Mesenkymala stam/strömcellshärledda exosomer del 2

Vänligen kontaktaoscar.xiao@wecistanche.comför mer information

4.2.T cellreglering

MSC-exosomer modulerar också funktionerna eller aktiviteterna hos T-celler (tabell 3). BM-MSC-exosomer rapporterades konvertera Th1 till Th2 och minska Th17-differentiering i PBMCs [97]. Ännu viktigare, BM-MSC-exosomer ökade nivån av Tregs i PBMC. Dessa effekter kan förmedlas av undertryckandet av pro-inflammatoriska cytokiner som TNF- och IL-1 och en ökning av antiinflammatorisk cytokin TGF- [9]. En annan rapport avslöjade också att BM-MSC-exosomer modulerar immunreaktioner i PBMC från astmatiska patienter [98]. Proliferationen och immunsuppressionskapaciteten hos Tregs främjades av BM-MSC-exosomer genom uppreglering av IL-10 och TGF- 1 i PBMC. Tregs inducerades också av exosomer härledda från TGF-/IFN- -stimulerade UC-MSCs 【99】.cynomorium fördelarDen föreslagna mekanismen för denna Treg-reglering är en antigenpresenterande cell (APC) - men inte en CD4 plus T-cellberoende väg [97]. En tidigare rapport visade att differentiering av Tregs förmedlas av aktiverade APC: er, som induceras av ESC-MSC-exosomer i ett myeloid differentiering primärt svar 88 (MYD88) beroende sätt [100]. Det har också rapporterats att mus-ASC-exosomer inducerar ökningen av Tregs-populationen i de mononukleära mjältcellerna hos möss med streptozotocin-inducerad autoimmun typ 1-diabetes mellitus [100]. Uppreglering av Tregs har också rapporterats i den experimentella musmodellen för multipel skleros (MS) av autoimmun encefalomyelit av humana BM-MSC-exosomer [101], och en concanavalin A(Con A)-inducerad leverskadamodell från mus av mus BM-MSC- exosomer [102]. Nedreglering av proliferation av aktiverade T- och B-lymfocyter av BM-MSC-exosomer har också rapporterats [103]. Observera att studier av Del Fattore et al. och Di Trapani et al. har visat att elbilar från BM-MSC undertrycker T-cellsproliferation indirekt genom induktion av Treg-differentiering, till skillnad från MSC, som direkt undertrycker T-cellsproliferation [103,104]. Dessutom visade UC-MSC-EVs renade genom storleksuteslutningskromatografi endast en hämmande effekt på T-cellsproliferation och inducerade inte cytokinsvar och monocytpolarisering [105]. Ytterligare studier behövs för att klargöra den molekylära mekanismen för dessa regler genom MSC-exosomer.

Klicka här för att veta mer

4.3. Inflammation i huden

Det rapporterades att mänskliga BM-MSC-exosomer minskar fotoåldring och inflammation hos möss, vilket kan vara till hjälp för att förebygga och behandla kutant åldrande [107]. Humana ASC-exosomer rapporterades förbättra neovaskularisering och överlevnad av hudfliken i en IR-skada från råtta av fliktransplantationsmodellen genom att minska inflammation och apoptos [108]. I denna experimentella miljö hade ASC-exosomer härledda från H, O2-förkonditionerade ASC:er bättre resultat jämfört med de från obetingade ASC:er. Reglering av inflammation är också viktigt för att behandla atopisk dermatit (AD), en representativ hudinflammatorisk sjukdom. Det har visats att mänskliga ASC-exosomer kan förbättra AD i två distinkta musmodeller genom att minska patologiska symtom och uttryck av flera cytokiner som IL-4, IL-5, IL-13, IL -17, IL-23, IL-31, TNF-, IFNy och tymisk stromal lymfopoietin (TSLP)[20,109]. Th2-cytokiner, såsom IL-4, IL-5, I-13 och IL-31, huvudsakligen producerade av aktiverade Th2-celler, är avgörande bidragande faktorer i utvecklingen av allergiska inflammation i huden [158,159].ökenhyacintNoterbart är Th2-cytokiner inklusive IL-4, IL-13 och I-31 terapeutiska mål för AD[160]. Dessutom minskade ASC-exosomer också infiltrationen av inflammatoriska dendritiska epidermala celler (IDEC, CD86 plus och CD206 plus), vilket ledde till frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner i lesional hud av AD[20]. Sammantaget är MSC-exosomer nyckelspelare i hudregenerering genom att främja makrofag M2-polarisering med antiinflammatoriska egenskaper och minska pro-inflammatoriska cytokinfrisättande celler som M1-makrofager och IDEC.

4.4. Immunmodulering vid andra inflammatoriska sjukdomar

Immunmodulering av MSC-exosomer rapporterades också i olika inflammatoriska sjukdomsmodeller. Exempel är följande:(1) Exosomer från melatonin-förkonditionerade råttor BM-MSC minskade njurskadan i en IR-skadamodell från råtta genom att minska oxidativ stress och apoptos, öka antioxidant- och anti-apoptotiska proteiner och förbättra angiogenes [ 110]. Dessutom minskade BM-MSC-exosomer från mus njurskada på ett CCR2-beroende sätt [111]. Humana UC-MSC-exosomer har också rapporterats minska cisplatininducerad akut njurskada (AKI) hos råttor på ett autofagiberoende sätt [112];(2)Humana UC-MSC-exosomer minskade den experimentella autoimmuna uveiten hos råttor [ 113];(3)Människa placenta-härledda MSC (PL-MSC)-exosomer minskade vävnadsfibros och inflammation i en mus Duchenne muskeldystrofi (DMD) modell delvis genom leverans av miR-29c[114]; (4) Humana UC-MSC-exosomer förbättrade patologin hos lunga, hjärta och hjärna hos neonatala möss med BPD genom att minska lunginflammationen och alveolär-kapillärläckan potentiellt genom leverans av TSG-6 [115] eller makrofager M2-polarisering [86];(5) Riktad leverans av BM-MSC-exosomer från mus av rabiesvirusglykoprotein (RVG)-peptid förbättrade den kognitiva funktionen hos transgena APP/PS1-möss genom att minska plackavsättningen, nivån av A , aktivering av astrocyter och uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner TNF-, IL- och IL-6, samtidigt som man ökar l evels of IL-10, IL4 och IL-13 [116];(6) Humana BM-MSC-EVs förbättrade den neurologiska försämringen och det långsiktiga neuroskyddet hos stokemöss genom att dämpa den post-ischemiska immunsuppressionen och lymfopeni, och såväl som stimulerande neurogenes och angiogenes [117]; och (7) Mus BM-MSC-exosomer minskade tröskeln för termiska och mekaniska stimuli i en mus diabetisk perifer neuropatimodell genom att reglera flera faktorer som är involverade i makrofagpolarisering genom leverans av miRNA som riktar sig mot TLR4/NF-kB-signalvägen [118].flavonoid extraktionsmetod pdfAndra inflammatoriska sjukdomar, som kan moduleras av MSC-exosomer eller MSC-EV, inkluderar OA [119,120], intervertebral diskdegeneration (IVDD)[123], ryggmärgsskada [124-126], hjärtinfarkt [127,128], akut lungskada(ALI)[129-131],idiopatisk lungfibros(IPF)[132], lever IR-skada [133], leverfibros [134], akut leversvikt [135], IBD [92,136], nekrotiserande enterokolit [137], abdominal aortaaneurysm [1391.hjärnskador [139-143l, urethral striktur [144l,status epilepticus (SE)[145,146], retinala skador [147,148], sepsis [150] och graft-versus -värdsjukdom (GvHD)[150]. Immunmoduleringen av MSC-exosomer uppmärksammades i deras första kliniska tillämpning i en allogen miljö till en patient som lider av steroid-refraktär GvHD[151]. I denna studie modulerade MSC-exosomer status för patientens immunceller. Differentieringen av Tregs genom MSC-exosom-medierad APC-aktivering kan bidra till undertryckandet av GvHD [99].

Cistanche kan anti-aging

Sammanfattningsvis undertrycker MSC-exosomer eller MSC-EV: er inflammatoriska svar i olika sjukdomsmiljöer genom att inducera polarisering och differentiering av M2-makrofager och Tregs. Även om exakta lastsammansättningar och MoA av exosomer behöver studeras ytterligare, tyder allt fler bevis på att MSC-exosomer har liknande antiinflammatoriska och immunmodulerande egenskaper som MSC, vilket kan vara fördelaktigt för behandling av inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar, såväl som för hud regeneration. Emellertid kan MSC-exosomer också ha distinkta immunmodulerande mekanismer från de hos MSC, vilket behöver belysas ytterligare för att underlätta tillämpningen i kliniska miljöer.

5. Anti-aging effekter av MSC-exosomer

Åldrande, definierat som den irreversibla försämringen av organismers fysiologiska processer över tid, kännetecknas av nio kännetecken: cellulär åldrande, mitokondriell dysfunktion, avreglerad näringsavkänning, epigenetiska förändringar, telomerförslitning, genomisk instabilitet, förändrad intercellulär kommunikation och stamcellsutmattning [2161,16] ]. Bland dessa har cellulär senescens nyligen fokuserats på som en av nyckelfaktorerna i den komplexa åldrandeprocessen eftersom den är sammankopplad med andra kännetecken [163]. Åldrande celler ackumuleras i vävnaderna hos ryggradsdjur med åldern.flavonoiderIntressant nog resulterar avlägsnandet av åldrande celler i djur i en fördröjd uppkomst av åldersrelaterade sjukdomar [164-168]. Åldrande kännetecknas av ett stabilt cellcykelstopp i Gl-fasen och en inflammatorisk respons som kallas senescensassocierad sekretorisk fenotyp (SASP), som modifierar mikromiljön runt åldrande celler [161]. Åldrande induceras av intracellulär och extracellulär stress, inklusive replikativ stress, DNA-skada, onkogenaktivering, telomerskada eller förkortning, inflammation, mitokondriell dysfunktion, oxidativ stress och drogförolämpningar, för att eliminera skadade celler och förhindra potentiell maligna celltransformation [161,169] . Komponenter i SASP inkluderar tillväxtfaktorer, pro-inflammatoriska cytokiner, kemokiner och extracellulära matrisremodellerande enzymer [170-172]. SASP bidrar till inflammation, en term som myntats av Franceschi et al. år 2000, som beskriver låggradig, kontrollerad, asymtomatisk, kronisk och systemisk inflammation associerad med åldrandeprocesser [173]. Faktum är att många bevis pekar på att inflammation i slutändan kan leda till åldersrelaterade sjukdomar [174-176]. Således kan interventioner som undertrycker SASP och inflammationsprocesser ha potentialen att lindra olika kroniska sjukdomar [177]. Dessutom visar åldrande celler uttrycket av åldringsassocierat -galaktosidas (SA- -gal), ökningar av mRNA/proteiner inklusive p53, p21, p16 och -H2AX, och en minskning av cellproliferation 【161】.

5.1. Elbilar i åldrande

Elbilar eller exosomer har en roll i både att överföra åldringsfenotypen och lindra eller till och med föryngra åldringsceller, beroende på deras ursprungsceller. Studier tyder på att elbilar eller exosomer fungerar som nya komponenter i SASP och åldersrelaterade sjukdomsmarkörer [169-171]. Åldersrelaterade förändringar i elbilar eller exosomer har rapporterats resultera i följande:(1) en ökning av antalet elbilar eller exosomer som frigörs under åldrande av fibroblaster, epitelceller och cancerceller [178,179];(2) en minskning i nivåerna av cirkulerande elbilar med åldern, åtminstone från 30- till 60-talet hos människor, såväl som hos möss och råttor [180-182]; och (3) förändringar av EV eller exosomsammansättning (miRNA, proteiner eller lipider) associerade med åldrande eller senescens [171,183-189]. Faktum är att elbilar eller exosomer förmedlar parakrin åldrande, och överför åldrande från åldrande eller sjuka celler till normala celler, under både normala och sjukdomstillstånd [169,190-195]. Denna parakrina senescens är positivt korrelerad med upptaget av exosomer av målceller och förhindras genom hämning av exosomgenerering [169].

Det har också rapporterats att olika långa icke-kodande RNA (ncRNA) är anrikade på exosomer från åldrande celler och ackumulerande bevis visar att dessa RNA kan bidra till utvecklingen av åldersrelaterade sjukdomar som åderförkalkning, typ 2-diabetes, osteoporos, OA, reumatoid artrit, Parkinsons sjukdom och multipel skleros [196]. Det har också rapporterats att olika långa icke-kodande RNA (ncRNA) är berikade på exosomer från åldrande celler, och ackumulerande bevis visar att dessa RNA kan bidra till utvecklingen av åldersrelaterade sjukdomar som åderförkalkning, typ 2-diabetes, osteoporos, OA, reumatoid artrit, Parkinsons sjukdom och multipel skleros. Till exempel, vid åderförkalkning, driver monocyter som exponeras för oxiderat lågdensitetslipoprotein (oxLDL) utvecklingen av sjukdomen. En studie av Chen et al. har visat att THP-1, en monocytcellinje, behandlad med oxLDL visar signifikant uppreglering av exosomal lncRNA GAS5, och dessa exosomer orsakar apoptos av endotelceller [197]. Rollen av exosomal lncRNA lyftes också fram av Ruan et al. I denna studie fann man att exosomalt lncRNA-p3134-innehåll hos diabetespatienter var högre än hos icke-diabetespatienter [198]. Åldrande celler utövar också effekter genom att överföra proteinlast. Exosomer från läkemedelsinducerade senescenta multipelt myelomceller främjar till exempel aktivering och proliferation av NK-celler genom att överföra IL-15RA och IL-15 [199]. Sammantaget kan elbilar från åldrande celler fungera som sjukdomsmarkörer.

5.2.Anti-aging effekter

Det har varit svårfångat att cirkulerande mediatorer är ansvariga för att föryngra flera vävnader av gamla organismer genom parabios av unga organismer[200]. Mycket nyligen visades det att elbilar från plasma från unga möss förlänger livslängden för gamla möss genom att fördröja åldrandet genom exosomal nikotinamidfosforibosyltransferas (en amp) [201]. En annan studie rapporterade också att exosomer från unga möss kunde överföra miR-126b-5p till vävnaden hos gamla möss och vända uttrycket av åldringsassocierade molekyler som p16, mTOR, IGF{{6 }}R och telomerasrelaterade gener inklusive Men1, Mre11a, Tep1, Terf2, Tert och Tnks, i åldrade möss [202]. En annan rapport avslöjade att elbilar härrörande från serum från unga möss dämpade inflammation hos gamla möss genom att delvis föryngra åldrad T-cells immuntolerans [203]. Implantation av hypotalamiska stam-/progenitorceller, som var genetiskt modifierade för att överleva åldranderelaterad hypotalamisk inflammation, rapporterades inducera retardering av åldrande och förlängning av livslängden hos medelålders möss [204].

Ännu viktigare, växande bevis tyder på att cellulär åldrande kan lindras eller vändas av elbilar eller exosomer som härrör från stamceller (tabell 4) [205-214]. Humana ASC-exosomer minskade den höga glukosinducerade för tidig åldrande av endotelceller (EPC) och förbättrade sårläkning hos diabetiska råttor [205]. I samma studie reducerade överuttryck av nukleär faktor erytroid 2-relaterad faktor 2 (NRF2) i humana ASC-exosomer ytterligare för tidig åldrande av EPC och främjade sårläkning hos diabetiska råttor genom att modulera uttrycket av olika proteiner [205]. Eftersom högt glukos hos diabetespatienter inducerar reaktiva syrearter (ROS) och inflammation, vilket främjar åldrande och försämrar funktionen av EPC, kan minskad åldrande av EPC av ASC-exosomer vara fördelaktigt för behandling av diabetiska fotsår [205]. Det har också rapporterats att mänskliga ASC-exosomer innehåller lncRNA MALAT1 och återställer funktionen av motoriskt beteende med en minskning av kortikal hjärnskada i en traumatisk hjärnskadamodell från råtta [142]. Angående detta avslöjade en studie att MALATl-uttrycket är reducerat i åldrade möss och att behandling av mänskliga UC-MSC-exosomer som innehåller MALAT1 förhindrar åldrande hos D-galaktos (gal)-behandlade möss och åldrande i H, O-behandlade H9C2-kardiomyocyter [ 206]. MALATl är en av kandidaterna för anti-aging-effekter i stamcellshärledda exosomer sedan MALAT1-nedbrytningen i UC-MSCs avskaffade dessa effekter av UM-MSC-exosomer. På liknande sätt var exosomal miR-146a känt för att negativt reglera senescensen av MSC:er genom att rikta in sig på NF-B-signaleringen [191]. Nyligen rapporterades miR-146a i AF-MSC-exosomer minska LPS-inducerad inflammation i humana trofoblastceller [215]. miR-146a är också känd för att vara berikad i mänskliga UC-MSC-exosomer genom TNF- -förkonditionering och förmedlar antiinflammatoriska effekter i en urethral strikturmodell hos råtta [145]. Antioxidantenzymer peroxiredoxiner (PRDX) rapporterades vara mycket berikade i iPSC-EVs och BM-MSC-EVs [208]. Överföring av PRDX med dessa elbilar resulterade i lindring av cellulära åldrande fenotyper såsom ökningar av SA- -gal, p21, p53, IL-1, IL-6 och -H2AX i både replikativa och genetiskt inducerade senescent MSCs 【209】.hesperidin använderIntressant nog visade proteomisk analys att ASC-exosomer också innehåller PRDX som PRDX1, PRDX4 och PRDX6 [109]. Humana ASC-exosomer rapporterades också minska IL-1 -inducerad senescens i osteoblaster från OA-patienter 【209】. I denna studie minskade ASC-exosomer inte bara nivåerna av SA- -gal, -H2AX, och IL-6-protein, men också nivåerna av prostaglandin E2, oxidativ stress och mitokondriell membranpotential. Det har rapporterats att miR-214 i exosomer förhindrar åldrande av endotelceller genom att undertrycka uttrycket av ataxia telangiectasia mutated (ATM) protein genom att rikta in sig på den 3'-otranslaterade regionen (UTR) av dess mRNA [216]. Intressant nog visade nästa generations sekvenseringsanalys (NGS) att ASC-exosomer också innehåller miR-214 (Ha et al. opublicerad observation).

Mus miR-29la-3p identifierades för att rikta in sig på TGF- 2-receptorn och som en last av mus ESC-exosomer [211]. Behandling av mus ESC-exosomer minskade SA- -gal-uttrycket och främjade cellproliferation och migration av replikativa eller adriamycin-inducerade åldrande HDFs [211]. Det rapporterades att mänskliga ESC-exosomer hämmade D-gal-inducerad senescens av mänskliga vaskulära endotelceller (HUVEC) [212]. Behandling av ESC-exosomer resulterade i en minskning av SA- -gal-aktivitet, p16- och p21-proteinnivåer och ROS i HUVEC, och en ökning av cellproliferation, migration och rörbildning av HUVEC. miR-200a i ESC-exosomer minskade nivån av Kelch-liknande ECH-associerat protein 1 (KEAP1) genom att rikta in sig på 3'-UTR av KEAP1 mRNA. Som ett resultat, nivån av NRF2, en masterregulator av antioxidativa svar [217], ökades för att inducera uttrycket av dess nedströmsmål såsom hemoxygenas 1(HO1), superoxiddismutas (SOD) och katalas (CAT) [213]. ESC-exosomer främjade trycksårsläkning hos D-gal-inducerade åldrade möss genom att minska endotelåldring och öka angiogenes [212]. Humana iPSC-exosomer rapporterades skydda HDF från UVB-skador, minska det åldrande associerade MMP-1/3-uttrycket och inducera syntes av kollagen typ I i ​​både UVB-skadade och senescerande HDFs [214]. Humana iPSC-exosomer rapporterades också minska SA- -gal och öka cellviabiliteten och rörbildning av högglukosskadade HUVECs med okända mekanismer [214]. Exosomer från olika celler är också användbara som en leveransbärare av biomolekyler för att undertrycka åldrande. miR -675 upptäcktes som en kandidatmarkör för åldrande [207]. Leverans av miR-675 genom UC-MSC-exosomer minskade SA- -gal-uttrycket, och nivåerna av p21- och TGF- 1-proteiner i H2O2-inducerade åldrande H9C2-celler genom att riktad nedreglering av TGF- 1. Dessutom främjade miR-675-UC-MCS-exosomer perfusion i ischemisk bakben genom att hämma uttrycket av både mRNA och proteiner av p21 och TGF- 1[207]. En annan studie rapporterade att exosomer härledda från Wnt4-överuttryckta mustymiska epitelceller (TEC) hämmade dexametason-inducerade åldrande fenotyper i TECs [218].

Sammantaget ger MSC-exosomer anti-åldringseffekter genom deras unika miRNA, lncRNA och enzyminnehåll. Genom att inducera proliferation och minska SASP i åldrande celler har de stor potential att reducera åldrande celler i vävnader. Eftersom avlägsnande av åldrande celler från vävnader rapporterades skapa en pro-regenerativ miljö [168] och vävnadshomeostas [166], kan applicering av MSC-exosomer för att ta bort åldrande celler vara ett föredraget tillvägagångssätt för att inducera regenerering eller föryngring av vävnader .

6. Kutan sårläkning av MSC-Exosomes

Ett sår är en typ av skada på huden. Ett öppet sår orsakas av en rivning, skärsår eller punktering, och ett stängt sår orsakas av trubbigt trauma [219]. Kutana sår kan klassificeras i akuta och kroniska sår [220]. Akuta sår är mycket vanliga från förlust av dermis och epidermis orsakade av mekaniska, kemiska, biologiska eller termiska skador. Kroniska sår, å andra sidan, är vanliga samsjukligheter till komplexa sjukdomar som fetma, diabetes och kärlsjukdomar. Fyra kategorier av kroniska sår inkluderar trycksår, diabetiska sår, venösa sår och arteriell insufficienssår enligt Wound Healing Society [221]. Eftersom kroniska sår inte läker inom tre månader betraktas de som icke-läkande sår [222,223]. En annan stor medicinsk fråga är patologisk sårläkning och ärrbildning, som orsakar både fysiologiska och psykologiska utmaningar [224]. Den årliga Medicare-kostnaden för behandling av akuta och kroniska sår uppskattades från 28,1 till 96,8 miljarder USD [225]. Dessutom beräknas den årliga produktmarknaden för sårvård uppgå till 15 till 22 miljarder USD år 2024[225].

Kutan sårläkning är den komplexa processen att återställa den skadade huden. Den består av fyra faser: homeostas, inflammatorisk, proliferativ och ombyggnadsfas [226-228]. Svaren i dessa faser är tätt samordnade för att säkerställa vitala hudbarriärfunktioner [224]. Mekanismen för kutan sårläkning och samspelet mellan en mängd olika celler under sårläkningsprocessen har dock endast delvis avgränsats [229]. Många celltyper interagerar med varandra i en mycket sofistikerad sekvens under den kutana sårläkningsprocessen enligt följande [230]: (1) blodplättarna initierar bildandet av blodpropparna, som består av blodplättar, röda blodkroppar och extracellulära matrismolekyler i den första homeostasfasen;(2) är neutrofiler, monocyter och makrofager viktiga aktörer under den inflammatoriska fasen. Kemotaktiska faktorer som frisätts av neutrofiler attraherar monocyter och cytokiner från makrofager och stimulerar migrationen av fibroblaster att komma in i det skadade stället från de omgivande normala vävnaderna;(3) angiogenes och vaskularisering av endotelceller ger syretillförsel för att stödja proliferationen av migrerade celler i såret plats under proliferationsfasen. Fibroblaster differentierar också till myofibroblaster för att generera en draghållfasthet i såret. Dessutom utsöndrar fibroblaster tillväxtfaktorer, som aktiverar migration och proliferation av keratinocyter. Reepitelialisering fullbordas genom att stoppa migrationen av celler genom kontakthämning [230]; och (4)remodellering genom apoptos av fibroblaster, myofibroblaster och andra celler, och nedbrytning av extracellulär matris sker under sårärrremodelleringsfasen, som sträcker sig över månader till år. Skadlig ärrbildning, orsakad av avvikande sårläkning, inkluderar kroniska icke-läkande sår och patologiska ärrbildningar såsom hypertrofiska ärr och keloider, och det påverkar miljontals människor globalt eftersom för närvarande inget effektivt behandlingsalternativ finns tillgängligt [224]. Förebyggande eller minskning av ärr är också en viktig fråga att lösa inom regenerativ estetik [231].

MSC-EVs eller MSC-exosomer orkestrerar alla faser av hudsårläkning på grund av deras förmåga att modulera inflammation, aktivera migration och proliferation av olika celler inklusive immunceller, fibroblaster och keratinocyter, och till och med förbättra ärrbildning (tabell 5)[85,87 ,88,205,226,231-245]. Som ett exempel rapporterades fullständig reepitelialisering i en kutan sårläkningsmodell av kanin av elbilar från kanin-ASC och BM-MSC med en okänd mekanism [232]. Humana ASC-EVs rapporterades också förbättra kutan sårläkning hos råttor [233].

6.1. Hom1eostasfas

Under homeostasfasen skyddar bildandet av blodproppar av blodplättar den skadade platsen. Hittills har inga direkta bevis funnits tillgängliga som visar inblandning av MSC-exosomer i blodkoagulering under sårläkning. Ett färskt resultat kan tyda på den potentiella fördelen med MSC-exosomer på blodkoagulering i sårläkningsprocessen; humana UC-MSC-EVs har rapporterats inducera blodkoagulation in vitro [244]. Det krävs dock ytterligare studier för att analysera effekterna av MSC-EV eller MSC-exosomer i blodkoagulering under både friska och sjukdomstillstånd.

6.2.Inflammatorisk fas

Reglering av inflammation är också viktig vid hudregenerering under sårläkningsprocessen. Även om inflammation är en fas i den normala hudreparationskaskaden, är långvarig inflammation skadlig och kan orsaka överdriven ärrbildning [245]. Den långvariga inflammationen sker huvudsakligen i kroniska sår eller brännsår [226,246] och det är viktigt att på lämpligt sätt övergå från inflammatoriska till proliferativa faser i normal sårläkning [247]. Makrofager är avgörande i sårläkningsprocessen, som lämpligen bör övergå från M1 till M2 makrofager [248,249]. M2-makrofager har antiinflammatoriska egenskaper, som främjas för att reparera sår i de senare faserna av hudsårläkning [248,249]. Som nämnts tidigare främjar MSC-exosomer polariseringen av makrofager från M1 till M2 i kutana sårläkningsmodeller (se 4. Antiinflammation och immunmodulering av MSC-exosomer):(1)humana BM-MSC-exosomer och IM-MSC- exosomer främjar kutan sårläkning hos möss genom att överföra miR-223[85]; (2) mänskliga UC-MSC-exosomer främjade diabetisk kutan sårläkning hos råttor genom att leverera let-7b [88]; och (3) mänskliga UC-MSC-exosomer förbättrade sårläkningen hos råttor med allvarliga brännskador genom miR-181c-överföring [88].

Den här artikeln är extraherad från Cells 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells