerar en pleiotrop mekanism för att hämma neutrofil funktion [119]. Dessutom har det rapporterats att HNE verkar vara en viktig celltillväxtreglerande faktor, som fungerar som en signalmolekyl som interagerar med de tillväxtreglerande effekterna av olika cytokiner [120-123]. HNE, som en andra budbärare av ROS, aktiverar aktivatorprotein 1 (AP-1) som främjar TGF-syntes och fibrogenes. Därför kan HNE samtidigt stödja fibrogenes och hämma cancertillväxt. Regleringen av immunsystemet är mycket viktig för att bestämma cancerprogression [10]. Därför kan lipoxidationsprodukter påverka cancerutvecklingen genom att påverka immunkomponenter och modulera immunsvaret.

Fördelarna med cistanche tubulosa-Antitumor

3.3. Översikt över tumörimmunologi vid tumörmikromiljö och dess relation med reaktiva aldehyder och epoxidation

Det finns få studier om vilken roll lipoxidationsaddukter har när det gäller tumörimmunologi, men med tanke på vad som är känt om lipidperoxidationsprodukter, deras inverkan på immunologi, som beskrivits ovan, och påverkan av immunmikromiljö i tumörprogression [10, 124–126], sammantaget antyder det att lipoxidation är en mycket viktig process inom detta område. Dessutom har nyare studier visat att immunceller har distinkta metaboliska egenskaper som påverkar deras immunologiska funktioner [127]. Till exempel är makrofagpolarisering relaterad till distinkta metaboliska egenskaper hos lipidmetabolism, bland annat [128]. I denna mening har det visat sig att gener involverade i glykolys och fosfolipidmetabolism, differentiellt uttryckta mellan M1- och M2-makrofager, är viktiga utmärkande egenskaper för inflammatoriska (M1) makrofager [128]. Kliniskt manifesterade neoplasmer kan utvecklas när tumörceller kan undkomma immunövervakning [129,130]. Dessutom beror effekten av de flesta kemoterapeutiska och radioterapeutiska medel som vanligtvis används på kliniken kritiskt på aktivering eller reaktivering av tumörinriktade immunsvar [131-133]. Tumörinfiltrerande leukocytundergrupper kan spela slående antagonistiska funktioner. En av huvuddragen för inflammation är den funktionella fenotypen av makrofager som är beroende av de aktiverande stimuli i sin mikromiljö. Makrofager är prototypiska O2 .-, H2O2 och NO-producerande celler, och oxidanter representerar ett av de mest potenta vapnen av aktiverade makrofager i kampen mot cancerceller [134,135]. Dessutom är det känt att ökningen av oxidationsmedel är associerad med högre bildning av lipidperoxidationsprodukter och därför kan detta leda till en högre närvaro av lipoxidationsaddukter [136]. Dessutom har det rapporterats att makrofager, när de stimuleras, kan producera HNE genom COX-2 [124]. Hämningen av COX-2 i murina makrofager var associerad med en minskning av HNE-produktionen efter E. faecalis-infektion (P < 0,001). I samma studie, med användning av IL-10-knockoutmöss koloniserade av E. faecalis, observerades ökade nivåer av COX-2-uttryck i kolonmakrofager i samband med HNE-proteinlipoxidationsaddukter [124].

Naturliga mördarceller (NK) och CD8+ cytotoxiska T-lymfocyter (CTL) tillhandahåller mycket komplementära antitumörstrategier. Oxidanter har en dubbel roll i regleringen av CTL och NK-cellsfunktion. Det har observerats att den mest potenta kaspasinhibitorn, den X-kopplade inhibitorn av apoptosprotein (XIAP), ger resistens mot antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC). Således är XIAP en kritisk modulator av ADCC-lyhördhet [137]. I denna mening har strategier föreslagits för att minska oxidativ stress för att förbättra förmågan hos CTL att döda tumörceller. Emellertid kan aktiverade CTL: er anpassa sig delvis till den oxidativa stressen i tumörmikromiljön genom att uppreglera antioxidantproteiner som demonstrerats med IL -2-aktiverade NK-celler [138] och som beskrevs ovan. Å andra sidan har Th17-celler associerats med dålig prognos i vissa typer av cancer och dess protumörfunktioner har varit nära kopplade till angiogenes och främjande av tumörvaskularisering. Ändå är Th17-cellernas roll mycket mer kontroversiell på grund av dess associering med bättre total överlevnad vid äggstockscancer och vid esofagus skivepitelcancer [10]. I denna mening kan lipidperoxidationsprodukter också påverka eftersom det har rapporterats att aldehyder, såsom MDA, transkriptionellt uppreglerar uttrycket av IL-17E i lymfocyter och ändrar lymfocytdifferentiering mot den patogena Th17-undergruppen [68]. Slutligen anses Foxp3+ regulatorisk T (Treg) cellackumulering i tumörmikromiljön vara en dålig prognosfaktor [10]. Denna population kan också påverkas av lipoxidationseffekter, vilket observerades i aterosklerotiska lesioner av en mössmodell, där det fanns en hämning i genereringen av Treg-celler inducerad av MDA-lamininaddukt [126].

Sammanfattningsvis har moduleringen av immunkomponenter i tumörmikromiljön en mycket relevant effekt på utvecklingen av tumörer såväl som på typen av patientens svar på en specifik behandling, och epoxidationsprodukter kan ha en mycket viktig roll i denna modulering. I detta avseende kan kombinationen av konventionella terapier med ROS-modulatorer öka specifik tumörcytotoxicitet.

3.4. Molekylära mål och signalegenskaper för epoxidation

Lipoxidationsaddukter kan gradvis förändra strukturen och funktionen hos cirkulerande och vävnadsproteiner, med konsekvenser på inflammatorisk status, cellproliferation och livsduglighet, vilket påverkar cancerutvecklingen [5]. Studier av proteiner modifierade av reaktiva aldehyder indikerade hundratals molekylära mål [8 139 140], därför kommer vi att lyfta fram i detta avsnitt riktade proteiner involverade i cellproliferation, apoptos och vissa proteinkinaser.

3.4.1. Modifiering av tyrosinkinasreceptorer

Det har tidigare rapporterats att HNE som finns i oxLDL eller exogent tillsatt inducerar både modifiering och dysfunktion av tyrosinkinasreceptorer (TKR), såsom epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) och blodplättshärledd tillväxtfaktorreceptor (PDGFR), som involverar lipoxidationsaddukter, som utlöser TKR-autofosforylering och aktiveringen av nedströms signalvägar, extracellulärt signalreglerat kinas (ERK)1/2 fosforylering och cellcykelprogression [141,142]. Men höga koncentrationer av HNE hämmar cellproliferation medierad av EGFR och PDGFR, vilket involverar bildandet av HNE och ACR-addukter med PDGFR [64,143]. Således har det föreslagits att HNE och andra elektrofila lipider potentiellt kan störa PDGFR-medierade svar såsom proliferation och cellmigration [144].

3.4.2. Apoptossignalering och andra proteinkinaser

I humana myeloida HL-60-celler visades HNE-addukter vara korrelerade med induktionen av apoptos, aktiveringen av c-Jun N-terminalt kinas (JNK) och kaspas 3, och de har associerats med aktiveringen av kaspaserna 3, 8 och 9 i embryonala fibroblaster isolerade från möss [145,146]. Dessutom inducerar HNE uttrycket av antioxidantgener som hem-oxygenas och tioredoxin-1 via aktiveringen av den mitogenaktiverade proteinkinasvägen (MAPK) och transkriptionsfaktorn Nrf2 [147,148]. Tioredoxin och tioredoxinreduktas är involverade i upprätthållandet av olika proteiner i ett reducerat tillstånd som krävs för deras normala funktion, och de är också mål för epoxidering av 15d-PGJ2, vilket resulterar i deras inaktivering [149]. Modifierat tioredoxinreduktas kan förmedla konformationsavbrott av p53 och PG-inducerad apoptos via aktivering av kaspas 3 [150]. Dessutom rapporterades det i Jurkat-celler att både Fas- och Daxx-proteiner är mål för lipoxidation av HNE. Fas-addukter främjar proapoptotisk signalering via ASK1, JNK och kaspas 3. Daxx-lipoxidation främjar dess export från kärnan till cytosolen, där den interagerar med Fas för att självbegränsa omfattningen av apoptos genom att hämma den nedströms proapoptotiska signaleringen [151]. Dessutom är det proapoptotiska proteinet BAX ett direkt mål för lipoxidation av PGA2, vilket utlöser en konformationsförändring som leder till BAX-aktivering och induktion av apoptos [152]. Olika studier rapporterade direkt modifiering och inaktivering av fosfoinositid-3-fosfataset och tumörsuppressorn PTEN av flera reaktiva aldehyder och ketoner, såsom ACR, HNE och , -enoner såsom PGA2, Δ12-PGJ2 och 15d -PGJ2, med påföljande aktivering av PKB/Akt-kinas, fosforylering av Akt-substrat, ökad cellproliferation och ökad nukleär - katenisignalering [153-155]. Denna kombinerade och ihållande inaktivering av tumörsuppressorer skulle kunna bidra signifikant till inflammationsassocierad tumörbildning [153]. Dessutom har det observerats att cyPG- och cyklopentenonisoprostaner riktar sig mot de onkogena H-Ras-proteinerna. Medan 15d-PGJ2 och Δ12-PGJ2 företrädesvis riktar sig mot den thC-terminala regionen, binder PG, A1 och 8-iso-PGA1 huvudsakligen till cystein 118, lokaliserat i det GTP-bindande motivet som har korrelerats med H-Ras-aktivering [156]. I humana leverstjärnceller identifierades p46- och p54-isoformerna av JNKs som HNE-mål och aktiverades av denna aldehyd. Detta leder till JNK nukleär translokation såväl som till c-jun och AP-1 induktion [157]. Vidare har det visats att 15d-PGJ2 kovalent kan modifiera c-Jun vid cystein 269, som är beläget i cJuns DNA-bindande domän, och direkt hämma DNA-bindningsaktiviteten hos AP-1, både in vitro och i intakta celler [59,158].

4. Avslutande kommentarer och framtida perspOch det är just därför som det är så viktigt

Många av de tidigare beskrivna studierna ger framväxande molekylära bevis på vikten av lipoxidation vid cancer, där inflammation representerar en av de grundläggande länkarna. Det finns en stor komplexitet i de möjliga rollerna för lipoxidationsprodukter i cancerpatologi. Det har rapporterats motsägelsefulla resultat där epoxidationsprodukter verkar vara toxiska tumörceller [159] men också, men andra studier rapporterar ett samband med ökningen av nivån av malignitet i tumörer [31]. Därför kan epoxidation av produkter ha en avgörande roll inte bara i karcinogenesen utan också i värdens försvar mot cancer, genom deras effekt på tumörceller och genom deras interaktioner med immunkomponenter.

Framtida studier kommer att vara nödvändiga för att särskilja de fysiologiska och patologiska rollerna för lipoxidationsprocesser som inträffar under karcinogenes, med särskild uppmärksamhet på de pro-oxidanta anticancermedlen och de läkemedelsresistenta mekanismerna, som skulle kunna moduleras för att erhålla ett bättre svar på cancerterapi [34 ].

Referenser

[1] H. Esterbauer, RJ Schaur, H. Zollner, Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes, Free Radic. Biol. Med. 11 (1991) 81-128.

[2] K. Zarkovic, A. Jakovcevic, N. Zarkovic, Bidrag från HNE-im-immunohistokemi till moderna patologiska koncept av stora mänskliga sjukdomar, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 110–126, https://doi.org/10.1016/j. freeradbiomed.2016.12.009.

[3] G. Aldini, MR Domingues, CM Spickett, P. Domingues, A. Altomare, FJ Sánchez-Gómez, CL Oeste, D. Pérez-Sala, Proteinlipoxidation: detektionsstrategier och utmaningar, Redox Biol. 5 (2015) 253–266, https://doi.org/10. 1016/j.redox.2015.05.003.

[4] C. Hegedűs, K. Kovács, Z. Polgár, Z. Regdon, É. Szabó, A. Robaszkiewicz, HJ Forman, A. Martner, L. Virág, Redox kontroll av cancercellsdestruktion, Redox Biol. 16 (2018) 59–74, https://doi.org/10.1016/J.REDOX.2018.01.015.

[5] DR Petersen, JA Doorn, Reaktioner av 4-hydroxynonenal med proteiner och cellulära mål, Free Radic. Biol. Med. 37 (2004) 937–945, https://doi.org/10.1016/ J.FREERADBIOMED.2004.06.012.

[6] JD Chavez, J. Wu, W. Bisson, CS Maier, Platsspecifik proteomisk analys epoxidationsaddukter i hjärtmitokondrier avslöjar kemisk mångfald av 2-alkenyladduktion, J. Proteome. 74 (2011) 2417–2429, https://doi.org/10.1016/j.jprot. 2011.03.031.

[7] M. Karin, T. Lawrence, V. Nizet, Innate immunity gone awry: linking microbial infections to chronic inflammation and cancer, Cell 124 (2006) 823–835, https://doi.org/10.1016/J. CELL.2006.02.016.

[8] BT Kurien, K. Hensley, M. Bachmann, RH Scofield, Oxidativt modifierade autoantigener i autoimmuna sjukdomar, Free Radic. Biol. Med. 41 (2006) 549–556, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2006.05.020.

[9] JP Castro, T. Jung, T. Grune, W. Siems, 4-Hydroxynonenal (HNE) modified proteins in metabolic diseases, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 309–315, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.497.

[10] T. Lança, B. Silva-Santos, The split nature of tumor-infiltrating leukocytes: implikations for cancer surveillance and immunotherapy, Oncoimmunology 1 (2012) 717–725, https://doi.org/10.4161/onci. 20068.

[11] A. Reis, Oxidative Phospholipidomics in health and disease: achievements, challenges and hopes, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 25–37, https://doi.org/10. 1016/j.freeradbiomed.2017.01.014.

[12] G. Barrera, Oxidativ stress och lipidperoxidationsprodukter i cancerprogression och terapi, ISRN Oncol. 2012 (2012) 137289, https://doi.org/10.5402/2012/ 137289.

[13] S. Pizzimenti, C. Toaldo, P. Pettazzoni, MU Dianzani, G. Barrera, The "two-faced" effects of reactive oxygen species and the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal in the hallmarks of cancer, Cancers 2 (2010) 338–363, https://doi.org/ 10.3390/cancers2020338.

[14] G. Barrera, S. Pizzimenti, ES Ciamporcero, M. Daga, C. Ullio, A. Arcaro, GP Cetrangolo, C. Ferretti, C. Dianzani, A. Lepore, F. Gentile, Roll av {{1 }}hydroxinonenal-proteinaddukter vid mänskliga sjukdomar, Antioxid. Redoxsignal. 22 (2015) 1681–1702, https://doi.org/10.1089/ars.2014.6166.

[15] JP Thomas, M. Maiorino, F. Ursini, AW Girotti, Protective action of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase against membran-skadlig lipidperoxidation. In situ-reduktion av fosfolipid- och kolesterolhydroperoxider, J. Biol. Chem. 265 (1990) 454-461.

[16] SS Singhal, SP Singh, P. Singhal, D. Horne, J. Singhal, S. Awasthi, Antioxidantroll av glutation S-transferaser: 4-hydroxinonenal, en nyckelmolekyl i stressmedierad signalering, Toxicol . Appl. Pharmacol. 289 (2015) 361–370, https://doi. org/10.1016/j.taap.2015.10.006.

[17] M. Spite, SP Baba, Y. Ahmed, OA Barski, K. Nijhawan, JM Petrash, A. Bhatnagar, S. Srivastava, Substratspecificitet och katalytisk effektivitet av aldoketo-reduktaser med fosfolipidaldehyder, Biochem. J. 405 (2007) 95–105, https://doi.org/10.1042/BJ20061743.

[18] D. Méndez, ML Hernáez, A. Diez, A. Puyet, JM Bautista, Kombinerade proteomiska metoder för identifiering av specifika aminosyrarester modifierade av 4- hydroxi-2-nominell under fysiologiska förhållanden, J. Proteome Res. 9 (2010) 5770–5781, https://doi.org/10.1021/pr100555v.

[19] AG Madian, FE Regnier, Proteomisk identifiering av karbonylerade proteiner och deras oxidationsställen, J. Proteome Res. 9 (2010) 3766–3780, https://doi.org/10. 1021/pr1002609.

[20] A.-L. Levonen, A. Landar, A. Ramachandran, EK Ceaser, DA Dickinson, G. Zanoni, JD Morrow, VM Darley-Usmar, Cellular mechanisms of redox cell signaling: role of cysteine ​​modification in controlling antioxidant försvar som svar på elektrofila lipidoxidationsprodukter Biochem. J. 378 (2004) 373–382, https://doi.org/10.1042/BJ20031049. [21] J. Prakash, R. Bansal, E. Post, A. de Jager-Krikken, MN Lub-de Hooge, K. Poelstra, Albuminbindande och tumörkärl bestämmer antitumöreffekten av 15- deoxi- Δ12,14-prostaglandin-J2in vivo, Neoplasia 11 (2009) 1348–1358, https:// doi.org/10.1593/neo.91188.

[22] FJ Sánchez-Gómez, B. Díez-Dacal, MA Pajares, O. Llorca, D. Pérez-Sala, cyklopentenonprostaglandiner med dienonstruktur främjar tvärbindning av det kemoresistensinducerande enzymet glutationtransferas P1-1 , Mol. Pharmacol. 78 (2010) 723–733, https://doi.org/10.1124/mol.110.065391.

[23] SE Lee, YS Park, Role of lipid peroxidation-derived, -unsaturated aldehydes in vascular dysfunction, Oxid. Med. Cell. Longev. 2013 (2013) 629028, https:// doi.org/10.1155/2013/629028.

[24] RE McDowell, JG McGeown, AW Stitt, TM Curtis, Therapeutic potential of targeting lipid aldehydes and lipoxidation end-products in the treatment of ocular disease, Future Med. Chem. 5 (2013) 189–211, https://doi.org/10.4155/fmc.12. 202.

[25] G. Aldini, M. Orioli, M. Carini, Proteinmodifiering genom akrolein: relevans för patologiska tillstånd och hämning av aldehydbindande medel, Mol. Nutr. Food Res. 55 (2011) 1301–1319, https://doi.org/10.1002/mnfr.201100182.

[26] R. Pamplona, ​​Advanced lipoxidation end-products, Chem. Biol. Påverka varandra. 192 (2011) 14–20, https://doi.org/10.1016/j.cbi.2011.01.007.

[27] F. Guéraud, 4-Hydroxynonenal-metaboliter och addukter vid pre-carcinogena tillstånd och cancer, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 196–208, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2016.12.025.

[28] A. Negre-Salvayre, N. Auge, V. Ayala, H. Basaga, J. Boada, R. Brenke, S. Chapple, G. Cohen, J. Feher, T. Grune, G. Lengyel, GE Mann, R. Pamplona, ​​G. Poli, M. Portero-Otin, Y. Riahi, R. Salvayre, S. Sasson, J. Serrano, O. Shamni, W. Siems, RCM Siow, I. Wiswedel, K. Zarkovic , N. Zarkovic, Patologiska aspekter av lipidperoxidation, Fri radikal. Res. 44 (2010) 1125–1171, https://doi.org/10.3109/ 10715762.2010.498478.

[29] E. Niki, Lipidperoxidation: fysiologiska nivåer och dubbla biologiska effekter, Free Radic. Biol. Med. 47 (2009) 469–484, https://doi.org/10.1016/J. FREERADBIOMED.2009.05.032.

[30] M. Shoeb, NH Ansari, SK Srivastava, KV Ramana, 4-Hydroxynonenal in the pathogenesis and progress of human diseases, Curr. Med. Chem. 21 (2014) 230–237.

[31] K. Zarkovic, K. Uchida, D. Kolenc, L. Hlupic, N. Zarkovic, Tissue distribution of lipid peroxidation product acrolein in human colon carcinogenesis, Free Radic. Res. 40 (2006) 543–552, https://doi.org/10.1080/10715760500370048.

[32] Z. Custovic, K. Zarkovic, M. Cindric, A. Cipak, I. Jurkovic, Z. Sonicki, K. Uchida, N. Zarkovic, Lipid peroxidation product acrolein as a predictive biomarker of prostate carcinoma recidiv after radikal operation , Fri radikal. Res. 44 (2010) 497–504, https://doi.org/10.3109/10715761003636831.

[33] A. Gęgotek, J. Nikliński, N. Žarković, K. Žarković, G. Waeg, W. Łuczaj, R. Charkiewicz, E. Skrzydlewska, Lipidmediatorer involverade i oxidativ stress och antioxidantförsvar av mänskliga lungcancerceller , Redox Biol. 9 (2016) 210–219, https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.08.010.

[34] M. Csala, T. Kardon, B. Legeza, B. Lizák, J. Mandl, É. Margittai, F. Puskás, P. Száraz, P. Szelényi, G. Bánhegyi, Om rollen av 4-hydroxinonenal i hälsa och sjukdom, Biochim. Biophys. Acta - Mol. Basis Dis. 1852 (2015) 826–838, https:// doi.org/10.1016/J.BBADIS.2015.01.015

[35] G. Barrera, S. Pizzimenti, MU Dianzani, Lipidperoxidation: kontroll av cellproliferation, celldifferentiering och celldöd, Mol. Asp. Med. 29 (2008) 1–8, https://doi.org/10.1016/j.mam.2007.09.012.

[36] H. Bur, K.-M. Haapasaari, T. Turpeenniemi-Hujanen, O. Kuittinen, P. Auvinen, K. Marin, P. Koivunen, R. Sormunen, Y. Soini, P. Karihtala, Oxidative stress markors, and mitochondrial antioxidant enzyme expression are added in aggressive Hodgkin lymfom, Histopatology 65 (2014) 319–327, https://doi. org/10.1111/his.12389.

[37] P. Karihtala, S. Kauppila, U. Puistola, A. Jukkola-Vuorinen, Divergent beteende av oxidativ stressmarkörer 8-hydroxydeoxyguanosin (8-OHdG) och 4-hydroxi{{ 5}} nominell (HNE) vid bröstkarcinogenes, Histopathology 58 (2011) 854–862, https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2011.03835.x.

[38] O. Young, T. Crotty, R. O'Connell, J. O'Sullivan, AJ Curran, Levels of oxidative damage and lipid peroxidation in thyroid neoplasia, Head Neck (2009), https:// doi.org /10.1002/hed.21247.

[39] E. Skrzydlewska, A. Stankiewicz, M. Sulkowska, S. Sulkowski, I. Kasacka, Antioxidantstatus och lipidperoxidation vid kolorektal cancer, J. Toxicol. Environ. Läka. Del A 64 (2001) 213–222, https://doi.org/10.1080/15287390152543690.

[40] L. Milkovic, A. Cipak Gasparovic, N. Zarkovic, Overview on major lipid peroxidation bioactive factor 4-hydroxynonenal as a pluripotent growth-regulating factor, Free Radic. Res. 49 (2015) 850–860, https://doi.org/10.3109/10715762.2014. 999056.

[41] RB Tjalkens, LW Cook, DR Petersen, Bildning och export av glutationkonjugatet av 4-hydroxi-2,3-e-nonenal (4-HNE) i hepatom celler, Arch. Biochem. Biophys. 361 (1999) 113–119, https://doi.org/10.1006/ABBI.1998.0946.

[42] G. Juric-Sekhar, K. Zarkovic, G. Waeg, A. Cipak, N. Zarkovic, Distribution av 4- hydroxynonenal-proteinkonjugat som en markör för lipidperoxidation och parameter för malignitet i astrocytiska och ependymala tumörer i hjärnan, Tumori. 95 (nd) 762–8.

[43] MU Dianzani, Lipidperoxidation och cancer: en kritisk omprövning, Tumör. J. 75 (1989) 351–357, https://doi.org/10.1177/030089168907500410.

[44] GM DeNicola, FA Karreth, TJ Humpton, A. Gopinathan, C. Wei, K. Frese, D. Mangal, KH Yu, CJ Yeo, ES Calhoun, F. Scrimieri, JM Winter, RH Hruban, C. Iacobuzio -Donahue, SE Kern, IA Blair, DA Tuveson, Onkogeninducerad Nrf2-transkription främjar ROS-avgiftning och tumörbildning, Nature 475 (2011) 106–109, https://doi.org/10.1038/nature10189.

[45] HM Leinonen, E. Kansanen, P. Pölönen, M. Heinäniemi, A.-L. Levonen, Keap1–Nrf2-vägens roll i cancer, Adv. Cancer Res. 122 (2014) 281–320, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-420117-0.00008-6.

[46] Y. Huang, W. Li, A.-N. Kong, antioxidativ stressregulator NF-E2-relaterad faktor 2 förmedlar den adaptiva induktionen av antioxidanter och avgiftande enzymer av lipidperoxidationsmetaboliten 4-hydroxynonenal, Cell Biosci. 2 (2012) 40, https://doi. org/10.1186/2045-3701-2-40.

[47] M. Tanito, M.-P. Agbaga, RE Anderson, Upregulation of thioredoxin system via Nrf2-antioxidant responsive element pathway in adaptive-retinal neuroprotection in vivo och in vitro, Free Radic. Biol. Med. 42 (2007) 1838–1850, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2007.03.018.

[48] ​​TJ Player, DJ Mills, AA Horton, Lipidperoxidation av den mikrosomala fraktionen och extraherade mikrosomala lipider från DAB-inducerade hepatom, Br. J. Cancer 39 (1979) 773-778.

[49] A. Hammer, M. Ferro, HM Tillian, F. Tatzber, H. Zollner, E. Schauenstein, RJ Schaur, Effect of oxidative stress by iron on 4-hydroxynonenal formation and proliferative activity in hepatomas of different grader av differentiering, Free Radic. Biol. Med. 23 (1997) 26-33.

[50] RA Canuto, G. Muzio, M. Maggiora, ME Biocca, MU Dianzani, Glutation-Stransferase, alkoholdehydrogenas och aldehydreduktasaktiviteter under dietylnitrosamin-karcinogenes i råttlever, Cancer Lett. 68 (1993) 177-183.

[51] JM Petrash, Alla i familjen: aldosreduktas och närbesläktade aldo-keto reduktaser, Cell. Mol. Life Sci. 61 (2004) 737–749, https://doi.org/10.1007/ s00018-003-3402-3.

[52] R. Yan, X. Zu, J. Ma, Z. Liu, M. Adeyanju, D. Cao, Aldo–keto-reduktasfamilj 1 B10 gentystnad resulterar i tillväxthämning av kolorektala cancerceller: implikation för cancerintervention, Int. J. Cancer 121 (2007) 2301–2306, https:// doi.org/10.1002/ijc.22933.

[53] H.-J. Martin, U. Breyer-Pfaff, V. Wsol, S. Venz, S. Block, E. Maser, Rening och karakterisering av AKR1B10 från mänsklig lever: roll i karbonylreduktion av xenobiotika, Drug Metab. Dispos. 34 (2006) 464–470, https://doi.org/10.1124/dmd.105.007971.

[54] B. Díez-Dacal, J. Gayarre, S. Gharbi, JF Timms, C. Coderch, F. Gago, D. PérezSala, Identifiering av aldo-keto reduktas AKR1B10 som ett selektivt mål för modifiering och hämning av prostaglandin A1 : implikationer för antitumöraktivitet, Cancer Res. 71 (2011) 4161–4171, https://doi.org/10.1158/0008-5472. KAN-10-3816.

[55] B. Díez-Dacal, D. Pérez-Sala, A-klass prostaglandiner: tidiga fynd och nya perspektiv för att övervinna tumörkemoresistens, Cancer Lett. 320 (2012) 150–157, https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2012.03.003.

[56] LM Cagen, JJ Pisano, JN Ketley, WH Habig, WB Jakoby, Konjugationen av prostaglandin A1 och glutation katalyserad av homogena glutationtransferaser från lever från människa och råtta, Biochim. Biophys. Acta 398 (1975) 205–208.

[57] ML van Iersel, NH Cnubben, N. Smink, JH Koeman, PJ van Bladeren, Interactions of prostaglandin A2 with the glutation-mediated biotransformation system, Biochem. Pharmacol. 57 (1999) 1383-1390.

[58] R. Sultana, DA Butterfield, Oxidativt modifierad GST och MRP1 i hjärnan av Alzheimers sjukdom: implikationer för ackumulering av reaktiva lipidperoxidationsprodukter, Neurochem. Res. 29 (2004) 2215–2220.

[59] J. Gayarre, M. Isabel Avellano, FJ Sanchez-Gomez, MJ Carrasco, FJ Canada, D. Perez-Sala, Modifiering av proteiner genom cyklopentenonprostaglandiner moduleras differentiellt av GSH in vitro, Ann. NY Acad. Sci. 1096 (2007) 78–85, https://doi.org/10.1196/annals.1397.072.

[60] FJ Sánchez-Gómez, J. Gayarre, MI Avellano, D. Pérez-Sala, Direkta bevis för kovalent modifiering av glutation-S-transferas P1-1 av elektrofila prostaglandiner: implikationer för enzyminaktivering och cellöverlevnad Arch. Biochem. Biophys. 457 (2007) 150–159, https://doi.org/10.1016/j.abb.2006.10.032.

[61] F. Su, X. Hu, W. Jia, C. Gong, E. Song, P. Hamar, Glutathione S transferase pi indikerar kemoterapiresistens vid bröstcancer, J. Surg. Res. 113 (2003) 102–108.

[62] TD Oberley, S. Toyokuni, LI Szweda, Lokalisering av hydroxynonenalproteinaddukter i normala mänskliga njurar och utvalda humana njurcancer, Free Radic. Biol. Med. 27 (1999) 695-703.

[63] K.-A. Jung, M.-K. Kwak, Förbättrad 4-hydroxinonenal resistens i KEAP1 tystade humana koloncancerceller, Oxid. Med. Cell. Longev. 2013 (2013) 423965, https:// doi.org/10.1155/2013/423965.

[64] W. Liu, AA Akhand, M. Kato, I. Yokoyama, T. Miyata, K. Kurokawa, K. Uchida, I. Nakashima, 4-hydroxynonenal triggar en epidermal tillväxtfaktor-receptorlänkad signalväg för tillväxt inhibering, J. Cell Sci. 112 (Pt 14) (1999) 2409-2417.

[65] NM Andronicos, M. Ranson, J. Bognacki, MS Baker, Den humana ENO1-genprodukten (rekombinant humant alfa-enolas) uppvisar egenskaper som krävs för ett plasminogenbindande protein, Biochim. Biophys. Acta 1337 (1997) 27-39.

[66] CD Aluise, K. Rose, M. Boiani, ML Reyzer, JD Manna, K. Tallman, NA Porter, LJ Marnett, Peptidyl-prolyl cis/trans-isomeras A1 (Pin1) Är ett mål för modifiering av lipidelektrofiler Chem. Res. Toxicol. 26 (2013) 270–279, https://doi.org/10.1021/tx300449g.