Effektiviteten och mekanismen för tonifiering av njure och mjälte metod för att förebygga och behandla myelosuppression inducerad av adjuvant kemoterapi av kolorektal cancer Ⅳ

II. Forskningsframsteg om sambandet mellan tarmflora och förekomst och utveckling av kolorektal cancer

Detarmär denhuvudsakliga livsmiljö för mänsklig flora, hem för mer än 1,000 arter av mikroorganismer, vilket är mer än 10 gånger antalet somatiska celler [1]. Varje individs tarm har minst 160 större bakteriearter [2]. Bland dem är de allra flesta Firmicutes och Bacteroidetes [3.4], som deltar i värdens näringsupptag, metabolism, immunitet och andra fysiologiska funktioner. Under fysiologiska förhållanden bildar olika mikroorganismer ett dynamiskt mikroekologiskt jämviktssystem genom symbiotiska eller antagonistiska förhållanden, och tarmfloran obalans kan leda till uppkomsten av olika sjukdomar och/eller främja utvecklingen av sjukdomar [5].

NY ÖRT FÖRVÄRMER NJURA OCH STÄRKNING AV MJJARTEN 

1 Tarmflora och precancerösa lesioner

År 1974 föreslog Morson [6] utvecklingssekvensen "adenom-cancer" och påpekade att adenomstorlek, patologisk morfologi och graden av cellatypi är viktiga faktorer som påverkar karcinogenesen. För närvarande har adenom blivit den mest erkända och viktigaste precancerösa lesionen. Studier har funnit att förekomsten av obalans i tarmfloran hos patienter med kolorektalt adenom är signifikant ökad: Shen et al. [7] använde fingeravtrycks- och kloningssekvenseringsmetoder för att studera normal rektal mukosal biopsivävnad och mukosal biopsivävnad hos adenompatienter och fann att det fanns signifikanta skillnader i sammansättningen av den fästa floran mellan de två: överflödet av Proteobakterier ökade hos adenompatienter, medan mängden Bacteroidetes minskade. Sanapareddy et al. [8] studerade de fästa bakterierna i slemhinnebiopsivävnader hos normala människor och patienter med kolorektal adenom. Resultaten visade att den relativa förekomsten av TM7-bakterier, cyanobakterier och Verrucomicrobia ökade i observationsgruppen; den relativa förekomsten av bakterier av 30 släkten inklusive Aquabacterium, Helicobacter pylori och Lactococcus ökade, medan förekomsten av Streptococcus minskade; detta resultat bekräftades ytterligare med qPCR-metoden. Dessutom fann en 16S rRNA-sekvenseringsstudie av avföringsprover[9] att hos afroamerikaner var den dominerande bakteriefloran i avföringen hos patienter med tarmpolyper och friska kontroller Firmicutes och Bacteroidetes, följt av Proteobacteria, men den relativa mängden av Bacteroidetes hos friska kontroller var högre än hos patienter med polyper, och den relativa förekomsten av Firmicutes var lägre än hos patienter med polyper.

Dessutom har sambandet mellan förändringar i specifika bakterier och förekomst och utveckling av kolorektala adenom också studerats: retrospektiva studier utförda på Kina[10] och Taiwan[11 fann att Helicobacter pylori är en av högriskfaktorerna för kolorektala adenom; denna slutsats bekräftades i en efterföljande metaanalys[12].

Det kan ses att i det precancerösa lesionsstadiet skiljer sig både bakterierna som är fästa vid biopsivävnaden i tarmslemhinnan och floran i avföringsproverna från den normala kontrollgruppen. Förändringar i floran har redan inträffat i de precancerösa lesionerna i kolorektal rektum.

2 Tarmflora och kolorektal cancer

Efter adenombildning tar det ungefär 10-15 år för det att utvecklas till cancer[13]; och de förändringar i tarmfloran som har inträffat under adenomperioden existerar fortfarande efter cancerbildning [114], och nya förändringar kan inträffa, som så småningom visar tarmfloran som är unika för kolorektal cancer.

2.1 Förändringar i tarmflorans struktur

Zhang et al. [15] använde en parad fall-kontrollstudie för att studera sambandet mellan orala antibiotika och risken för kolorektal cancer. Resultaten visade att användning av antibiotika kan öka risken för tjocktarmscancer, och denna risk är störst efter användning av anti-anaeroba antibiotika och i den proximala tjocktarmen; orala antibiotika är negativt korrelerade med risken för ändtarmscancer. Heterogeniteten av denna effekt tyder på att strukturen i tarmfloran är nära relaterad till kolorektal cancer. Zhao Xiaofeng et al. [16] utförde 16s rRNA-gensekvensering på fekala prover från 13 patienter med kolorektal cancer och 8 friska kontroller. Resultaten visade att mångfalden av tarmfloran hos patienter med kolorektal cancer minskade och komplexiteten i samhället minskade. På phylumnivå liknade patienter med tjocktarmscancer friska kontroller, med Firmicutes, Bacteroidetes och Proteobacteria som dominerande flora, men förekomsten av Bacteroidetes ökade, medan förekomsten av Firmicutes och Proteobacteria minskade relativt, och storleken på förändringen var annorlunda på olika primära platser. Huang Yu[14] använde 16srDNA-gendetektionsmetoden för att studera avföringsprover från kolorektalcancerpatienter, tarmpolyperpatienter och normala människor. Resultaten av alfa-diversitetsanalys visade att Chaol-indexet för kolorektalcancergruppen och polypgruppen var lägre än för den normala gruppen, men skillnaden var inte signifikant; medan Shannon-indexet inte hade någon signifikant skillnad mellan de tre grupperna av prover. På fylumnivå var förekomsten av Clostridium i tarmsläktet hos patienter med kolorektal cancer signifikant högre än hos normalgruppen, medan Bacteroidetes och Proteobacteria inte förändrades. Wang Tingting17 studerade tarmfloran hos patienter med kolorektal cancer och friska frivilliga, och utförde 16s rRNA-gensekvensering på avföringsprover. Resultaten visade att i båda grupperna av prover var den högsta förekomsten av Firmicutes och Bacteroidetes båda dominerande flora, följt av Proteobacteria och Actinobacteria; förekomsten av Bacteroidetes i tarmarna hos friska frivilliga var högre, medan förekomsten av Proteobacteria i tarmarna hos patienter med kolorektal cancer var högre; diversitetsindexresultaten visade att det inte fanns någon signifikant skillnad i floradiversiteten mellan de två proverna.

Man kan se att förändringar i tarmflorans struktur, såsom en minskning av diversitetsindex, förändringar i andelen dominant flora, en minskning av nyttig flora och en ökning av skadlig flora, alla är förknippade med förekomst och utveckling av kolorektal cancer.

2.1 Förändringar i specifik flora

Fusobacterium nucleatum (Fn): Fn är en kommensal bakterie som lever i människans munhåla och är också en opportunistisk patogen. Det är associerat med förekomsten och utvecklingen av kolorektal cancer [18]. En stor kohortstudie [19] använde metagenomik för att detektera floran av fekala exemplar. Resultaten visade att den relativa förekomsten av Fn gradvis ökade från intramukosala tumörer till avancerade sjukdomar. Castellarin MI²01 använde qPCR för att studera tumörprover och fann att den relativa förekomsten av Fn i tarmslemhinnan var signifikant högre än den i den normala tarmslemhinnan; samtidigt var Fn positivt korrelerad med lymfkörtelmetastaser. Gethings-Behncke C et al. [21] genomförde en metaanalys av 45 studier för att heltäckande utvärdera de förändrade egenskaperna hos Fn hos patienter med kolorektal cancer. Resultaten visade att jämfört med den friska kontrollgruppen ökade den relativa förekomsten av Fn i tumörbiopsivävnader och avföring hos patienter med kolorektal cancer signifikant, vilket var associerat med den dåliga prognosen för kolorektal cancer. Liang et al. [22] utforskade kandidatmarkörer för diagnostik av kolorektal cancer i asiatiska populationer och använde metagenomisk detektionsteknologi för att analysera försökspersoners fekala flora. Resultaten visade att förekomsten av Fn i de tre grupperna av människor gradvis ökade från normalt till adenom till kolorektal cancer. Känsligheten för Fn vid diagnostisering av kolorektal cancer kan till och med nå 77,8 %, vilket visar ett bra diagnostiskt värde. Chen et al. [23] bevisade genom djurexperiment att Fn-infektion kan främja migrationen av kolorektala cancerceller in vitro och lungmetastaser in vivo; ytterligare studier fann att Fn kan främja migrationen av kolorektala cancerceller in vitro och metastasering in vivo genom att aktivera NF-kB-vägen och reglera KRT7-AS/KRT7. Chen et al. [24] använde high-throughput-sekvensering och realtids-PCR för att studera Fn-infektionen i tumörvävnader och intilliggande normal vävnadsslemhinna hos patienter med icke-metastaserande och metastaserande kolorektal cancer. Resultaten visade att förekomsten av Fn i tumörvävnader hos patienter med kolorektal cancer var signifikant högre än i angränsande normala vävnader, och förekomsten av Fn i tumörvävnader hos patienter med metastaserad kolorektal cancer var högre än hos patienter med icke-metastaserande cancer. kolorektal cancer. Samtidigt var Fn-infektion nära relaterad till metastaser: Fn påverkade tumörmetastaser genom att uppreglera uttrycket av CARD3, LC3-II och Beclin1 i kolorektala cancerceller och nedreglera uttrycket av E-cadherin och P62. Fn kan också främja förekomsten och utvecklingen av kolorektal cancer genom att aktivera E-cadherin/-catenin-vägen förmedlad av FadA-adhesin[25], aktivera signaltransduktionen av Toll-liknande receptor 4 till MYD88, vilket leder till aktivering av NF-kB och ökat uttryck av miR21[26], Wnt/-catenin regulator annexin A1[27], rekrytering av tumörinfiltrerande immunceller för att producera en pro-inflammatorisk mikromiljö[28], etc. Samtidigt kan Fn främja förekomsten av 5-Fu-resistens genom att reglera autofagi, främja kemoterapiresistens[29] och nedreglera värdens BIRC3-genuttryck[30], vilket i slutändan är associerat med dålig prognos.

Escherichia coli (E.coli): E.coli är en kommensal bakterie i den mänskliga tarmen. Vissa patogena stammar kan orsaka kronisk inflammation, producera vissa toxiner och därmed delta i uppkomsten och utvecklingen av kolorektal cancer. Bonnet³1] och andra studier fann att jämfört med normala vävnader ökade slemhinneassocierad/internaliserad E.coli i tumörvävnader signifikant; samtidigt var E.coli-kolonisering i slemhinnan associerad med dålig prognos för tjocktarmscancer. Det är för närvarande känt att det finns minst fyra subtyper av Escherichia coli, nämligen A, B1, B2 och D, bland vilka subtyperna B2 och D huvudsakligen är patogena [32-34]. Mikroorganismer odlades och isolerades från biopsivävnader hos kolorektalcancerpatienter, och identifieringsresultaten visade att D-subtypen E.coli hos kolorektalcancerpatienter var signifikant högre än den i kontrollgruppen [35]. Raisch et al. [36] jämförde förekomsten av slemhinneassocierade E. coli i biopsier från patienter med tjocktarmscancer och patienter med divertikulos. 86% av den cykloregulin-positiva E. coli tillhörde B2-subtypen och den mest härbärgade ön polyketidsyntas (pks), som kan koda för den genotoxiska substansen kolibaktin och/eller cytotoxisk nekrotiserande faktor (CNF); in vitro-försök och djurförsök har visat att B2-stammen i E.coli kan förvärra inflammation och främja tumörer. En annan studie [37] fann att patienter med kolorektal cancer koloniserad av kolibaktinproducerande E. coli (CoPEC) hade minskat tumörinfiltrerande lymfocyter. Djurförsök bekräftade vidare att CoPEC-infektion försämrar antitumörsvaret hos T-celler och påverkar tumörmikromiljön, vilket främjar förekomsten av tumörer. Zhang et al[381] fann att CNF1 syntetiserat av patogen Escherichia coli kan påverka cellcykeln och apoptosprogrammet, vilket tyder på att CNF1 har onkogen potential. Dessutom fann vissa studier [39] att E.coli-koloniseringshastigheten ökade hos patienter med kolorektal cancer med mikrosatellitinstabilitet (MSI); och in vitro-experiment visade också att hos patienter med brist på proteinbrist (dMMR) är E.coli mer mottaglig för infektion och internalisering, vilket tyder på att E.coli är relaterad till fenotypen av kolorektal cancer.

Bacteroides fragilis (B. fragilis): I likhet med Escherichia coli är Bacteroides fragilis också en kommensal bakterie i tjocktarmen hos normala människor och djur. Stammarna delas in i två undertyper, ETBF och NBFT, baserat på om de innehåller genen Bacteroid fragilis toxin (BFT) [40]. NTBF är huvudsakligen kommensala stammar som spelar en skyddande roll för värdhälsan [41.42]. ETBF är en riskfaktor för många sjukdomar, såsom diarré [43-45] och kolorektal cancer. År 2006, Toprak NU et al. [46] visade för första gången att ETBF var signifikant förhöjd hos patienter med kolorektal cancer genom PCR-detektion av avföringsprover; efterföljande kliniska prövningar [47-50] och djurförsök I⁵1] bekräftade denna slutsats. verifieras och kompletteras. BFT-gentestning utfördes på bakterier isolerade från tumörslemhinnevävnad hos patienter med kolorektal cancer [52]. Resultaten visade att BFT-genen var signifikant relaterad till kolorektal cancer, särskilt hos avancerade patienter, vilket tyder på att BFT-genen är en riskfaktor för sjukdomsprogression. Metaanalys [53] bekräftade också sambandet mellan B. fragilis och dålig prognos. ETBF förväntas bli en biomarkör för screening av avancerad kolorektal cancer i framtiden [54]. Mekanismen genom vilken ETBF främjar förekomsten och utvecklingen av kolorektal cancer är relativt komplex. ETBF kan aktivera Ras-homologer och främja tumörtillväxt genom Bacteroides fragilis-relaterad lång icke-kodande RNA 1 (BFAL1) [55]; BFT förmedlar tillväxten av tarmslemhinna epitelceller. Inflammatoriska kaskadreaktioner och cancerfrämjande signaler leder till aktivering av NF-kB-signalvägen i distala kolonceller och inducerar tumörer [56]; ETBF-inducerad kolorektal cancer är också relaterad till IL-17 [57], och IL-17 kan driva bildandet av mononukleära myeloida suppressorceller (MO-MDSCs), och MO-MDSCs har signifikant cancer- främjande effekter [58]; regulatoriska T-celler kan uppreglera produktionen av IL-17,

Minska produktionen av interferon gamma och spela en främjande roll i de tidiga stadierna av immunförsvaret av cancer [59]. Dessutom fann vissa studier [601] att PSA av Bacteroides fragilis kan spela en skyddande roll vid kolorektal cancer genom Toll-liknande receptor 2-signalering.

2.3 Metaboliter i tarmfloran

I processen att bryta ner och jäsa kostfibrer i maten kan tarmfloran producera en mängd olika metaboliter (metaboliter), inklusive aminosyror, enzymer, vitaminer, organiska syror etc. Dessa metaboliter är nödvändiga för bakteriers överlevnad och är också viktiga för kroppen. En viktig källa till näringsämnen och energi [61]. Samtidigt deltar dessa metaboliter i olika fysiologiska och patologiska processer i kroppen genom att interagera med tarmepitelceller och reglera immunsvar [62].

(1) Kortkedjiga fettsyror

Kortkedjiga fettsyror (SCFA) produceras av bakterier i tjocktarmen som sönderfaller kostfibrer och inkluderar främst myrsyra, ättiksyra, propionsyra, valeriansyra och smörsyra. Studier har funnit att kortkedjiga fettsyror kan delta i regleringen av tarmhomeostas och uppkomsten av tarmcancer genom flera vägar [63].

SCFA kan främja genereringen av effektor-T-celler, förbättra tarmbarriärfunktionen och kroppens medfödda immunitet [64], minska apoptos av kolonepitelceller och främja apoptos av koloncancerceller genom att aktivera p21 [65]; minskningen av SCFA,

Detta innebär att tarmfloran obalans och vävnadsskador är relaterade till en ökad risk för kolorektal cancer [66; djurförsök har funnit att förlusten av SCFA-receptor (fri fettsyrareceptor 2, FFAR2) kan minska integriteten hos tarmbarriären, främja utmattning av CD8 + T-celler etc., och därigenom främja uppkomsten av tarmcancer [ 67].

Smörsyra kan minska uttrycket och aktiviteten av integrin (2) (1), påverka cellmatrisadhesion och inducera apoptos av kolorektala cancerceller [68]; eller genom att aktivera G-proteinkopplad receptor (GPR109A), Hämmar NF-kB- och Akt-signalvägarna, förbättrar intestinal epitelbarriärdysfunktion och inflammatoriskt svar [69], hämmar histon-deacetylas (HDAC), främjar histonacetylering och reglerar därigenom uttrycket av olika tumörsuppressorer. transkriptionell aktivitet och immunreglerande gener, vilket minskar risken för kolorektal cancer [64.70]; genom att hämma HDAC, hämma cellproliferation och inducera apoptos av kolorektala cancerceller med Warburg-effekten [71]. Dessutom kan smörsyra också inducera miRNA, miR-139 och miR-542. De tre sistnämnda kan arbeta synergistiskt med smörsyra för att reglera målgenerna EIF4G2 och BIRC5, inducera apoptos av kolorektala cancerceller och minska kolorektal cancercellsproliferation [72], och även påverkar invasionen och metastasen av kolorektala cancerceller genom komplexa molekylära nätverksmekanismer [73].

(2) Gallsyra

I kroppen utsöndras primära gallsyror som syntetiseras av levern genom gallgången in i tunntarmen och bryts ner av tarmbakterier till sekundära gallsyror. Sekundära gallsyror kan inducera den immunmodulerande effekten av tarmslemhinnan och därigenom utöva en viktig immunskyddande effekt på tarmen.

Tarmfloradysbios påverkar den metaboliska processen av primära gallsyror till sekundära gallsyror och nedreglerar FXR-FGF15-axeln för att främja uppkomsten av tarmcancer [74]. En diet med hög fetthalt kan avsevärt öka innehållet av sekundära gallsyror i tarmen, som verkar på den enterohepatiska cirkulationssignalreceptorn FXR, och därigenom främja uppkomsten av tarmcancer [75]. Djurförsök har funnit att diet med hög fetthalt kan främja koloncellsproliferation; den intestinala gallsyrahalten hos möss som matas med en diet med hög fetthalt ökar, medan gallsyratransportörerna FABP6, OST och ASBT i kolonceller är nedreglerade, och koncentrationerna av sekundär gallsyra deoxicholsyra och litokolsyra minskade; vilket tyder på att en diet med hög fetthalt kan öka risken för tjocktarmscancer genom modulering av FXR1761. Dessutom kan deoxicholsyra och litokolsyra också verka på M3R- och Wnt/-catenin-signalvägarna för att inducera omvandlingen av normala kolonepitelceller till cancerstamceller, vilket främjar förekomsten och utvecklingen av kolorektal cancer [77]. Deoxicholsyra kan också främja tumörcellsproliferation och hämma apoptos genom att främja Wnt-signalvägen, och därigenom främja utvecklingen av adenom-karcinomsekvens och främja förekomsten av kolorektal cancer [78].

(3) Aminosyror

Trimetylamin N-oxid (TMAO) är en produkt av rött kött och fett i livsmedel som specifikt bearbetas av tarmmikrobiotan och omvandlas flera gånger[791]. Studier har funnit att TMAO som produceras av rött kött och livsmedel med hög fetthalt kan öka risken för kolorektal cancer. Denna process involverar flera fysiologiska och patologiska processer såsom Wnt-signalvägen, MYC, immunsystem, cellcykel och lipidmetabolism [80]. Kliniska studier har funnit att ökad serum-TMAO är associerad med en minskning av den sjukdomsfria överlevnaden för kolorektalcancerpatienter. Multivariat regressionsanalys fann att serum TMAO är en oberoende prognostisk faktor för patienter med kolorektal cancer [81]. Kolin är en föregångare till TMAO, och koncentrationen av kolin i serum är associerad med en ökad risk för kolorektal cancer.

3 Förhållandet mellan traditionell kinesisk medicin och tarmmikrobiota

I klinisk praxis administreras de flesta traditionella kinesiska läkemedel oralt. Efter att ha kommit in i matsmältningskanalen kommer de oundvikligen att interagera med tarmmikrobiotan. Studier har funnit att många kinesiska örtmedicinkomponenter, såsom kinesisk örtmedicin polysackarider[82] och polyfenoler83, kan omvandlas ytterligare av tarmfloran och påverka strukturen och metabolismen av tarmfloran. Därför kan tarmfloran vara ett viktigt mål för kinesisk medicin[84].

Lei Chunhong185 fann att patienter med adenomatösa polyper i tjocktarmen som diagnostiserades med mjälte- och njure-yang-brist hade signifikanta skillnader i tarmflora och florastrukturfördelning jämfört med friska människor. Den kinesiska örtmedicinen recept påvärmande njure och stärkande mjältekan reglera tarmens florastruktur. Feng Baoyue[861 fann att jämfört med tarmfloran hos normala människor, alfa-mångfalden av tarmfloran hos patienter medmjälte och njure yang bristefter radikal kirurgi för kolorektal cancer minskade. Wenyang Jianpi-receptet kan förbättra tarmmikroekologin hos patienter efter kolorektal canceroperation och öka rikedomen och mångfalden av tarmmikrobiella samhällen, vilket tyder på att verkningsmekanismen för Wenyang Jianpi-receptet kan vara relaterad till reglering av tarmfloran. Dessutom är fördelningen av tarmfloran hos patienter med samma sjukdom och olika TCM-syndrom signifikant olika [87-90], vilket tyder på att tarmfloran kan vara den materiella grunden för TCM:s "samma sjukdom, olika syndrom". Xu Lu [911 fann att tarmfloran hos patienter med olika syndrom av kolorektal cancer (mjältebrist och fuktobstruktionssyndrom, qi-stagnation och fuktobstruktionssyndrom, mjältbrist och qi-stagnationssyndrom, qi-stagnation och blodstas- och blodbristsyndrom, syndrom) hade signifikanta skillnader i alfa-diversitet och skillnader mellan grupper, och tarmfloran var nära relaterad till förekomsten av mjältebrist och fuktobstruktionssyndrom.

4 Sammanfattning

Tarmfloran kan påverka uppkomsten och utvecklingen av kolorektal cancer på många sätt, inklusive förändringar i tarmflorans sammansättning och struktur, förändringar i specifik flora och förändringar i florans metaboliter. Traditionell kinesisk medicin kan utöva sin terapeutiska effekt genom att reglera tarmfloran, och förväntas bli ett viktigt mål för TCM-behandling av kolorektal cancer. Samtidigt kan tarmfloran vara den biologiska grunden för "samma sjukdom, olika syndrom" vid kolorektal cancer.

Referenser

[1] Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Ekologiska och evolutionära krafter som formar mikrobiell mångfald i den mänskliga tarmen[J]. Cell, 2006, 124(4):837-848. [2] Peters BA, DomininanniC, Shapiro JA, et al. Tarmmikrobiotan i konventionella och tandade prekursorer till kolorektal cancer[J]. Microbiome, 2016, 4(1): 69.

[3]Zoetendal EG, Akkermans AD, De Vos WM. Temperaturgradientgelelektroforesanalys av 16s rrna från mänskliga fekala prover avslöjar stabila och värdspecifika samhällen av aktiva bakterier[J].Applied and Environmental microbiology, 1998,64(10) :3854-3859. [4] Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Mångfald av den mänskliga tarmmikrobiella floran [J]. Science, 2005, 308(5728): 1635-1638.

[5] Xie Linglin. Forskningsframsteg om sambandet mellan tarmflora och sjukdomar[J]. Genomics and Applied Biology, 2017, 36(11): 4570-4573.

[6] Morson BC. Utveckling av cancer i tjocktarmen och ändtarmen [J]. Cancer, 1974, 34(3): suppl: 845-849.

[7] Shen XJ, Rawls JF, Randall T, et al. Molekylär karakterisering av mukosala vidhäftande bakterier och associationer med kolorektala adenom [J]. Tarmmikrober, 2010, 1(3): 138-

147.

[9]Brim H, Yooseph S, Zoetendal EG, et al. Mikrobiomanalys av avföringsprover från afroamerikaner med kolonpolyper[J].PLoS One,2013,8(12):e81352.

[10]Yan Y, Chen YN, Zhao Q, et al. Helicobacter pylori-infektion med intestinal metaplasi: En oberoende riskfaktor för kolorektala adenom[J]. World journal of gastroenterology, 2017.23(8):1443-1449.

[11]Hu KC, Wu MS, Chu CH, et al. Synergistisk effekt av hyperglykemi och 41 helicobacterpylori-infektionsstatus på risken för kolorektal adenom[J]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2017, 102(8): {{5 }}.

[12] Chen Dandan, Wu Kejian, Zhou Ting. Metaanalys av sambandet mellan Helicobacter pylori och förekomsten av kolorektalt adenom[J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2018 ,09):1040-1044.

[13]Morson BC. Genesis of colorectal cancer[J].Clinics in gastroenterology, 1976,5(3):505-525.

[14]Huang Yu. Studie om tarmcancer baserad på multiomics Mikrobiotans roll i patogenesen av kolorektal cancer och dess kliniska diagnostiska värde[D]. Naval Medical University of the Chinese People's Liberation Army, 2019.

[15] Zhang J, Haines C, Watson AJM, et al. Oral antibiotikaanvändning och risk för kolorektal cancer i Storbritannien, 1989-2012: En matchad fall-kontrollstudie[J].Gut,

2019,68(11):1971-1978.

[16] Zhao Xiaofeng. Studie om sambandet mellan förändringar i tarmflorastrukturen och kolorektal cancer[D]. Kunming Medical University, 2017

[17] Wang Tingting. Forskning om sambandet mellan förändringar i tarmflorastrukturen och förekomst och utveckling av kolorektal cancer[D]. Shanghai Jiaotong University, 2012.

[18]Brennan CA, Garrett WS.Fusobacterium nucleatum -symbiont,opportunist and oncobacterium[J].Nature reviews Microbiology ,2019,17(3):156-166.

[19]Yachida S, Mizutani S.Metagenomiska och metabolomiska analyser avslöjar distinkta stadiespecifika fenotyper av tarmmikrobiotan vid kolorektal cancer[J],2019,25(6):968-976. [20]Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, et al. Fusobacterium nucleatum-infektion är utbredd i humant kolorektalt karcinom[J].Genome research,2012,22 (2):299-306. [21] Gethings-Behncke C, Coleman HG, Jordao HW, et al. Fusobacterium nucleatum i kolorektum, och dess samband med cancerrisk och överlevnad: En systematisk översikt och metaanalys[J] .2020. [22]Liang JQ, LiT, Nakatsu G, et al. En ny fekal lachnoclostridium-markör för icke-invasiv diagnos av kolorektalt adenom och cancer[J]. 2019.

[23]Chen S, Su T, Zhang Y, et al. Fusobacterium nucleatum främjar metastasering av kolorektal cancer genom att modulera krt7-as/krt7[J].2020:1-15.

[24]Chen Y, Chen Y, Zhang J, et al. Fusobacterium nucleatum främjar metastasering i kolorektal cancer genom att aktivera autofagisignalering via uppreglering av card3 expression[J].Theranostics,2020,10(1):323-339.

[25]Rubinstein MR, Wang X, Liu W, et al. Fusobacterium nucleatum främjar kolorektal karcinogenes genom att modulera e-cadherin/beta-catenin-signalering via dess fada-adhesin[J]. Cellvärd µbe,2013,14(2):{ {6}}. [26]YangY, Weng W, Peng J, et al. Fusobacterium nucleatum ökar proliferationen av kolorektala cancerceller och tumörutveckling hos möss genom att aktivera tollliknande receptor 4-signalering till nukleär faktor-kappab och uppreglera uttryck av mikrorna{{ 12}}[J].Gastroenterology, 2017,152(4):851- 866.e824.

[27]Rubinstein MR, Baik JE, Lagana SM, et al. Fusobacterium nucleatum främjar kolorektal cancer genom att inducera wnt/beta-catenin modulator annexin al[J].2019,20(4).

[28]Kostic AD, Chun E, Robertson L, et al. Fusobacterium nucleatum potentierar intestinal tumörbildning och modulerar den tumörimmuna mikromiljön[J].Cellvärd µbe,2013,14(2):207-215.