Låga interferonnivåer i navelsträng och perifert blod hos gravida kvinnor infekterade med SARS-CoV-2

Abstrakt:

Covid-19 kännetecknas av immunsystemets överreaktion som resulterar i en "cytokinstorm", bestående av en massiv frisättning av cytokin i blodomloppet, vilket leder till det lokala och systemiska inflammatoriska svaret. Denna kliniska bild är ytterligare komplicerad vid infektion av patienter med en speciell immunologisk status, såsom graviditet. I denna artikel fokuserade vi på interferon-, som spelar en central immunmodulerande roll i normal graviditet och fosterutveckling, såväl som i försvaret mot patogener. I den här studien jämförde vi nivåerna av interferon- och interferonautoantikroppar i det perifera blodet och navelsträngsblodet hos gravida kvinnor med bekräftad mild covid-19 och friska gravida kvinnor. Interferon- var signifikant lägre både i det perifera blodet och navelsträngsblodet hos SARS-CoV-2-positiva mödrar, vilket tyder på att infektion kan påverka fostrets mikromiljö även utan allvarliga moderns symptom. Sammanfattningsvis behövs ytterligare studier för att klargöra om lägre nivåer av interferon-på grund av SARS-CoV-2-infektion påverkar utvecklingen eller infektionskänsligheten hos spädbarn födda av SARS-CoV-2-infekterade mödrar.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Nyckelord:

SARS-CoV-2; graviditet; interferon-; anti-interferon-antikropp; immunförsvar; navelsträngsblod

1. Introduktion

Sedan dess identifiering i Kina i slutet av 2019 har SARS-CoV-2-epidemin spridit sig snabbt över hela världen och påverkat miljontals människor, vilket tvingar Världshälsoorganisationen (WHO) att förklara covid-19-utbrottet som en global pandemi . Den verkliga omfattningen av denna hälsonödsituation är svår att bedöma på grund av den snabba ökningen av rapporterade fall och det höga antalet odiagnostiserade asymtomatiska fall (från 18 % till 33 %) [1,2], vilket gör det svårt att hitta en effektiv strategi för att begränsa SARS-CoV-2-spridningen [3–5]. Det kliniska spektrumet av covid-19 sträcker sig från asymtomatiska eller paucisymptomatiska former till fullständiga kliniska presentationer, kännetecknade av akut andningssvikt som kräver mekanisk ventilation, septisk chock och multipel organsvikt. När de förekommer orsakas symtomen av ett immunsystems överaktivering, vilket resulterar i en "cytokinstorm" som kännetecknas av frisättning av höga nivåer av cytokiner, särskilt IL-6 och TNF-, i cirkulationen, vilket leder till en lokal och systemisk inflammatoriskt svar [6,7]. Debuten hos majoriteten av symtomatiska patienter kännetecknas vanligen av feber, hosta och andnöd och mindre vanligt av halsont, anosmi, dysgeusi, anorexi, illamående, myalgi och diarré.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

När det gäller laboratorieavvikelser har både leukopeni och leukocytos, lymfopeni, trombocytopeni, onormala njurfunktionsparametrar och förhöjda värden av C-reaktiva proteinnivåer (CRP), laktatdehydrogenas (LDH), D-dimer, erytrocytsedimentationshastighet och prokalcitonin rapporterats [ 8–10]. Denna kliniska bild blir ännu mer komplicerad hos patienter med en speciell immunologisk status såsom graviditet, kännetecknad av flera utvecklingsstadier, var och en med unika immunologiska krav, i syfte att skydda fostret genom att förhindra dess identifiering som ett icke-jag. Interferoner (IFN) spelar en central immunmodulerande roll i normal graviditet och utveckling, såväl som i försvaret mot patogener [11,12], så det är möjligt att anta att COVID-19 kan påverka graviditetsförloppet även i detta fall av asymtomatisk infektion. Dessutom svarar symtomatiska gravida mödrar på infektioner på olika sätt, på grund av de kombinerade effekterna av ett förändrat allmänt immunsvar och det speciella med ett fosterplacerat immunsystem, vilket leder till en oförutsägbar sjukdom [13,14]. Dessutom ökar de andningsförändringar som sker fysiologiskt under graviditeten risken för allvarlig covid-19 i sig [15]. För att bedöma om SARS-CoV-2-infektion påverkar moderns och fostrets IFN-sekretion, jämförde vi IFN-nivåer i moderns blod och i navelsträngsblod i en gravid population som drabbats av covid-19.

2. Material och metoder

2.1. Studera befolkning

Kvinnor och deras nyfödda inlagda på universitetssjukhuset Federico II mellan februari och juni 2021 inkluderades i denna studie. Fallen var gravida kvinnor med SARS-CoV-2-infektion på sjukhus på Covid-19-enheten på Mother and Child-avdelningen och kontrollerna var gravida kvinnor med en händelselös graviditet som lades in på Mother and Child-avdelningen. Denna population var mestadels asymtomatisk. Uteslutningskriterier var moderns ålder < 18, ovaccinerade patienter, patienter inlagda i aktivt förlossningsarbete, multipel graviditet och för tidig bristning av membran. Alla patienter informerades om syftet och procedurerna för studien och undertecknade ett skriftligt samtyckesformulär. Kliniska och anamnestiska data samlades in vid intagningen och rapporterades på en dedikerad datauppsättning. Studien genomfördes enligt de etiska riktlinjerna i Helsingforsdeklarationen från World Medical Association och godkändes av etikkommittén (protokoll 140/20/ES2COVID19) vid universitetet i Neapel Federico II.

2.2. Provsamling

Moderns helblodsprov och moderns serumprover togs vid inläggningen för varje patient med BD vacutainer (Becton Dickinson, Oxfordshire, UK) blodprover innehållande EDTA respektive BD vacutainer utan tillsatser; alla patienter ombads att respektera en 12 timmars fasta före blodprovtagning. Helblodsprovet analyserades omedelbart för antal vita blodkroppar, medan serumprovet separerades från blodkroppar och omedelbart lagrades vid -80 ◦C. Strax efter förlossningen och före efterfödseln togs ett serumprov från arteriellt navelsträngsblod in och lagrades, som rapporterats för serumprover från modern.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

2.3. Biokemisk bestämning 

Antal vita blodkroppar utfördes med Siemens Advia 2120i hematologianalysator (Siemens Healthcare, München, Tyskland) enligt tillverkarens rekommendationer. C-Reactive Protein utvärderades på Architect c16000 (C-Reactive Protein assay, Abbott Diagnostics, Chicago, IL, USA) enligt tillverkarens rekommendationer. SARS-CoV-2-infektion utvärderades genom molekylär analys (RT-PCR) av nasofarynx-pinnen [16]. I detalj utvärderades svabbar med Alinity m SARS-CoV-2-analys (Abbott Molecular Inc., Des Plaines, IL, USA), ett realtidstest av omvänt transkriptaspolymeraskedjereaktion (rRT-PCR) utfört på det helautomatiska Alinity m-systemet. Analysen detekterar SARS-CoV-2-RNA från en volym på 500 µL. Alinity m-systemet utför automatiskt provberedning, RT-PCR-sammansättning, amplifiering, detektion, resultatberäkning och rapportering. Alinity m SARS-CoV-2-analysen är en dubbelmålanalys (RNA-beroende RNA-polymeras- (RdRp)- och nukleokapsid- (N)-gener) för att detektera närvaron av SARS CoV-2-RNA. En sekvens som inte är relaterad till SARS-CoV-2 – från pumpaväxten Cucurbita pepo – fungerar som processkontroll.

2.4. Bestämning av interferon- (IFN-) och anti-IFN-antikroppar

Serum analyserades för IFN- och anti-IFN-antikroppar genom att utföra två olika ELISA-analyser; Human IFN- Obedragen ELISA kvantitativ detektion av humant IFN-INVITROGEN (Thermo Fisher Scientific, Eugene, OR, USA) och Human Anti-Interferon antibody ELISA Kit; (MyBioSource San Diego, CA, USA) i enlighet med tillverkarens instruktioner.

2.5. Statistisk analys

Data analyserades med programvaran GraphPad Prism 5. Data testades för normalitet med D'Agostino-Pearsons normalitetstest. För icke normalfördelade data använde vi icke-parametriska tester. Statistisk analys utfördes med ett oparat tvåsidigt t-test eller tvåsvansartat Mann-Whitney-test, som anges i figurförklaringar. Enkel linjär regressionsanalys av data för att bedöma sambandet mellan moderns och fostrets IFN- och mellan moderns IFN- och lymfocyter ansågs statistiskt signifikant när p-värdet antingen var lika med eller mindre än 0.05.

3. Resultat

3.1. Karakteristika för studiepopulationen

Den här studien involverade 25 mammor med covid-19 och 24 kontroller. De huvudsakliga kliniska och demografiska egenskaperna hos studiepopulationen beskrivs i tabell 1. Det fanns ingen signifikant skillnad i form av moderns ålder, samsjuklighet och paritet.

Tabell 1. Karakteristika för studiepopulationen.

Tabell 1. Forts.

3.2. Egenskaper hos de nyfödda

Alla inkluderade nyfödda var lämpliga för deras graviditetsålder och de utvecklade inte neonatala komplikationer. Dessutom fanns det ingen signifikant skillnad i neonatal längd, vikt och huvudomkrets mellan de två grupperna (tabell 2).

Tabell 2. Egenskaper hos de nyfödda. Antropometriska egenskaper hos nyfödda uttrycks som medelvärde (± SD).

3.3. Effekt av SARS-CoV-2-infektion på antal blodkroppar och CRP hos gravida kvinnor

Vi analyserade antalet vita blodkroppar och vi mätte nivåerna av CRP. I vår studiepopulation hittade vi ingen signifikant skillnad mellan antalet vita blodkroppar, neutrofiler, monocyter och CRP (tabell 3) hos SARS-CoV-2-positiva mödrar jämfört med kontroller. Omvänt var antalet lymfocyter signifikant lägre hos gravida kvinnor som drabbats av covid-19 (Figur 1) jämfört med kontroller (p-värde 0.0093).

Figur 1. Antal lymfocyter i moderns blod. Lymfocyter räknades i EDTA-blod med användning av en ADVIA 2-analysator. Lymfocytkoncentrationen uttrycks som 1000/µL. Boxplots anger median och 25:e till 75:e percentilen (rutor) och min-till-max morrhår. P-värdet utvärderades med ett oparat t-test.

Tabell 3. Laboratorieparametrar i moderns blod.

3.4. Mätning av IFN- och anti-IFN-antikroppar i serum och navelsträngsblod från mödrar som drabbats av covid-19

För att avgöra om minskningen av lymfocyter speglas av lägre nivåer av serum typ II-interferon, mätte vi IFN-nivåer i moderns blod och navelsträngsblod hos infekterade mödrar. Som visas i figur 2a var IFN-nivåerna signifikant lägre i både moderns och navelsträngsblodet hos covid19-positiva mödrar, vilket tyder på att moderns minskning av lymfocytantal påverkar moderns IFN-nivåer, vilket kan leda till lägre IFN- nivåer i navelsträngsblod.

Figur 2. Serum IFN- i moderns blod och navelsträngsblod (a) och serum IFN-antikroppar (b). Boxplots anger medianen och 25:e till 75:e percentilen (lådor) och Tukey morrhår. P-värdet utvärderades med ett oparat t-test och Mann-Whitney-test.

Dessutom, för att utvärdera den potentiella involveringen av en autoimmun mekanism som förklarar lägre IFN-nivåer som observerats hos SARS-CoV -2-positiva mödrar, mätte vi anti-interferonautoantikroppsnivåerna i moderns och navelsträngsblodet (Figur 2b). I både moderns och navelsträngsblodet var anti-interferonantikropparna signifikant lägre hos SARS-CoV-2-positiva mödrar jämfört med kontroller, vilket tyder på att autoantikroppar inte är involverade i IFN-minskningen.

3.5. Korrelation mellan IFN-Navelsträngsblod och moderns blod

För att bedöma om IFN-nivåerna i navelsträngsblod återspeglar moderns IFN-nivåer, utförde vi en enkel linjär regression, som visas i figur 3a. IFN- visade en signifikant positiv korrelation (p-värde < 0.0001), vilket tyder på att blodets IFN-nivåer speglade moderns värden.

Figur 3. Enkel linjär regression av (a) IFN-nivåer (pg/ml) i moderns blod och navelsträngsblod; (b) Antal lymfocyter (1000/µL) och IFN-nivåer (pg/ml) i moderns blod. Varje ämne är representerat på en punktdiagram.

3.6. Korrelation mellan maternal IFN- och maternal lymfocytantal

För att ytterligare bekräfta att de lägre nivåerna av IFN- orsakas av utarmningen av moderns lymfocyter, utförde vi en enkel linjär regression mellan maternall IFN- och lymfocytantal. IFN- korrelerade positivt med antalet lymfocyter, vilket tyder på att lymfocytminskningen efter covid-19-infektionen kan leda till

4. Diskussion

I vår kohortstudie visade vi att IFN- är signifikant sänkt hos COVID-19 gravida kvinnor jämfört med kontroller i både moderns och navelsträngsblodprover (Figur 4).

Figur 4. Schematisk representation av lymfocyt- och IFN-minskning i moderns blod och navelsträngsblod. Delar av figuren ritades med bilder från Servier Medical Art by Servier, licensierad under en Creative Commons Attribution 3.0 Unported License

COVID-19 beskrevs som en utlösande faktor som leder till snabb aktivering av medfödda immunceller, med ett djupgående cytokinsvar, som liknar ett hyperinflammatoriskt tillstånd. Tanacan et al. beskrev faktiskt gravida kvinnor med COVID-19 som personer med ett alert immunsystem där neutrofiler, monocyter och lymfocyter ökade, liksom CRP [17]. Dessutom verkar utvecklingen av den svåra formen inte uteslutande vara relaterad till viral belastning, men det kan inkludera defekta interferonsvar [18]. Ett dysreglerat inflammatoriskt svar på SARS-CoV-2 representerar huvudorsaken till sjukdomens svårighetsgrad och död hos covid-19-patienter [19]. Det kännetecknas av akut lymfopeni, förhöjda nivåer av cirkulerande cytokiner och betydande mononukleär cellinfiltration i lungan, mjälten, njurarna, lymfkörtlarna och härden [20]. Hos patienter som drabbats av SARS-CoV-2 spelar det proinflammatoriska svaret och cytokinstormen en avgörande roll för kliniskt relevanta konsekvenser för värden. När immunsystemet inte är lika kapabelt att motverka viruset och avsluta det inflammatoriska svaret, leder den avvikande produktionen av cytokinerna till makrofaghyperaktivitet, vilket leder till feber, anemi och organfel. Vid någon tidpunkt blir cytokinstormen ostoppbar, vilket leder till irreversibel end-organ dysfunktion och till och med död [21,22]. Dessa studier undersökte patienter med allvarlig sjukdom, medan våra resultat mer sannolikt är relaterade till den stora delen av asymtomatiska fall eller de med milda symtom. Andra studier antar faktiskt att identifieringen av specifika cytokiner som indikatorer på sjukdomens svårighetsgrad kan förbättra den kliniska hanteringen av covid{15}}-patienter, vilket har en stor inverkan på diagnostiskt och terapeutiskt beslutsfattande [23].

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Enligt litteraturen minskade antalet lymfocyter i vår studiepopulation [24,25]. Mekanismen som leder till lymfopeni under covid-19 behöver dock fortfarande belysas. Det kan bero på det direkta bidraget från viruset eller omfördelning av WBC via kemotaxi eller apoptos [26-28]. Icke desto mindre beror minskningen av IFN- troligen på lymfopeni både i modern och, därefter, navelsträngsblod. Fysiologiskt spelar interferon (IFN)-signalering en viktig roll för att begränsa medfödda infektioner, såväl som i fysiologin för friska graviditeter. IFN: er är mest kända för sina antivirala aktiviteter: i musmodeller har faktiskt IFN-signalering en antiviral effekt vid mödra-fostergränssnittet och transplacental överföring [29-31]. Dessutom hämmar IFN- utsöndringen av granulocyt-/makrofagkolonistimulerande faktor, vilket främjar trofoblasttillväxt och -differentiering under normal graviditet [32]. IFN- hämmar också utväxt av trofoblastceller, och invasion av trofoblastceller accelereras hos möss med en genetisk brist på IFN- eller IFN-receptorn [33].

Våra resultat visade att serumkoncentrationen av IFN-auto-Ab (inklusive både neutraliserande och icke-neutraliserande antikroppar) minskar både i moderns serum och navelsträngsblod. Omvänt förväntade vi oss en omvänd proportionalitet mellan IFN- och IFN-auto-Ab-koncentration, som tidigare beskrivits [34,35]. Detta oväntade fynd kunde förklaras med två möjliga hypoteser eller med deras kombination. Den första hypotesen, den mest sannolika, kan vara att IFN-auto-Ab inte producerades på grund av avsaknaden av den antigena stimulansen (låg koncentration av IFN-) [36]. Den andra kan relateras till immunologisk status hos gravida kvinnor [37,38]. Oavsett orsak kan den låga koncentrationen av både IFN- och IFN-auto-Ab vara relevant för att bedöma det kliniska resultatet. Det har faktiskt redan beskrivits att sambandet mellan den låga koncentrationen av IFN-, närvaron av neutraliserande IFN-auto-Ab och den ökade känsligheten för icke-tuberkulösa mykobakterier spred infektion i sårbara värdar [39-41]. Därför krävs ytterligare studier för att klargöra om barn födda av SARS-CoV-2-infekterade kvinnor kommer att få sämre resultat än den allmänna befolkningen.

När det gäller neonatala resultat, avseende neonatal längd, födelsevikt, huvudomkrets och Apgar-poäng, observerade vi inga signifikanta skillnader mellan fall och kontroller. Dessa fynd överensstämmer med litteraturen, särskilt med hänvisning till alfavarianten av SARS-CoV-2 [42–44]. Det finns skillnader i immunsystemets svar (hos modern och fostret) och symtom bland SARS-CoV-2-varianter [45,46]. Numera är den vanligaste stammen omicron, men under första halvåret 2021 var den mest utbredda varianten alfa-1; släktet B.1.1.7 [47–49]. I vår studiepopulation var alltså den mest representerade varianten alfa-1. Ytterligare studier behövs för att undersöka neonatala resultat för andra SARS-CoV-2-varianter. Vår studie har vissa begränsningar. För det första kunde vi inte undersöka resultatet av barn födda av kvinnor som smittats med SARS-CoV-2. För det andra behövs ytterligare studier för att klargöra den molekylära mekanismen som är involverad i minskningen av IFN- och IFN-auto-Ab.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

5. Slutsatser

Sammanfattningsvis visade våra resultat att interferon- var signifikant lägre i både perifert blod och navelsträngsblod hos SARS-CoV-2-positiva mammor. Således kan infektion påverka fostrets mikromiljö även utan allvarliga moderns symptom, vilket tyder på behovet av långtidsuppföljning av nyfödda födda från SARS-CoV-2-infekterade gravida mammor.

Referenser

1. Mizumoto, K.; Kagaya, K.; Zarebski, A.; Chowell, G. Uppskattning av den asymtomatiska andelen av fall av coronavirussjukdom 2019 (COVID-19) ombord på kryssningsfartyget Diamond Princess, Yokohama, Japan, 2020. Eurosurveillance 2020, 25, 2000180. [CrossRef] [PubMed]

2. Nishiura, H.; Kobayashi, T.; Miyama, T.; Suzuki, A.; Jung, S.-M.; Hayashi, K.; Kinoshita, R.; Yang, Y.; Yuan, B.; Akhmetzhanov, AR; et al. Uppskattning av det asymtomatiska förhållandet av nya coronavirusinfektioner (COVID-19). Int. J. Infect. Dis. 2020, 94, 154–155. [CrossRef] [PubMed]

3. Forouzesh, M.; Rahimi, A.; Valizadeh, R.; Dadashzadeh, N.; Mirzazadeh, A. Klinisk visning, diagnostik och genetiska implikationer av den nya Coronavirus (COVID-19)-epidemin. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020, 24, 4607–4615. [PubMed]

4. Chakraborty, I.; Maity, P. COVID-19-utbrott: migration, effekter på samhället, global miljö och förebyggande. Sci. Total miljö. 2020, 728, 138882. [CrossRef] [PubMed]

5. Gorbalenya, AE; Baker, SC; Baric, RS; de Groot, RJ; Drosten, C.; Gulyaeva, AA; Haagmans, BL; Lauber, C.; Leontovich, AM; Neuman, BW; et al. Koronavirus relaterat till allvarligt akut respiratoriskt syndrom: arten och dess virus – ett uttalande från Coronavirus Study Group. BioRxiv 2020. [CrossRef]

6. Wang, J.; Jiang, M.; Chen, X.; Montaner, LJ Cytokinstorm- och leukocytförändringar i mild kontra svår SARS-CoV-2-infektion: Granskning av 3939 COVID-19-patienter i Kina och nya patogenes- och terapikoncept. J. Leukoc. Biol. 2020, 108, 17–41. [CrossRef]

7. Azkur, AK; Akdis, M.; Azkur, D.; Sokolowska, M.; van de Veen, W.; Bruggen, M.-C.; O'Mahony, L.; Gao, Y.; Nadeau, K.; Akdis, CA Immunsvar mot SARS-CoV-2 och mekanismer för immunopatologiska förändringar i COVID-19. Allergy 2020, 75, 1564–1581. [CrossRef]

8. Zhu, J.; Zhong, Z.; Ji, P.; Li, H.; Li, B.; Pang, J.; Zhang, J.; Zhao, C. Klinikopatologiska egenskaper hos 8697 patienter med covid-19 i Kina: En metaanalys. Fam. Med. Community Health 2020, 8, e000406. [CrossRef]

9. Coopersmith, CM; Antonelli, M.; Bauer, SR; Deutschman, CS; Evans, LE; Ferrer, R.; Hellman, J.; Jog, S.; Kesecioglu, J.; Kissoon, N.; et al. The Surviving Sepsis Campaign: Research Priorities for Coronavirus Disease 2019 in Critical Illness. Crit. Care Med. 2021, 49, 598–622. [CrossRef]

10. Gupta, A.; Madhavan, MV; Sehgal, K.; Nair, N.; Mahajan, S.; Sehrawat, TS; Bikdeli, B.; Ahluwalia, N.; Ausiello, JC; Wan, EY; et al. Extrapulmonella manifestationer av covid-19. Nat. Med. 2020, 26, 1017–1032. [CrossRef]

11. Mor, G.; Aldo, P.; Alvero, AB De unika immunologiska och mikrobiella aspekterna av graviditet. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 469–482. [CrossRef]

12. Murphy, SP; Tayade, C.; Ashkar, AA; Hatta, K.; Zhang, J.; Croy, BA Interferon Gamma i framgångsrika graviditeter. Biol. Reprod. 2009, 80, 848–859. [CrossRef] [PubMed]

13. Rasmussen, SA; Smulian, JC; Lednicky, JA; Wen, TS; Jamieson, DJ: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) och graviditet: Vad obstetriker behöver veta. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020, 222, 415–426. [CrossRef] [PubMed]

14. Mor, G.; Cardenas, I. Immunsystemet under graviditet: En unik komplexitet. Am. J. Reprod. Immunol. 2010, 63, 425–433. [CrossRef] [PubMed]

15. LoMauro, A.; Aliverti, A. Andningsfysiologi vid graviditet och bedömning av lungfunktion. Bästa praxis. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2022, 85, 3–16. [CrossRef]

16. De Luca, C.; Gragnano, G.; Conticell, F.; Cennamo, M.; Pisapia, P.; Terraccino, D.; Malapelle, U.; Montella, E.; Triassi, M.; Troncone, G.; et al. Utvärdering av en helt stängd realtids-PCR-plattform för detektion av SARS-CoV-2 i nasofaryngeala pinnprover: En pilotstudie. J. Clin. Patol. 2022, 75, 551–554. [CrossRef]

17. Tanacan, A.; Yazihan, N.; Erol, SA; Anuk, AT; Yetiskin, FDY; Biriken, D.; Ozgu-Erdinc, A.; Keskin, HL; Tekin, OM; Sahin, D. Effekten av COVID-19-infektion på cytokinprofilen hos gravida kvinnor: en prospektiv fallkontrollstudie. Cytokine 2021, 140, 155431. [CrossRef] [PubMed]

18. Hadjadj, J.; Yatim, N.; Barnabei, L.; Corneau, A.; Boussier, J.; Smith, N.; Péré, H.; Charbit, B.; Bondet, V.; Chenevier-Gobeaux, C.; et al. Nedsatt interferonaktivitet av typ I och inflammatoriska svar hos patienter med svår covid-19. Science 2020, 369, 718–724. [CrossRef]

19. Mehta, P.; McAuley, DF; Brown, M.; Sanchez, E.; Tattersall, RS; Manson, JJ; HLH Across Specialty Collaboration, Storbritannien. COVID-19: Överväg cytokinstormssyndrom och immunsuppression. Lancet 2020, 395, 1033–1034. [CrossRef]

20. Xu, Z.; Shi, L.; Wang, Y.; Zhang, J.; Huang, L.; Zhang, C.; Liu, S.; Zhao, P.; Liu, H.; Zhu, L.; et al. Patologiska fynd av covid-19 i samband med akut andnödsyndrom. Lancet Respir. Med. 2020, 8, 420–422. [CrossRef]

21. Chakraborty, RK; Burns, B. Systemic Inflammatory Response Syndrome, i StatPearls; StatPearls Publishing LLC.: Treasure Island, FL, USA, 2022.

22. Yazdanpanah, F.; Hamblin, MR; Rezaei, N. Immunsystemet och covid-19: vän ​​eller fiende? Life Sci. 2020, 256, 117900. [CrossRef] [PubMed]

23. Cabaro, S.; D'Esposito, V.; Di Matola, T.; Försäljning, S.; Cennamo, M.; Terracciano, D.; Parisi, V.; Oriente, F.; Portella, G.; Beguinot, F.; et al. Cytokinsignatur och COVID-19-prediktionsmodeller i de två vågorna av pandemier. Sci. Rep. 2021, 11, 1–11. [CrossRef] [PubMed]

24. Chen, N.; Zhou, M.; Dong, X.; Qu, J.; Gong, F.; Han, Y.; Qiu, Y.; Wang, J.; Liu, Y.; Wei, Y.; et al. Epidemiologiska och kliniska egenskaper hos 99 fall av 2019 års ny coronavirus-lunginflammation i Wuhan, Kina: En beskrivande studie. Lancet 2020, 395, 507–513. [CrossRef] [PubMed]

25. Li, CK-F.; Wu, H.; Yan, H.; Ma, S.; Wang, L.; Zhang, M.; Tang, X.; Temperton, N.; Weiss, RA; Brenchley, JM; et al. T-cellssvar på hela SARS-coronavirus hos människor. J. Immunol. 2008, 181, 5490–5500. [CrossRef]

26. Huang, C.; Wang, Y.; Li, X; Ren, L.; Zhao, J.; Hu, Y.; Zhang, L.; Fan, G.; Xu, J.; Gu, Z.; et al. Kliniska egenskaper hos patienter infekterade med 2019 års nya coronavirus i Wuhan, Kina. Lancet 2020, 395, 497–506. [CrossRef]

27. Wang, D.; Nav.; Hu, C.; Zhu, F.; Liu, X.; Zhang, J.; Wang, B.; Xiang, H.; Cheng, Z.; Xiong, Y.; et al. Kliniska egenskaper hos 138 inlagda patienter med 2019 års nya Coronavirus-infekterad lunginflammation i Wuhan, Kina. JAMA 2020, 323, 1061–1069. [CrossRef]

28. Curbelo, J.; Bueno, SL; Galván-Román, JM; Ortega-Gómez, M.; Rajas, O.; Fernández-Jiménez, G.; Vega-Piris, L.; Rodríguez Salvanes, F.; Arnalich, B.; Díaz, A.; et al. Korrigering: Biomarkörer för inflammation i blod som mortalitetsprediktorer hos patienter med intagna lunginflammationer i samhället: Viktigt att jämföra med procentandelen neutrofilantal eller neutrofil-lymfocytkvot. PLoS ONE 2019, 14, e0212915. [CrossRef]

29. Lazear, HM; Schoggins, JW; Diamond, MS delade och distinkta funktioner av typ I och typ III interferoner. Immunitet 2019, 50, 907–923. [CrossRef]

30. Casazza, RL; Lazear, HM; Miner, JJ Skyddande och patogena effekter av interferonsignalering under graviditeten. Viral Immunol. 2020, 33, 3–11. [CrossRef] [PubMed]

31. Fasouliotis, SJ; Spandorfer, SD; Witkin, SS; Schattman, G.; Liu, HC; Roberts, JE; Rosenwaks, Z. Maternal serumnivåer av interferon-gamma och interleukin-2 löslig receptor-alfa förutsäger resultatet av tidiga IVF-graviditeter. Brum. Reprod. 2004, 19, 1357–1363. [CrossRef]

32. Ain, R.; Canham, LN; Soares, MJ Gestationsstadiumberoende intrauterin trofoblastcellinvasion i råtta och mus: Ny endokrin fenotyp och reglering. Dev. Biol. 2003, 260, 176–190. [CrossRef]

33. Ashkar, AA; Di Santo, JP; Croy, BA Interferon-gamma bidrar till initieringen av uterus vaskulär modifiering, decidual integritet och uterus naturliga mördarcellmognad under normal murin graviditet. J. Exp. Med. 2000, 192, 259–270. [CrossRef] [PubMed]

34. Browne, SK; Zaman, R.; Sampaio, EP; Jutivorakool, K.; Rosen, LB; Ding, L.; Pancholi, MJ; Yang, LM; Priel, DL; Uzel, G.; et al. Anti-CD20 (rituximab) terapi för anti-IFN-gamma autoantikroppsassocierad icke-tuberkulös mykobakteriell infektion. Blood 2012, 119, 3933–3939. [CrossRef] [PubMed]

35. Nagamura, N.; Imada, T. Anti-interferon-gamma-autoantikroppsrelaterad spridd icke-tuberkulös mykobakterios med patologiska egenskaper hos immunglobulin G4-relaterad sjukdom. Immunol. Med. 2022, 45, 48–53. [CrossRef] [PubMed]

36. Hsieh, H.-S.; Gong, Y.-N.; Chi, C.-Y.; Hsieh, S.-Y.; Chen, W.-T.; Ku, C.-L.; Cheng, H.-T.; Lin, L.; Sung, CM Gut-mikrobiomprofiler och associerade metabola vägar hos patienter med immunbrist i vuxen ålder med anti-interferon-gamma-autoantikroppar. Sci. Rep. 2022, 12, 1–11. [CrossRef]

37. Ivashkiv, LB IFN: Signalering, epigenetik och roller i immunitet, metabolism, sjukdom och cancerimmunterapi. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 545–558. [CrossRef]

38. La Rocca, C.; Carbone, F.; Longobardi, S.; Matarese, G. Graviditetens immunologi: Regulatoriska T-celler kontrollerar moderns immuntolerans mot fostret. Immunol. Lett. 2014, 162, 41–48. [CrossRef]

39. Aoki, A.; Sakagami, T.; Yoshizawa, K.; Shima, K.; Toyama, M.; Tanabe, Y.; Moro, H.; Aoki, N.; Watanabe, S.; Koya, T.; et al. Klinisk betydelse av interferon-gamma-neutraliserande autoantikroppar mot spridd icke-tuberkulös mykobakteriell sjukdom. Clin. Infektera. Dis. 2018, 66, 1239–1245. [CrossRef]

40. Ishii, T.; Tamura, A.; Matsui, H.; Nagai, H.; Akagawa, S.; Hebisawa, A.; Ohta, K. spred Mycobacterium avium-komplexinfektion i en patient som bär autoantikroppar mot interferon-gamma. J. Infect. Kemother. 2013, 19, 1152–1157. [CrossRef]

41. Koya, T.; Tsubata, C.; Kagamu, H.; Koyama, K.-I.; Hayashi, M.; Kuwabara, K.; Itoh, T.; Tanabe, Y.; Takada, T.; Gejyo, F. Anti-interferon-gamma-autoantikropp i en patient med spritt Mycobacterium avium-komplex. J. Infect. Kemother. 2009, 15, 118–122. [CrossRef]

42. Deng, J.; Maj.; Liu, Q.; Du, M.; Liu, M.; Liu, J. Association of Infection with Different SARS-CoV-2 Variants under Pregnancy with Maternal and Perinatal Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int. J. Environ. Res. Public Health 2022, 19, 15932. [CrossRef] [PubMed]

43. Minisha, F.; Farrell, T.; Abuyaqoub, S.; Rahim, AA; Ahmed, H.; Omer, M.; Abraham, M.; Teunissen, F.; Gassim, M. Q-PRECIOUS-gruppen Maternal riskfaktorer för covid-19-påverkade graviditeter: En jämförande analys av symptomatisk och asymtomatisk covid-19 från Q-PRECIOUS-registret. Qatar Med. J. 2022, 2022, 52. [CrossRef] [PubMed]

44. Asalkar, MR; Thakkarwad, SM; Bacchewad, RP; Sharma, NH Perinatal Outcome in Maternal COVID-19 Infection at a Tertiary Care Institute- En tvärsnittsstudie. J. Obstet. Gynecol. Indien 2022, 1–9. [CrossRef]

45. Liu, H.; Shi, J.; Fok, KL; Chen, H. N501Y-mutationen av SARS-CoV-2 Spike Protein försämrar spindelsammansättningen i musoocyter. Reprod. Sci. 2022, 29, 2842–2846. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Yamasoba, D.; Kimura, I.; Nasser, H.; Morioka, Y.; Nao, N.; Ito, J.; Uriu, K.; Tsuda, M.; Zahradnik, J.; Shirakawa, K.; et al. Virologiska egenskaper hos SARS-CoV-2 Omicron BA.2 spik. Cell 2022, 185, 2103–2115.e19. [CrossRef] [PubMed]

47. Washington, NL; Gangavarapu, K.; Zeller, M.; Bolze, A.; Cirulli, ET; Schiabor Barrett, KM; Larsen, BB; Anderson, C.; White, S.; Cassens, T.; et al. Uppkomst och snabb överföring av SARS-CoV-2 B.1.1.7 i USA. Cell 2021, 184, 2587–2594.e2587. [CrossRef]

48. Marjanovic, S.; Romanelli, RJ; Ali, G.-C.; Leach, B.; Bonsu, M.; Rodriguez-Rincon, D.; Ling, T. COVID-19 Genomics UK (COG-UK) Consortium: Slutrapport. Rand. Health Q. 2022, 9, 24. [CrossRef]

49. Volz, E.; Mishra, S.; Chand, M.; Berrett, JC; Johnson, R.; Geidelberg, L.; Hinsley, WR; Laydon, DJ; Dabrera, G.; O'Toole, A.; et al. Bedömning av överföringsförmåga av SARS-CoV-2 härstamning B.1.1.7 i England. Naturen 2021, 593, 266–269. [CrossRef]