Matrix metalloproteinas 12 är en oberoende prognostisk faktor som förutsäger postoperativt återfall av konventionellt njurcellscancer – en kort rapport
Mar 15, 2022
för mer information:ali.ma@wecistanche.com
Bence Beres1· Maria Yusenko2· Lehel Peterf1· Gyula Kovacs1,3· Daniel Banyai1
Abstrakt
Syfte Cirka 15 procent av kliniskt lokaliserade konventionellanjur-cellkarcinom(cRCC) utvecklar metastaser inom 5 år efter uppföljning. Sarcomatous cRCC är en mycket malign cancer i njuren. Syftet med vår studie var att identifiera biomarkörer för att uppskatta den postoperativa progressionen av cRCC.
Metoder Global mikroarray-baserad genuttrycksanalys av RCC med och utan sarkomatösa förändringar visade att en hög MMP12 (Matrismetalloproteinas 12)uttryck associerades med sarkomatös histologi. Dessutom analyserade vi MMP12-uttryck med hjälp av en multi-vävnadsuppsättning bestående av 736 cRCC-patienter utan metastaser vid tidpunkten för operationen. Medianuppföljningstiden var 66±29 månader.
Resultat Immunhistokemi avslöjade MMP12-uttryck i 187 av 736 cRCCs med bra uppföljningsdata. Efterföljande Kaplan-Meier-analys visade att patienter med MMP12-positiva tumörer uppvisade en signifikant kortare tumörfri överlevnad (p.<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(Matrismetalloproteinas 12)uttryck indikerade en 2,4–2,8 gånger högre risk för postoperativt tumöråterfall (s<0.001;><0.003,>
Slutsatser MMP12(Matrismetalloproteinas 12)kan fungera som en biomarkör för att uppskatta postoperativt cRCC-relaps och som ett möjligt mål för penfuridolbehandling.
Nyckelord Konventionellnjur-cellkarcinom · Sarkomatösnjur-cellkarcinom· MMP12 · Immunhistokemi · Prognos
1. Introduktion
Konventionella RCC (cRCC) utgör 85 procent av allanjur-maligniteter [1]. Cirka 20–25 procent av patienterna med diagnosen cRCC bär redan metastaser vid presentationstillfället. Metastaserande cRCC är resistenta mot kemo- och strålbehandling och visar låga svar på riktade terapier [2]. För närvarande är tidig diagnos i samband med kirurgi det bästa alternativet för att behandla cRCC, medan adjuvant terapi bara kan förlänga livet för patienter med metastaserande sjukdom.
Som ett resultat av den utbredda användningen av bildbehandlingstekniker, diagnostiseras ett växande antal patienter med tillfälligt upptäckt smånjur-massorna begränsade till njuren [3]. Antalet tillfälligt detekterade pT1a (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">
Det är allmänt accepterat att cRCC uppstår från proximala tubuli i den vuxna njuren. Under utveckling och progression behåller den stora majoriteten av cRCC sina epitelegenskaper. Men de mest aggressiva varianterna av cRCC genomgår epitelial-mesenkymal övergång (EMT) genom att gradvis förlora epiteliala egenskaper och få sarkomatös histologi [4]. Under EMT förlorar tumörceller uttrycket av flera membranproteiner som spelar en avgörande roll i underhållet och funktionen av normala polariserade proximala tubulära celler. Den invasiva och metastatiska tillväxten av cRCC beror inte bara på vinsten av en fibroblastliknande/rhabdoid histologi utan också på förmågan att bryta ner basalmembranet och modifiera den extracellulära matrisen [5].
Här analyserade vi globala genuttrycksmönster för cRCCs och papillära RCCs (pRCC) och av de som uppvisar sarkomatös histologi och en snabb progression. Vi identifierade MMP12 som den mest signifikant överuttryckta genen i sarkomatösa cRCCs. Efterföljande immunhistokemisk analys av en stor cRCC-kohort visade att uttrycket av MMP12(Matrismetalloproteinas 12)korrelerar signifikant med postoperativt cRCC-relaps begränsat till njuren vid tidpunkten för operationen.
Klicka tillcistanche para que sirve för behandling av njursjukdom
2. Material och metoder
2.1 Mikroarray-baserad genuttrycksanalys
RCC-prover och motsvarande normala njurprover samlades in vid Institutionen för urologi, Universitetet i Heidelberg, Tyskland under perioden 1995–1996. Homogena områden av tumörproverna snabbfrystes i flytande kväve omedelbart efter en operation och lagrades vid –80 grader för efterföljande analys. Parallellt fixerades tumörprover i 4 procent formaldehyd för histologisk undersökning. För global genuttrycksanalys valde vi 17 cRCCs, 18 pRCCs med epitelial histologi. samt 3 cRCC och 2 pRCC med sarkomatös histologi. Diagnosen av tumörerna bekräftades genetiskt före användning i denna studie. RNA isolerades med användning av ett Qiagen RNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, Tyskland). Efterföljande cDNA-syntes och hybridisering utfördes vid Genomics Core Facility vid EMBL, Heidelberg med användning av en Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0-array (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) innehållande 54.675 prober. Normalisering utfördes med användning av R-algoritmen tillhandahållen av Bioconductor. Differentiellt uttryckta gener identifierades med användning av Gene Set Enrichment Analysis. Visualisering av differentiellt uttryckta gener utfördes med hjälp av programvaran Multiple Array Viewer (HTTP://www.tm4.org/index.html). Expressionsprofildata deponeras i NCBI Gene Expression Omnibus under accessionsnummer GSEA 11151.
2.2 Patienter och tumörprover
Den använda kohorten bestod av 736 patienter som utsatts för radikal eller partiell tumörnefrektomi mellan 2000 och 2015. Den histologiska diagnosen och TNM-klassificeringen bestämdes av en av författarna (GK) enligt Heidelberg-klassificeringen och TNM-system med 3 trier-gradering [6] , 7]. Vi begränsade oss till Heidelberg-klassificeringen eftersom den är baserad på robusta tumörspecifika genetiska förändringar och inte på varierande cytologiska egenskaper. Ungefär 70 procent av cRCCs var sammansatta av "klara" celler och resten av "eosinofila" (tidigare kallade "granulära") celler eller blandade klara och eosinofila celler. Data om regelbunden uppföljning och tumörspecifik död erhölls från Urologiska institutionens register. Uppföljning definierades som tiden från operation till senast registrerade kontroll eller cancerspecifik död. Patienter som dog av andra orsaker än RCC inkluderades inte i denna analys. Preoperativ klinisk stadieindelning innefattade datortomografi (CT) av buken och bröstkorgen. Benskanningar och hjärn-CT-skanningar erhölls endast när det indikerades av kliniska tecken. Förekomsten av nodalmetastaser bekräftades genom histologisk undersökning och den av fjärrmetastaser genom röntgenundersökning. Postoperativa patienter undersöktes var 6:e månad med ultraljud i buken och mätning av serumkreatinin och eGFR, och var 12:e månad med datortomografi.
2.3 Tissue microarray (TMA) konstruktion
Representativa tumörområden identifierades med hjälp av hematoxylin och eosinfärgade objektglas och valdes ut för TMA-konstruktion. Från tumörer med områden av olika morfologi eller grading togs 2–4 biopsier. Biopsier med en diameter på 0,6 mm placerades i ett mottagarblock med användning av en manuell vävnadsanordning (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, USA). Fostrets och vuxnas njure, hjärna och leverbiopsier inkluderades i TMA.
2.4 Immunhistokemi
4 µm TMA-sektioner avvaxades i xylen och rehydrerades i graderad etanol. Därefter utfördes antigenåtervinning genom att koka objektglasen i EnVision FLEX Target Retrieval Solution, högt pH (DAKO, Glostrup, Danmark) i 2100-Retriever (Pick-Cell Laboratories, Amsterdam, Nederländerna). Endogen peroxidasaktivitet och ospecifik färgning blockerades med ett Envision FLEX Peroxidase Blocking Reagent (DAKO) under 10 minuter vid rumstemperatur. De resulterande objektglasen inkuberades därefter i en timme i en fuktig kammare med en anti-MMP12(Matrismetalloproteinas 12)antikropp (NBP{{0}}, Novus Biologicals, Littleton, CO, USA) vid 1:250 spädning. EnVision, följt av en FLEX pepparrots-peroxidaskonjugerad sekundär antikropp (DAKO) i 30 minuter vid rumstemperatur. Som en negativ kontroll inkuberades objektglasen med endast den sekundära antikroppen. Signalerna visualiserades med DAB (3,3'-Diaminobenzidin) (DAKO). Vävnadssektioner motfärgades med Mayers hematoxylin (Lillie's modifiering, DAKO) och, efter 10 s blåning i ammoniumhydroxidlösning, monterades i Glycergel (DAKO). Immunreaktionerna utvärderades av BB och GK blindade för kliniska data. Fotografier togs med hjälp av ett Leitz DMRBE-mikroskop, utrustat med ett HC PLAN APO 20×0,70 objektiv och en Progres C14-kamera. Eftersom andelen positivt färgade celler representerade minst 90 procent av tumörcellerna i alla positiva biopsier, utvärderade vi inte antalet positiva celler som en parameter. Vi klassificerade färgningsintensiteten som ingen färgning, svag färgning eller stark färgning (se fig. 1 bd).
Cistanche för att förbättra njurfunktionen
2.5 Statistisk analys
Dataanalys utfördes med SPSS Statistics programvarupaket version 20.0 (IBM,35 Armonk, NY, USA). Korrelationer mellan MMP12(Matrismetalloproteinas 12)uttryck och klinisk-patologiska parametrar bedömdes med hjälp av Chi-kvadrattestet. Effekten av de olika variablerna (ålder, kön, tumörstorlek, TNM-klassificering, grad, stadium och uttryck av MMP12) på patienternas överlevnadstid uppskattades med hjälp av Kaplan-Meier-analys. Jämförelser av överlevnadskurvor gjordes med hjälp av Log-rank-testet. Univariata och multivariata överlevnadsanalyser utfördes med användning av COX-regressionsmodellen. Patienter levande och sjukdomsfria censurerades. Skillnader ansågs betydande på sid<>
3. Resultat och diskussion
Vi utvärderade uttrycksprofilerna för 17 cRCCs och 18 pRCCs med epitelial histologi mot de för tre cRCCs och två pRCCs med sarkomatös histologi. Därefter valde vi 50 gener genom Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) som var uppreglerade i sarkomatösa RCC. Resultaten av de tre mest framträdande uttryckta generna (MMP12, ANLN och ADAM12) visas i Fig. 1A. MMP12(matrismetalloproteinas 12)överuttrycktes också i fyra aggressivt växande epiteliala cRCCs. Ingen av pRCC:erna uppvisade MMP12-överuttryck.
Fig. 1 MMP12(Matrismetalloproteinas 12)uttryck i normal njure ochnjur-cellkarcinom(RCC). (A) Del av en värmekarta som visar differentiellt genuttryck i konventionell RCC (cRCC), papillär RCC (pRCC) och sarkomatös RCC (sRCC). Uttrycket av MMP12, såväl som det för ANLN och ADAM12, är uppreglerat i sRCC (röd). Ingen av pRCCs, men 4 cRCCs utan sarkomatös histologi, uppvisade ett högt MMP12-uttryck. (B) Immunhistokemi av MMP12-uttryck. (a) Starkt MMP12-uttryck i distala tubuli (DT) i den vuxna njuren; proximala tubuli (PT) är negativa. (b) Brist på MMP12-uttryck i en cRCC. (c) Diffus, svag MMP12-uttryck i en cRCC med epitelial histologi. (d) Starkt MMP12-uttryck i en sRCC. (e) Starkt cytoplasmatiskt MMP12-uttryck i en rhabdoid cRCC. (f) Papillärt växande epitelial cRCC uppvisar starkt MMP12-uttryck i de basala regionerna av tumörcellerna (pilar).
MP12-uttryck detekterades uteslutande i distala tubulära celler av normala fetala och vuxna njurar, medan proximala tubulära celler var negativa (Fig. 1B, a). Immunhistokemi avslöjade en svag eller stark cytoplasmatisk MMP12-färgning i 187 av de 736 cRCC:erna, medan 549 cRCCs var negativa (Fig. 1B, bf). Den positiva färgningen var begränsad till tumörcellerna och inget MMP12-protein detekterades i tumörmikromiljön med undantag för några tumörassocierade makrofager. De flesta av de svaga positiva cRCCs uppvisade epitelial histologi, medan tumörer med en stark MMP12(Matrismetalloproteinas 12)uttryck uppvisade sarkomatösa eller rhabdoida egenskaper (Fig. IB. d, e). I flera tumörer sågs en ansamling av MMP12-protein vid tumör-stromagränsen (Fig. IB f).
Av de 736 cRCC-patienterna var 426 (58 procent) män och 310 (42 procent) kvinnor. Medelåldern för patienterna var 60,9±11,2 år (intervall 23–88 år). Den genomsnittliga tumörstorleken var 49,5±25,3 mm. Under en medianuppföljning på 66±29 månader observerades tumöråterfall hos 119 patienter (16 procent). Av de 736 tumörerna klassificerades 574 (78 procent) som pT1. Majoriteten av cRCCs (510 av 736; 69 procent) uppvisade tumörgrad G1. När det gäller tumörstadiet klassificerades 668 (91 procent) av fallen som stadium I eller II. Samband mellan MMP12(Matrismetalloproteinas 12)uttryck och klinisk-patologiska parametrar såsom postoperativt tumöråterfall och storlek, grad, T-stadium och tumörstadium, samt koagulationsnekros visas i tabell 1. Alla parametrar visade en signifikant korrelation (p<0.001) with="" mmp12="">
Kaplan-Meier-analys visade att cRCC-patienter som uppvisar ett svagt eller starkt MMP12-uttryck hade en signifikant kortare sjukdomsfri överlevnad jämfört med de utan MMP12-uttryck (Fig. 2). Den totala överlevnaden för 5-år för MMP12 starka, svaga positiva och negativa grupper var 52,8 procent, 75,2 procent respektive 95,3 procent. Den genomsnittliga överlevnaden för patienter med stark MMP12(Matrismetalloproteinas 12)färgningen var 74 (61–87)±7 månader, med en svag färgning 105 (85–125) ± 10 månader och med en negativ färgning 176 (164–188)±6 månader, med en total överlevnad på 154 (143–164) ±5 månader. Univariate Cox-regressionsanalys visade att tumörstorlek, grad, T-klassificering, nekros och MMP12-positivitet var signifikant associerade med postoperativ tumörprogression (alla p<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">
Tabell 1 Samband mellan MMP12-uttryck med klinisk-patologiska parametrar för konventionella RCC utan metastaser vid operationstillfället (n=736)
Fig. 2 Kaplan–Meier uppskattningar av återfallsfri överlevnad enligt immunhistokemi hos 736 patienter utan metastaserande sjukdom vid operationstillfället. Svag eller stark MMP12(Matrismetalloproteinas 12)uttryck speglar dess prognostiska värde (s<>
Tabell 2 Multivariat analys: uttryck av MMP12(Matrismetalloproteinas 12)protein är en oberoende prognostisk faktor som indikerar 2–3 gånger högre risk för canceråterfall (p Mindre än eller lika med 0.001; p Mindre än eller lika med 0,003)
Det är allmänt accepterat att cRCC uppstår från proximala tubuli i njuren, som är av mesodermalt ursprung. Under njurutveckling genomgår blastemala celler mesodermal till epitelial övergång (MET) för att bilda polariserade celler i det proximala tubulära systemet. I mycket maligna sarkomatösa cRCC sker den motsatta biologiska processen, dvs EMT, vilket inte bara resulterar i förlust av den polariserade epitelkaraktären hos tumörcellerna utan också i förlust av cellulär kontakt [4]. Samtidiga förändringar i tumörmikromiljön (TME), inklusive förändringar i den extracellulära matrisen (ECM), kan bana väg för invasiv tillväxt och metastaser [8]. ECM består av fibrillära och icke-fibrillära proteiner, lösliga extracellulära proteiner, cytokiner och ECM-nedbrytande enzymer som MMP12(Matrismetalloproteinas 12). Under metastasering bryter tumörceller igenom basalmembranet som skiljer dem från TME och invaderar därigenom TME och därefter blodkärlen. I denna komplexa process spelar tumörassocierade fibroblaster och immunceller grundläggande roller genom att producera interleukiner, tillväxtfaktorer och matrisnedbrytande enzymer [9]. Tumörceller kan också modifiera sin egen mikromiljö genom att producera tillväxtfaktorer och matrisnedbrytande enzymer som MMP12. Eftersom MMP spelar en viktig roll i den metastatiska tillväxten av tumörer, kan de vara av prognostisk betydelse [10]. MMP är kända för att vara involverade i normala fysiologiska processer såsom embryonal utveckling, sårläkning och vävnadsremodellering, och för att stödja den invasiva tillväxten och spridningen av cancerceller [11, 12]. MMP12-uttryck har visat sig vara associerat med progressionen av flera cancerformer [13-16]. Förutom sin roll i att eliminera fysiska barriärer kan MMP12 generera proangiogena faktorer som VEGF för att bilda nya blodkärl som är nödvändiga för tumörtillväxt [8]. Omvänt har det visat sig att MMP12 kan ha en antitumörframkallande effekt genom hydrolys av plasminogen för att bilda den potenta angiogeneshämmaren angiostatin [17–19]. Därför kan MMP12 ha såväl tumörframkallande som antitumörframkallande effekter, beroende på vilken typ av vävnad som är involverad.
Här visar vi att MMP12 fungerar som en protumorigen faktor i cRCC. MMP12(matrismetalloproteinas 12)uttryck korrelerar signifikant med förekomsten av postoperativt RCC återfall. MMP12-uttryck kan användas för identifiering av patienter med hög risk för tumörprogression, för noggrann postoperativ övervakning och för att tillämpa riktad terapi så tidigt som möjligt. Nyligen har det visats att högt MMP12-uttryck kan vara associerat med progressionen av lungadenokarcinom och att penfuridolbehandling kan begränsa migrationen och metastaserande tillväxt av MMP12-uttryckande tumörceller [20]. Vi föreslår att MMP12(Matrismetalloproteinas 12)kan också tjäna som ett terapeutiskt mål för penfuridol i RCC.
Författarbidrag GK tänkte ut och övervakade projektet och konstruerade TMA. BB utförde IHC-färgningen och analyserade med hjälp av GK resultaten. MY utförde den statistiska analysen. BB, PL och DB skrev det första utkastet och GK granskade tidningen. Alla författare har läst och samtyckt till den inskickade versionen av manuskriptet.
Finansiering Open access-finansiering tillhandahålls av University of Pécs. Denna studie stöddes av ett anslag från Medical Faculty, University of Pecs, Ungern (PTE-AOK-KA-2018/41) till DB
Datatillgänglighet Fullständig data kommer att finnas tillgänglig från motsvarande författare på rimlig begäran.
Symtom på Cistanche-njursjukdom
Deklarationer
Uttalande från institutionell granskningsnämnd Insamlingen och användningen av alla vävnadsprover för denna studie godkändes av den etiska kommittén vid University Pecs, Ungern (nr 5343/2014).
Informerat samtycke Informerat samtycke erhölls från alla patienter som var involverade i denna studie.
Intressekonflikt Författarna förklarar att de inte har någon intressekonflikt.
Open Access Den här artikeln är licensierad under en Creative Commons Attribution 4.0 internationell licens, som tillåter användning, delning, anpassning, distribution och reproduktion i vilket medium eller format som helst, så länge du ger lämplig kredit till den ursprungliga författaren( s) och källan, tillhandahåll en länk till Creative Commons-licensen och ange om ändringar har gjorts. Bilderna eller annat material från tredje part i denna artikel ingår i artikelns Creative Commons-licens om inte annat anges i en kreditgräns till materialet. Om material inte ingår i artikelns Creative Commons-licens och din avsedda användning inte är tillåten enligt lagstadgade regler eller överskrider den tillåtna användningen, måste du få tillstånd direkt från upphovsrättsinnehavaren. För att se en kopia av denna licens, besök http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Referenser
1. F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre, A. Jemal, Global cancerstatistik 2018: GLOBOCAN uppskattningar av incidens och dödlighet över hela världen för 36 cancerformer i 185 länder. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018)
2. V. Mollica, V. Di Nunno, L. Gatto, M. Santoni, M. Scarpelli, A. Cimadamore, A. Lopez-Beltran, L. Cheng, N. Battelli, R. Montironi, F. Massari, Resistance till systemiska agenser injur- cellkarcinomförutsäga och övervinna genomiska strategier som antagits av tumör. Cancers 11, 830 (2019)
3. WH Chow, LM Dong, SS Devesa, Epidemiologi och riskfaktorer för njurcancer. Nat. Rev. Urol. 7, 245–257 (2010)
4. JL Conant, Z. Peng, MF Evans, S. Naud, K. Cooper, Sarcomatoidnjurcellscancerär ett exempel på epitel-mesenkymal övergång. J. Clin. Patol. 64, 1088–1092 (2011)
5. K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Web, Matrix metalloproteinaser: regulatorer av tumörens mikromiljö. Cell 141, 52–67 (2010)
6. G. Kovacs, M. Akhtar, BJ Beckwith, P. Bugert, CS Cooper, B. Delahunt et al., The Heidelberg classification ofnjur-celltumörer. J. Pathol. 183, 131–133 (1997)
7. JD Brierley, MK Gospodarowicz, C. Wittekind (red.), The TNM Classification of Malignant Tumours, 8th den. (Wiley Blackwell, Oxford, 2017)
8. M. Wang, J. Zhao, L. Zhang, F. Wei, Y. Lian, Y. Wu, Z. Gong, S. Zhang, J. Zhou, K. Cao et al., Role of tumor microenvironment in tumörbildning. J. Cancer 8, 761–773 (2017)
9. AD Theocharis, SS Skandalis, C. Gialeli, NK Karamanos, Extracellulär matrisstruktur. Adv. Drug Deliv. Upps. 97, 4–27 (2016)
10. G. Gonzalez-Avila, B. Sommer, AA García-Hernández, C. Ramos, Matrix metalloproteinases roll in tumor microenviron ment. Adv. Exp. Med. Biol. 1245, 97–131 (2020)
11. J. Lyu, CK Joo, Wnt-7a uppreglerar matrixmetalloproteinas-12-expression och främjar cellproliferation i korneala epitelceller under sårläkning. J. Biol. Chem. 280, 21653–21660 (2005)
12. LA Schuman-Moss, S. Jensen-Taubman, WG Stetler-Stevenson, Matrix metalloproteinases: changing rolls in tumor progress and metastasis. Am. J. Pathol. 181, 1895–1899 (2012)
13. E. Ella, Y. Harel, M. Abraham, H. Wald, O. Benny, A. Karsch Bluman et al., Matrix metalloproteinase 12 främjar tumörförökning i lungan. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 155, 2164–2175 (2018)
14. FZ Lv, JL Wang, Y. Wu, HF Chen, XY Shen, Knockdown of MMP12(Matrismetalloproteinas 12)hämmar tillväxten och invasionen av lungadenokarcinomceller. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 28, 77–84 (2015)
15. F. Ren, R. Tang, X. Zhang, WM Madushi, D. Luo, Y. Dang, Z. Li, K. Wei, G. Chen, Överuttryck av MMP-familjemedlemmar fungerar som en prognostisk biomarkör för bröstcancer patienter: En systematisk översikt och metaanalys. PLoS ONE 10, e0135544 (2015)
16. R. Yang, Y. Xu, P. Li, X. Zhang, J. Wang, D. Gu, Y. Wang, JM Kim, HJ Kim, BS Koo et al., Expression of matrix metalloproteinase{{1} } är korrelerade med den extrakapsulära spridningen av tumör från noder med metastaser i skivepitelcancer i huvud och hals. Eur. Båge. Otorhinolaryngol. 270, 1137–1142 (2012)
17. LA Cornelius, LC Nehring, E. Harding, M. Bolanowski, HG Velgus, DK Kobayashi, RA Pierce, SD Shapiro, Matrix metalloproteinaser genererar angiostatin: Effekter på neovaskularisering. J. Immunol. 161, 6845–6852 (1998)
18. MS O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shing, C. Chen, RA Rosenthal, M. Moses, WS Lane, Y. Cao, EH Sage, J. Folkman, Angiostatin: A novel angiogenesis inhibitor that medias the suppression av metastaser av ett Lewis-lungkarcinom. Cell 79, 315–328 (1994)
19. MJ Gorrin Rivas, S. Arii, M. Furutani, M. Mizomoto, A. Mori, K. Hanaki, M. Maeda, H. Furuyama, Y. Kondo, M. Imamura, Mouse makrofag metalloelastas genöverföring till en murin melanom undertrycker primär tumörtillväxt genom att stoppa angiogenes. Clin. Cancer Res. 6, 1647–1654 (2000)
20. WY Hung, WJ Lee, GZ Cheng, CH Tsai, YC Yang, TC Lai, JQ Chen, CL Chung, JH Chang, MH Chien, Blocking MMP12-modulerad epitelial-mesenkymal övergång genom återanvändning av penfuridol begränsar lungadenokarcinom metastasering via uPA/uPAR/TGFb/AKT-väg. Cell. Oncol. 44, 1087–1103 (2021)
Publisher's Note Springer Nature förblir neutral med avseende på jurisdiktionsanspråk i publicerade kartor och institutionella anknytningar.
