Metylering som en nyckelregulator för Tau-aggregation och neuronal hälsa vid Alzheimers sjukdom

Abstrakt

Neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers, Parkinsons och Huntingtons sjukdom involverar onormal aggregation och ackumulering av toxiska proteinaggregat. Posttranslationella modifieringar (PTM) av de orsakande proteinerna spelar en viktig roll i sjukdomens etiologi eftersom de antingen kan sakta ner eller påskynda sjukdomsprogressionen. Alzheimers sjukdom är associerad med aggregation och ackumulering av två stora proteinaggregat – intracellulära neurofibrillära tovor som består av mikrotubuli-associerat protein Tau och extracellulära amyloidplack. Post-translationella modifieringar är viktiga för regleringen av Taus funktion men en obalans i PTM kan leda till onormal Tau-funktion och aggregering. Tau-metylering är en av de viktiga PTM:erna för Tau i dess fysiologiska tillstånd. Emellertid ändras metyleringssignaturen på Tau-lysin när den får en patologisk aggregerad form. Tau-metylering kan konkurrera med andra PTM:er som acetylering och ubiquitinering. Tillståndet för PTM på dessa platser bestämmer ödet för Tau-protein i termer av dess funktion och stabilitet. Den globala metyleringen i neuroner, mikroglia och astrocyter är involverad i flera cellulära funktioner som involverar deras roll i epigenetisk reglering av genuttryck via DNA-metylering. Här har vi diskuterat effekten av metylering på Tau-funktion på ett platsspecifikt sätt och deras överhörning med andra lysinmodifieringar. Vi har också utvecklat rollen av metylering i epigenetiska aspekter och neurodegenerativa tillstånd associerade med obalansen i metyleringsmetabolism som påverkar cellers globala metyleringstillstånd.

Nyckelord

Tau, Metylering, Metyltransferaser, Posttranslationella modifieringar, Epigenetik, Aggregation.

Klicka här för att hämtavad är effekterna av Cistanche

Bakgrund

Alzheimers sjukdom är förknippad med felveckning av huvudsakligen två proteiner. Amyloidpeptid aggregerar extracellulärt och genereras genom klyvning av membranassocierat amyloidprekursorprotein (APP). Tau är ett nyckelprotein involverat i stabiliseringen av mikrotubuli i neuronala axoner som bildar intracellulära neurofibrillära trassel (NFT) [1]. Mikrotubuli fungerar som spår för de molekylära motorerna kinesin och dynein för att utföra intracellulär transport samt för att rensa ut ackumuleringen av toxiska proteiner. Tau felfunktion orsakar en defekt i denna transportmekanism som leder till cytotoxicitet och neurodegeneration eftersom de kan föröka sig och inducera toxicitet i andra celler [2-4]. Neurofibrillära trassel är det karakteristiska kännetecknet för Alzheimers sjukdom och relaterade neurodegenerativa tauopatier där Tau är huvudkomponenten [5, 6]. Tau är ett mycket lösligt protein men dess onormala post-translationella modifieringar påverkar dess naturligt oveckade struktur och dess förmåga att associera med mikrotubuli [7-9]. Funktionen och strukturen hos Tau beror på den cellulära miljön såväl som de post-translationella modifieringarna [10]. Fosforylering anses vara en viktig PTM av Tau eftersom den är inblandad i både fysiologiska och patologiska tillstånd. Fosforylering krävs för Taus association med mikrotubuli. Men hyperfosforylering av Tau resulterar i dess dissociation från mikrotubuli och leder till aggregering [10-12]. Det fosforylerade tillståndet av Tau beror i sin tur på nivån av kinasaktivitet och balansen mellan kinaser och fosfataser i neuroner [13]. Kartläggning av PTM i Tau-protein erhållet från AD-patienters hjärnor har avslöjat fosforyleringsställen, som inte är närvarande under normala förhållanden [14]. Några av de huvudsakliga patologiska ställena inkluderar AT8 (pS202/pT205), AT100 (pT212/pS214), AT180 (pT231/pS235), PHF1 (pS396/pS404), pS356, pY394, pT42093 och pS,452093, pS,452093 och pS,452093, pS. De flesta av dessa platser ligger inom upprepningsregionen och den flankerande regionen (N och C-terminal) av Tau. Modifieringar på vissa platser kommer sannolikt att inducera Tau-aggregation genom att störa laddningsfördelningen och förändra intramolekylära interaktioner [15-18]. Olika familjer av kinaser utför fosforyleringen av Tau. Dessa inkluderar prolinriktade proteinkinasliknande GSK-3-, CDK5- och MAP-kinaser (mitogenaktiverade proteinkinaser); icke-prolinriktade proteinkinasliknande CK (kaseinkinas), MARKs (mikrotubuli-affinitetsreglerande kinaser), PKA (proteinkinas A) och tyrosinspecifika kinasliknande SFK (Src-familjens kinaser) [19]. Nivån och aktiviteten av dessa kinaser är förhöjda i fallet med AD och de flesta av dessa visar sig vara samlokaliserade med NFT. Tau-hyperfosforylering uppstår när det finns en nettoökning av fosforyleringen, dvs det finns en obalans mellan fosforylering och defosforylering. Detta tillstånd uppstår i allmänhet på grund av en ökning av kinasaktivitet tillsammans med hämningen av proteinfosfataser. PP2A (Protein phosphatase 2A) är det huvudsakliga fosfataset i cellen med nästan 70 procent av den totala cellulära fosfatasaktiviteten [20-22]. PP2A regleras av två sätt - metylering och verkan av endogena cellulära inhibitorer som kallas I1 och I2. PP2A-aktiviteten kan minska med upp till 50 procent i AD på grund av hypometylering eller en ökning av nivåerna av dess hämmare [23].

Noterbart finns det 11 kända metyleringsställen på Tau under fysiologiska förhållanden under aggregation; graden av metylering minskar. 7 metyleringsställen har kartlagts i Tau närvarande som parade spiralformade filament (PHFs) [24, 25]. Metyleringen vid dessa ställen korrelerar potentiellt med förekomsten av fosforylering på serin vid dessa motiv. Det har gjorts studier som visade sambandet mellan Tau-fosforylering (pT181) med ökade nivåer av totalt homocystein och minskat förhållande mellan S-adenosylmetionin: S-adenosylhomocystein i cerebrospinalvätska (CSF) [26, 27]. Ökad homocysteinnivå är ett tecken på defekt metyleringspotential i celler. Proteinfosfatas 2A (PP2A) fungerar som ett aktivt enzym i dess metylerade tillstånd som visar effekten av avvikande metyleringspotential på fosforyleringen av Tau [28-30]. Bortsett från den indirekta effekten av metylering på Tau-fosforylering, kan metylering spela en viktig roll i moduleringen av Tau-aggregationsbenägenhet. In vitro Tau-metylering har visat sig minska aggregationsbenägenheten hos Tau utan att påverka dess förmåga att stabilisera mikrotubulisammansättningen. Mikrotubuluspolymerisation hämmades endast i närvaro av Tau-metylerad vid högre stökiometrier. Metylerad Tau bildade fibriller som liknar omodifierad Tau men den totala aggregationsbenägenheten och den kritiska koncentrationen av Tau för att initiera aggregationsreaktionen visade sig vara förhöjd [24].

Metylering utförs av en klass av enzymer som kallas metyltransferaser. Klass II-metyltransferaser är SET-domäninnehållande enzymer som huvudsakligen fungerar som histonmetyltransferaser [31-33]. Det finns dock metyltransferaser av samma klass som G9a och SUV39, som pendlar mellan kärnan och cytoplasman för att verka på cytoplasmatiska proteiner [34, 35]. Lysinrester i ett protein kan utsättas för metylering, acetylering, ubiquitinering, SUMOylering och glykering (Fig. 1) [9, 36, 37]. En av de viktiga attributen för post-translationell modifiering vid lysinrester är möjligheten till konkurrens om modifiering av ett enda specifikt ställe. Modifieringstillståndet kan bestämma proteinets funktion. Det finns ett direkt samband mellan metylering och andra lysinmodifieringar, främst acetylering och ubiquitination i Tau-protein [9, 25, 29]. Beläggningen av en enda lysinrest med metylering, acetylering eller ubiquitinering kan driva ödet för Tau-protein i olika riktningar. Därför är det viktigt att studera karaktären av korssamtal som förekommer bland alla dessa PTM:er för att bättre förstå mekanismen för Tau-funktion i hälsa och sjukdom. Det finns också möjlig överhörning mellan metylering med fosforylering vid PHF6- och PHF6*-motiv (VQIINK och VQIVYK), där acetylering verkar spela en viktig roll, vilket antyds av några av studierna [38, 39]. Det krävs dock ytterligare utforskning för att förstå de underliggande mekanismerna som är involverade i överhörningen mellan metylering och fosforylering.

Tau-metylering vid Alzheimers sjukdom

Tau kan utsättas för mono-metylering eller di-metylering, vilket bestämmer deras reglerande roller, men hittills har tri-metylering inte rapporterats i Tau [9, 24]. Till exempel är graden av metylering vid specifika ställen omvänt proportionell mot aggregationsbenägenheten hos Tau. Tau-metylering sker vid flera lysiner och ett fåtal argininrester genom verkan av enzymer som kallas lysinmetyltransferaser eller argininmetyltransferaser. Emellertid är inte mycket känt om metyltransferaserna som är involverade i modifieringen av Tau-protein. Det har gjorts en nyligen genomförd rapport av Bachmann et al., om rollen av metyltransferas SETD7 på Tau-monometyleringen vid K130 och dess närliggande lysinrest K132 och dess betydelse i nukleär Tau-lokalisering [40]. De flesta av metyleringsställena ligger i den mikrotubulibindande regionen av Tau [9, 24, 25]. För att komma åt rollen av metylering av Tau vid MTBR, utförde Funk et al., in vitro tubulinpolymerisationsanalys i frånvaro av Tau och närvaron av syntetiskt metylerad eller omodifierad Tau. Det observerades att Tau-metylering inte påverkar graden av tubulinpolymerisation i dess metylerade tillstånd. Tubulinpolymerisation visade sig vara undertryckt endast med Tau med högre stökiometrier av metylering. Vidare visade sig aggregationsbenägenheten för Tau vara i omvänd relation till omfattningen av metylering [24].

Det har studerats att omfattningen av mono-metylerade platser ökar med åldrande såväl som progressionen av AD. Poolen av lösligt Tau innehåller också metylerade argininställen i den normala hjärnan. Aktuell kunskap om implikationerna av Tau-metylering vid AD tyder på att metylering är en del av både normal Tau såväl som dess patologiska form som PHF. Argininrester R126, R155 och R349 är kända för att vara monometylerade i både normal och patologisk Tau [41]. Argininmetylering i Tau spekuleras vara involverad i membranbindningen av Tau och dess nukleo-cytoplasmatiska shuttling [42, 43]. Mekanismen för dessa processer är dock inte klar. Förändringar i metyleringssignaturen inträffar i AD, vilket kan förändra de intramolekylära krafterna inom Tau-molekylen vilket resulterar i förändrade lokala konformationer. Förändringarna i de lokala konformationerna påverkar i sin tur lösligheten och bindningsegenskaperna. Således bestämmer uppsättningen av PTM:er lösligheten och aggregationsbenägenheten för Tau. Flera fosforylerings- och metyleringsställen i Tau finns i närheten, vilket kan förändra förekomsten av båda modifieringarna. Till exempel visade sig Tau-fosforylering vid S262 förekomma oftare tillsammans med metylering vid K267 [25]. Dessutom var metylerad Tau utbredd i de drabbade regionerna i hjärnan som härrörde från AD-patienter. Te Tau-lesioner i AD-hjärnan har visat immunreaktivitet för metylerad Tau när de är märkta med anti-meK (anti-metylerat lysin) antikropp [25].

Mönstret av metylering på normal Tau och PHF-derived Tau ger en viktig ledtråd för dess reglerande roll i aggregering. Normal Tau i den mänskliga hjärnan kan vara monometylerad eller dimetylerad medan Tau i PHF endast är monometylerad [37]. Det finns åtta lysinrester, som är dimetylerade av totalt elva metyleringsställen i Tau. Dessutom finns det färre metyleringsställen i PHF-härledd Tau jämfört med normal Tau. Närvaron av metylerad Tau i närheten av fosforyleringsställen, särskilt i KXGS-motiven, kan ge en skyddande roll mot fosforylering. Vidare ligger två av metyleringsställena vid K24 och K44 intill kaspas- och kalpainklyvningsställena medan andra genererar fragment, som är benägna för aggregat [44-46]. Det finns begränsade studier angående den direkta rollen av metylering på Taus funktion och aggregation, men den nuvarande kunskapen tyder på att den kan ha en viktig roll för att avgöra Taus öde.

Cistanche pillerochCistanche fördelar

Metylering som ett sätt för epigenetisk reglering och dess roll i Alzheimers sjukdom

I neurodegenerativa tillstånd är metylering involverad inte bara som en PTM för Tau utan är också avgörande för dess roll i epigenetisk reglering och metaboliska aspekter. Alzheimers sjukdom är associerad med många förändringar i den epigenetiska sammansättningen av neurala celler inklusive neuroner, mikroglia och astrocyter [47-50]. I mikroglia arbetar förstärkaren av zest homolog 2 (EZH2) tillsammans med den katalytiska subenheten av polycomb repressivt komplex 2 för att utföra transkriptionell tystnad. Detta komplex är involverat i tri-metylering vid H3K27 (H3K27me3) [51]. Microglia genomgår frekventa förändringar i sin epigenetiska makeup och visar fenotypiska förändringar vid stimulering [52]. Det har visat sig att mikroglia som förexponerats med LPS- eller TLR4-ligand genomgår distinkta förändringar i epigenetisk makeup i deras primade och oprimade tillstånd [51]. Omvänt, under ett immunsupprimerat tillstånd, visar sig metyleringsnivåerna vid H3K3Me3 vara nedreglerade. I neuronala celler sker CpG-hypometylering vid promotorn för brca1 (bröstcancer 1) [53]. BRCA1-nedreglering resulterar i defekter i den dubbelsträngade DNA-brottsreparationen och leder slutligen till neuronal död (Fig. 2). Den epigenetiska regleringen av genuttryck sker genom metylering på två sätt - modifiering av lysinrester i histonkärna och metylering av CpG-dinukleotider [54-57]. Det finns dock förekomster av icke-CpG-metylering. Både metylering på histonlysin och DNA-metylering tjänar syftet med gentystnad och transkriptionell undertryckning. Kluster av CpG som kallas CpG-öar är ofta närvarande i promotor- och förstärkarregionen av gener. Dessa CpG-öar har antingen metylerade eller hydroximetylerade cytosiner som 5-metylcytosin (5mC) och 5-metylhydroxicytosin (5hmC) [58–60]. 5mC är associerat med genrepression medan omvandlingen av 5mC till 5mC representerar genaktivering [61, 62]. Metylering vid CpG hindrar bindningen av transkriptionsfaktorer såsom Ets-1 såväl som värd 5mC-bindande proteiner såsom MeCP2, MBD1, MBD2 och MBD4, som fungerar som en transkriptionsrepressor [63]. Förutom DNA-metylering vid CpG-ställen finns det också ett stort antal CpH-ställen (H avser A, T eller C) som är metylerade [64, 65].

Det finns fem typer av DNA-metyltransferaser involverade i överföringen av metylgrupp från S-adenosyl-L-metionin till nukleotider i DNA - DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b och DNMT3L [66, 67]. Av dessa är DNMT1 främst involverad i upprätthållandet av metyleringssignaturer på DNA. Vid Alzheimers sjukdom finns det bevis för minskade 5mC-nivåer och DNA-metyltransferas 1 (DNMT1) i hippocampus och temporal hjärnregion [68, 69]. I en annan studie har dock ökade nivåer av DNA-metylering och DNMT hittats i frontala cortex, temporal cortex och cerebellum [70–72]. DNA-metylering är en robust mekanism för genreglering på epigenetisk nivå, så att metyleringssignaturerna ändras på genlocus beroende på cellulära förhållanden. Metyleringsnivåer av CpG-öar i förstärkar- och promotorregioner har studerats i AD, vilket tyder på epigenetisk dysreglering i förstärkare av gener som är avgörande för neuronal hälsa [73, 74]. Förlust av metylering vid CpH vid förstärkare och promotorer har observerats i AD-förhållanden vilket resulterar i förbättrat målgenuttryck. De minskade nivåerna av metylering på dessa målgener är associerade med överstimulering av apoptotiska och inflammatoriska vägar [73-76]. På liknande sätt leder minskad metylering vid bace1-förstärkare till överproduktion av BACE1 vilket i sin tur resulterar i amyloidproduktion [73, 77]. Uppreglering av BACE1-nivåer är också associerad med hypometylering av förstärkarelement i Downs syndrom celladhesionsmolekyler som 1 (DSCAML1). Detta leder till en överdriven uppreglering av bace1 i de tidiga stadierna av AD [73]. Många av förändringarna i förstärkarmetylering ligger i generna som reglerar uttrycket av cellcykelreglerande proteiner som cyklinberoende kinaser (CDK). Minskad förstärkarmetylering av CDK uppreglerar deras nivåer och stör cellcykelreglering [78-80]. Detta resulterar i ett plötsligt återinträde i neuronal cellcykel som blir misslyckad på grund av brist på korrekta regleringsmekanismer [79]. Detta resulterar i främjande av neuronal död och synaptisk förlust som leder till neurodegeneration. Förekomsten av DNA-hypometylering vid förstärkare är kopplad till bildningen av amyloidaggregat i de tidiga stadierna av AD [73].

Det finns motsägelsefulla observationer om nivåerna av metylering som gör det svårt att förstå rollen av DNA-metylering i neurodegeneration. Sålunda kan effekten av metylering vara beroende inte bara på nivåer utan på platsen för DNA-metylering. Distinkta mönster av DNA-metylering och genuttryck är associerade med normala fysiologiska tillstånd och patologiska tillstånd [81-85]. En omfattande studie av AD-specifika metyleringssignaturer på DNA kan ge en viktig biomarkör för att bedöma riskfaktorer, progression och detektion av AD.

Cistanche-extrakt

Korstal av Tau-metylering med andra PTM

PTM är regleringssättet för flera cellulära processer, som i sig är mycket reglerade. Uppsättningen av PTM på ett protein genererar en kod som bestämmer dess struktur och funktion. Förekomsten av en uppsättning av flera modifieringar eller sannolikheten för att en enda plats modifieras av olika PTM är avgörande för proteinfunktionen och varierar beroende på den cellulära miljön. Olika lysinrester på Tau utsätts för mer än en typ av modifiering. Till exempel kan K180 acetyleras eller metyleras, K254 och K290 kan metyleras eller ubiquitineras och K385 kan metyleras eller SUMOyleras [9, 36]. Tillståndet för PTM på en viss rest är karakteristiskt för Tau funktionella tillstånd.

Det finns bevis för möjlig överhörning mellan metylering, acetylering, ubiquitinering och SUMOylering, med en PTM att föredra enligt tillståndet. Ubiquitination vid K254 är avgörande i fysiologiska tillstånd för att upprätthålla Tau homeostas [25, 86]. I AD överskrider nivån av Tau-metylering vid K254 dess ubiquitineringsnivå i PHF, vilket hindrar clearance av Tau-aggregat av det ubiquitinproteasomala systemet (UPS) [25]. En annan lysinrest K290 har emellertid visat sig vara ubiquitinerad i aggregerad Tau medan den metyleras under normala förhållanden [41]. Ubiquitination har också en möjlig överhörning med fosforylering eftersom det visar sig att Tau ubiquitination i PHFs är associerat med fosforylering eftersom det föregår ubiquitination och inkorporering i PHFs [87–90]. På liknande sätt är acetylering som en PTM känd för sin roll i tauopatier. Tau-protein som PHF är starkt acetylerat i det patologiska tillståndet jämfört med fysiologiska tillstånd. Lysinrester K163, K174 och K180 kan utsättas för acetylering eller metylering i patologiska respektive fysiologiska tillstånd [37, 91]. Metylering fyller en viktig funktion i Tau-proteinets stabilitet. Det kan finnas en överhörning mellan Tau-metylering och fosforylering, där båda platserna ligger intill varandra. Till exempel är tre av lysinerna i KXGS-motiv (K259, K290 och K353) metylerade under fysiologiska förhållanden [24, 37]. Lysinmodifieringar vid KXGS-motiv minskar kraftigt fosforyleringspotentialen på intilliggande serin, vilket innebär den skyddande rollen av metylering. Emellertid har lysinacetylering vid KXGS-motivet visat sig vara närvarande i PHF och känd för att öka hyperfosforyleringen av Tau [92]. De flesta platserna för metylering finns på den mikrotubulibindande regionen (MTBR), varav tre platser överlappar med ubiquitination [24, 25]. Acetylering vid K163, K174 och/eller K180 rapporteras ske in vivo, medan acetylering ökar med progressionen av AD. Platser inom (K274 och K280) eller intill (K259 och K353) till PHF6* i MTBR visar sig också vara acetylerade [9, 37]. SUMOylering av Tau sker huvudsakligen på två platser - K340 och K385, som båda ligger i den upprepade domänregionen av Tau [93]. SUMOylering vid K340 är känd för att ha en patologisk inverkan eftersom den korrelerar med Tau-fosforylering vid AD-associerade fosfo-epitoper som T231 och S262 [94]. Även om SUMOylering vid K340 är känd för att ha en patologisk roll; K385 fungerar också som en plats för metylering och ubiquitinering, vilket tyder på dess avgörande roll i neurodegeneration. Möjligheten att modifiera ett enda ställe genom distinkta PTM-märkningar (metylering, acetylering, etc.) kan driva mot olika öden för Tau-protein (Fig. 3). De nuvarande bevisen för olika PTM-korssamtal tyder på att konkurrens om lysinrester kan styra det funktionella tillståndet såväl som omsättningen av Tau-protein.

Reglering av Tau-metylering och dess metabola implikationer i neuronal hälsa

Statusen för total metylering/demetylering i celler beror på poolen av universella metylgruppdonatorer, dvs. S-adenosylmetionin (SAM) som härrör från metionin. SAM, vid donation av metylgruppen omvandlas till S-adenosylhomocystein (SAH), som i sin tur hydrolyseras till homocystein i en reversibel reaktion (Fig. 4) [95–97]. Homocystein kan omvandlas tillbaka till metionin av enzymet metioninsyntas som gynnar den optimala metyleringspotentialen i en cell eller omvandlas till cystein i trans-sulfureringsreaktionen med folat [98, 99]. Således är förhållandet mellan SAM och SAH en viktig determinant för metyleringspotential där den högre nivån av den senare återspeglar störd cellulär metylering [100]. Metabolismen av metylgruppen i celler anses vara en kritisk faktor för neuronal hälsa på grund av involveringen av metylering i olika regulatoriska processer såsom genrepression via DNA-metylering, epigenetisk reglering genom histonmodifiering, neurotransmittormetabolism, roll i fosfolipidsyntes och myelinbildning [101–108].

Obalansen i Tau-fosforylering uppstår antingen genom överaktivitet av kinas eller minskad fosfatasaktivitet. I AD kan Tau-hyperfosforylering inträffa om PP2A-aktivitet undertrycks utan någon förändring av kinasaktivitet [109]. Det lägre förhållandet av SAM: SAH är viktigt i Tauopatier, eftersom det finns ett indirekt samband mellan störd cellulär metylering och hyperfosforylering av Tau [110]. I denna aspekt är PP2A ett viktigt proteinfosfatas som är känt för att reglera fosforyleringstillståndet för Tau. PP2A består av tre subenheter i sin aktiva form - A, B och C [111–113]. Bildandet av aktiva enzymer regleras av reversibel metylering på C-terminalen av subenhet C, som styr bildningen av enzym heterotrimer. Även metylering sker på AC-dimer, vilket har visat sig främja dess affinitet för subenhet B [113]. Således spelar metylering en central roll i PP2A-aktivering. SAH som bildas som ett resultat av SAM-medierad metylering ger upphov till homocystein, som vanligtvis omvandlas till metionin eller kan återgå till SAH genom att associeras med adenosin [114]. Vissa riskfaktorer som folat (krävs för trans-sulfureringsreaktion) eller kobalamin (krävs för omvandling av homocystein till metionin) brist, kostvanor, genetiska faktorer, etc. främjar SAH-ackumulering [97, 115-117]. Ackumuleringen av SAH främjar övergripande hypometylering som gynnar utarmningen av metyldonator-SAM-poolen samt är en konkurrerande hämmare av metyltransferasenzymer. Ökat homocystein anses vanligtvis vara en biomarkör vid kärlsjukdomar [118–120]. Metaboliska defekter som leder till ackumulering av homocystein är kända för att påverka kognitiv funktion via olika mekanismer [121, 122]. Homocystein är ansvarigt för att påverka neuronal hälsa via oxidativ stress, amyloidavsättning och främja Tau-fosforylering [123-130]. Homocysteinnivåer kan betraktas som både en riskfaktor och en patologisk markör. Sålunda kan inriktning på den förhöjda homocysteinnivån hjälpa till att kontrollera utvecklingen av AD.

Sammanfattning och framtida riktningar

Förekomsten och progressionen av Alzheimers sjukdom beror på en myriad av faktorer, av vilka posttranslationella modifieringar av nyckelproteiner spelar en stor roll. Tau utsätts för ett stort antal PTM på flera ställen och i termer av PTM av Tau är fosforylering väl studerad och har visat sig ha en definitiv roll i sjukdomsprogression. Men rollen av metylering måste utforskas och förstås tydligt. Å ena sidan tjänar Tau-metylering en skyddande funktion mot dess aggregation, medan den å andra sidan kan ha en skadlig effekt. Beroende på platsen för metylering och dess möjliga överhörning och konkurrens om den tillgängliga platsen, kan effekten variera. Lysinrester som kan utsättas för både acetylering och metylering är viktiga för Tau funktion och stabilitet eftersom acetylering är känt för att vara associerad med aggregerad Tau. Tau PHFs härledda från AD-hjärnor är kraftigt acetylerade på flera ställen. Den skyddande funktionen av metylering mot Tau-aggregation kan tillskrivas den föredragna metyleringen av sådana ställen. Men lysinrester som K254 som kan utsättas för metylering och ubiquitinering, presenterar ett annat scenario. I sådana fall kan metylering hindra Tau-nedbrytning och omsättning i celler genom att hämma den proteasomala nedbrytningen av Tau.

Cistanche-tillskott

Epigenetisk reglering är en viktig aspekt av Alzheimers sjukdom eftersom uttrycksnivån för många nyckelproteiner som APP, BACE1, Preseniliner och ApoE är kända för att vara under epigenetisk reglering. Här är metyleringens roll som genrepressor via DNA-metylering såväl som i kromatinremodellering genom histonlysinmodifiering avgörande. Den totala metyleringspotentialen hos celler krävs för att kontrollera transkriptionsnivåerna av gener. Tillstånden som främjar hypometylering kan leda till ökade nivåer av gentranskript och därmed ökade proteinnivåer. Proteinerna som är direkt (APP, Tau och Preseniliner) eller indirekt (BACE1 och olika andra kinaser) involverade i AD-progression uppregleras vilket resulterar i att jämvikten förskjuts mot sjukdomsprogression. Vidare regleras enzymerna involverade i skyddande funktion såsom PP2A via metylering. Under minskad metylering i celler leder PP2A-undertryckning till ökade och onormala nivåer av fosforylering inklusive hyperfosforylering av Tau.

Metylering är direkt involverad i Tau-reglering såväl som epigenetiska mekanismer och det hypometylerade tillståndet i celler är en av orsaksfaktorerna. Det finns en intrikat balans mellan nivån av universell metylgruppdonator SAM och dess motsvarighet SAH som bestämmer den totala metyleringspotentialen. Obalans i metylgruppens metabolism kan orsakas av inneboende och yttre faktorer, vilket resulterar i lägre SAM:SAH-förhållande och därmed minskad metyleringspotential. I sådana fall är nivåerna av plasmahomocystein mycket förhöjda, vilket har använts som en markör för hjärthälsa under lång tid. Men dess nivå har också visat sig vara förhöjd i neurodegenerativa tillstånd, vilket tyder på den viktiga rollen av metylering.

Metylering kan fungera som en repressor eller aktivator för genuttryck beroende på platsen för histonlysinmodifiering [131]. Administrering av specifika DNMT-hämmare kan hjälpa till att lindra patologiska tillstånd som uppstår vid hypermetylering. Hypoxiska tillstånd i kortikala och hippocampala neuroner resulterade i ökad H3K9Me2 och minskad H3-acetylering på neprilysinpromotorn vilket ledde till dess nedreglering. Minskade neprilysinnivåer främjar ackumulering av amyloidplack eftersom det fungerar som ett A-nedbrytande enzym [132]. Diazepinquinazolin-aminderivat-BIX-01294 är en DNMT-hämmare som specifikt verkar på metyltransferas G9a [133]. BIX-01294-behandling har rapporterats fylla på synaptisk plasticitet i amyloid-råttmodellen [134]. Men de flesta av hämmarna eller modulatorerna av metylering såsom decitabin (DAC) och azacitidin (AZA), är ospecifika och visar globala genomomfattande effekter [135]. Sålunda är användning av inhibitorer eller modulatorer som är specifika medel som kan arbeta för att bibehålla metyleringspotentialen önskvärt för att utforma terapeutiska strategier.

Kostvanor och terapeutisk intervention kan hjälpa till att återställa normala homocysteinnivåer och därmed metyleringspotential. Eftersom metylering är involverad både direkt som en Tau-modifierare och indirekt som en epigenetisk modulator på AD; det kan visa sig vara ett viktigt terapeutiskt mål för förebyggande av sjukdomar. Alzheimers sjukdom är associerad med lägre nivåer av SAM som ses i AD-hjärnan [136, 137]. I AD är förändringar i en-kolsmetabolismen som involverar metylering uppenbara, vilket hämmar den globala metyleringspotentialen. Minskad metyleringspotential resulterar i sin tur i total hypometylering. Ett hypometylerat tillstånd i neuroner är associerat med Tau-aggregation, ökat presenilinuttryck och amyloidackumulering [138, 139]. Således kan terapeutiska strategier som syftar till att fylla på den minskade metyleringspotentialen i neuroner visa sig vara fördelaktiga vid behandling av AD (Fig. 5). Administrering av SAM i 3xTg-AD-möss visade sig vara effektiv mot amyloid- och Tau-patologi och förbättrar de faktorer som är associerade med annonser såsom genetisk predisposition och oxidativ stress [140, 141].

Naturliga föreningar som kan modulera tillståndet av DNA-metylering kan tillhandahålla ett tillbehör tillvägagångssätt för att lindra patologiska kännetecken i AD. Till exempel hämmar Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) konkurrenskraftigt DNMT1 och resulterar i återuttryck av genen som tystas ned via DNMT1-medierad metylering [142–144]. Det finns andra små molekyler av naturligt ursprung såsom naringin, apigenin, luteolin, curcumin, genistein, etc., kända för att ha måttliga effekter på DNA-metylering [144–146].

Referenser

1. Agorogiannis E, Agorogiannis G, Papadimitriou A, Hadjigeorgiou G. Proteinfelveckning vid neurodegenerativa sjukdomar. Neuropathol Appl Neurobiol. 2004;30:215–24.

2. Dehmelt L, Halpain S. MAP2/Tau-familjen av mikrotubuli-associerade proteiner. Genome Biol. 2005;6:1–10.

3. Terwel D, Dewachter I, Van Leuven F. Axonal transport, tau-protein och neurodegeneration vid Alzheimers sjukdom. Neuro Mol Med. 2002;2:151–65.

4. Sonawane SK, Chinnathambi S. Prionliknande förökning av post-translationellt modifierad tau vid Alzheimers sjukdom: en hypotes. J Mol Neurosci. 2018;65:480–90.

5. Gorantla NV, Chinnathambi S. Tau-protein som sprutas av molekylära chaperoner under Alzheimers sjukdom. J Mol Neurosci. 2018;66:356–68.

6. Gorantla NV, Chinnathambi S. Autofagiska vägar för att rensa tau-aggregaten vid Alzheimers sjukdom. Cell Mol Neurobiol. 2020;8:1–7.

7. Ellmer D, Brehs M, Haj-Yahya M, Lashuel HA, Becker CF. Enstaka posttranslationella modifieringar i de centrala upprepade domänerna av Tau4 påverkar dess aggregering och tubulinbindning. Angew Chem Int Ed. 2019;58:1616–20.

8. Ercan-Herbst E, Ehrig J, Schöndorf DC, Behrendt A, Klaus B, Ramos BG, Oriol NP, Weber C, Ehrnhoefer DE. En post-translationell modifieringssignatur definierar förändringar i löslig tau som korrelerar med oligomerisering i hjärnan i tidigt stadium av Alzheimers sjukdom. Acta Neuropathol Commun. 2019;7:1–19.

9. Martin L, Latypova X, Terro F. Post-translationella modifieringar av tau-protein: konsekvenser för Alzheimers sjukdom. Neurochem Int. 2011;58:458–71.

10. Alonso ADC, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Alzheimers sjukdom hyperfosforylerad tau binder normal tau till trassel av filament och plockar isär mikrotubuli. Nat Med. 1996;2:783-7.

11. Johnson GV, Stoothof WH. Tau-fosforylering i neuronal cellfunktion och dysfunktion. J Cell Sci. 2004;117:5721–9.

12. Brandt R, Trushina NI, Bakota L, Mulkidjanian AY. Utvecklingen av tau-fosforylering och interaktioner. Front Aging Neurosci. 2019;11:256.

13. Yu Y, Run X, Liang Z, Li Y, Liu F, Liu Y, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX. Utvecklingsreglering av tau-fosforylering, taukinaser och taufosfataser. J Neurochem. 2009;108:1480–94.

14. Neddens J, Temmel M, Flunkert S, Kerschbaumer B, Hoeller C, Loefer T, Niederkofer V, Daum G, Attems J, Hutter-Paier B. Fosforylering av olika tau-ställen under progressionen av Alzheimers sjukdom. Acta Neuropathol Commun. 2018;6:52.

15. Šimić G, Babić Leko M, Wray S, Harrington C, Delalle I, Jovanov-Milošević N, Bažadona D, Buée L, De Silva R, Di Giovanni G. Tau proteinhyperfosforylering och aggregering vid Alzheimers sjukdom och andra tauopatier, och möjliga neuroprotektiva strategier. Biomolekyler. 2016;6:6.

16. Ishiguro K, Sato K, Takamatsu M, Park J, Uchida T, Imahori K. Analys av fosforylering av tau med antikroppar specifika för fosforyleringsställen. Neurosci Lett. 1995;202:81–4.

17. Goedert M, Jakes R, Crowther R, Cohen P, Vanmechelen E, Vandermeeren M, Cras P. Epitopkartläggning av monoklonala antikroppar mot de parade spiralformade filamenten av Alzheimers sjukdom: identifiering av fosforyleringsställen i tau-protein. Biochem J. 1994;301:871-7.

18. O'Neill C., Anderton B., Anderton BH, Betts J., Blackstock WP, Brion J.-P., Chapman S., Connell J., Dayanandan R., Gallo J.-M. I Biochemical Society Symposia, vol. 67. Portland Press; 2001. s. 73–80.

19. Wagner U, Utton M, Gallo JM, Miller C. Cellulär fosforylering av tau av GSK-3 beta påverkar tau-bindning till mikrotubuli och mikrotubuliorganisation. J Cell Sci. 1996;109:1537–43.

20. Gong CX, Lidsky T, Wegiel J, Zuck L, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Fosforylering av mikrotubuli-associerat protein tau regleras av proteinfosfatas 2A i däggdjurshjärna implikationer för neurofibrillär degeneration vid Alzheimers sjukdom. J Biol Chem. 2000;275:5535–44.

21. Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong CX. Bidrag av proteinfosfataser PP1, PP2A, PP2B och PP5 till regleringen av tau-fosforylering. Eur J Neurosci. 2005;22:1942–50.

22. Balmik AA, Sonawane SK, Chinnathambi S. Modulering av aktinnätverk och tau-fosforylering av HDAC6 ZnF UBP-domän. BioRxiv, 702571; 2019.

23. Chen S, Li B, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. I PP2A 1 påverkar Tau-fosforylering via association med den katalytiska subenheten av proteinfosfatas 2A. J Biol Chem. 2008;283:10513–21.

24. Funk KE, Thomas SN, Schafer KN, Cooper GL, Liao Z, Clark DJ, Yang AJ, Kuret J. Lysinmetylering är en endogen posttranslationell modifiering av tau-protein i den mänskliga hjärnan och en modulator av aggregationsbenägenhet. Biochem J. 2014;462:77–88.

25. Thomas SN, Funk KE, Wan Y, Liao Z, Davies P, Kuret J, Yang AJ. Dubbel modifiering av Alzheimers sjukdom PHF-tau-protein genom lysinmetylering och ubiquitylering: en masspektrometrisk metod. Acta Neuropatol. 2012;123:105–17.

26. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Sontag JM, Diaz-Arrastia R, Ogris E, Dayal S, Lentz SR, Arning E, Bottiglieri T. Proteinfosfatas 2A metyltransferas länkar homocysteinmetabolism med tau- och amyloidprekursorproteinreglering. J Neurosci. 2007;27:2751–9.

27. Shirafuji N, Hamano T, Yen SH, Kanaan NM, Yoshida H, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Kuriyama M, Nakamoto Y. Homocystein ökar tau-fosforylering, trunkering och oligomerisering. Int J Mol Sci. 2018;19:891.

28. Bryant JC, Westphal RS, Wadzinski BE. Den metylerade C-terminala leucinresten i den katalytiska PP2A-subenheten är viktig för bindningen av den regulatoriska B-subenheten. Biochem J. 1999;339:241-6.

29. Wang Y, Yang R, Gu J, Yin X, Jin N, Xie S, Wang Y, Chang H, Qian W, Shi J. Cross-talk mellan PI3K-AKT-GSK-3 och PP2A vägar bestämmer tau hyperfosforylering. Neurobiol åldrande. 2015;36:188–200.

30. Qian W, Shi J, Yin X, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX, Liu F. PP2A reglerar tau-fosforylering direkt och även indirekt via aktiverande GSK-3. J Alzheimers Dis. 2010;19:1221–9.

31. Copeland RA, Solomon ME, Richon VM. Proteinmetyltransferaser som målklass för läkemedelsupptäckt. Nat Rev Drug Discov. 2009;8:724–32.

32. Dillon SC, Zhang X, Trievel RC, Cheng X. SET-domänproteinsuperfamiljen: proteinlysinmetyltransferaser. Genome Biol. 2005;6:227.

33. Qian C, Zhou MM. SET-domänprotein lysinmetyltransferaser: struktur, specificitet och katalys. Cell Mol Life Sci CMLS. 2006;63:2755–63.

34. Rathert P, Dhayalan A, Murakami M, Zhang X, Tamas R, Jurkowska R, Komatsu Y, Shinkai Y, Cheng X, Jeltsch A. Proteinlysinmetyltransferas G9a verkar på icke-histonmål. Nat Chem Biol. 2008;4:344–6.

35. Tamas R. Undersökning av proteiner som är ansvariga för etablering och igenkänning av framträdande lysinmodifieringar; 2014.

36. Gong CX, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Posttranslationella modifieringar av tau-protein vid Alzheimers sjukdom. J Neural Transm. 2005;112:813–38.

37. Kontaxi C, Piccardo P, Gill AC. Lysinriktade posttranslationella modifieringar av tau-protein vid Alzheimers sjukdom och relaterade tauopatier. Front Mol Biosci. 2017;4:56.

38. Min SW, Chen X, Tracy TE, Li Y, Zhou Y, Wang C, Shirakawa K, Minami SS, Defensor E, Mok SA. Den kritiska rollen för acetylering i tau-medierad neurodegeneration och kognitiva brister. Nat Med. 2015;21:1154–62.

39. Min SW, Cho SH, Zhou Y, Schroeder S, Haroutunian V, Seeley WW, Huang EJ, Shen Y, Masliah E, Mukherjee C. Acetylering av tau hämmar dess nedbrytning och bidrar till tauopati. Nervcell. 2010;67:953–66.

40. Bichmann M, Oriol NP, Ercan-Herbst E, Schöndorf DC, Ramos BG, Schwaerzler V, Haberkant P, Gasparini L, Ehrnhoefer DE. SETD7-förmedlad lysinmonometylering är riklig på icke-hyperfosforylerad nukleär Tau. bioRxiv; 2020.

41. Morris M, Knudsen GM, Maeda S, Trinidad JC, Ioanoviciu A, Burlingame AL, Mucke L. Tau post-translationella modifieringar i vildtyps- och humana amyloidprekursorproteintransgena möss. Nat Neurosci. 2015;18:1183–9.

42. Brandt R, Léger J, Lee G. Interaktion av tau med det neurala plasmamembranet förmedlat av taus aminoterminala projektionsdomän. J Cell Biol. 1995;131:1327–40.

43. Sultan A, Nesslany F, Violet M, Bégard S, Loyens A, Talahari S, Mansuroglu Z, Marzin D, Sergeant N, Humez S. Nuclear tau, en nyckelspelare inom neuronalt DNA-skydd. J Biol Chem. 2011;286:4566–75.

44. Park SY, Ferreira A. Genereringen av ett 17 kDa neurotoxiskt fragment: en alternativ mekanism genom vilken tau förmedlar -amyloid-inducerad neurodegeneration. J Neurosci. 2005;25:5365–75.

45. Amadoro G, Ciotti MT, Costanzi M, Cestari V, Calissano P, Canu N. NMDA-receptor förmedlar tau-inducerad neurotoxicitet genom calpain och ERK/MAPK-aktivering. Proc Natl Acad Sci. 2006;103:2892–7.

46. ​​Reinecke JB, DeVos SL, McGrath JP, Shepard AM, Goncharov DK, Tait DN, Fleming SR, Vincent MP, Steinhilb ML. Implicerar calpain i tau-medierad toxicitet in vivo. PLoS ETT. 2011;6:e23865.

47. Neal M, Richardson JR. Epigenetisk reglering av astrocytfunktion vid neuroinflammation och neurodegeneration. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2018;1864:432–43.

48. Mastroeni D, Grover A, Delvaux E, Whiteside C, Coleman PD, Rogers J. Epigenetiska förändringar i Alzheimers sjukdom: minskningar i DNA-metylering. Neurobiol åldrande. 2010;31:2025–37.

49. Mastroeni D, McKee A, Grover A, Rogers J, Coleman PD. Epigenetiska skillnader i kortikala neuroner från ett par enäggstvillingar som är oense med Alzheimers sjukdom. PLoS ETT. 2009;4:e6617.

50. Tulloch J, Leong L, Thomson Z, Chen S, Lee EG, Keene CD, Millard SP, Yu CE. Glia-specifika APOE epigenetiska förändringar i Alzheimers sjukdom hjärnan. Brain Res. 2018;1698:179–86.

51. Cheray M, Joseph B. Epigenetik kontrollerar mikroglia-plasticitet. Front Cell Neurosci. 2018;12:243.

52. Das R, Chinnathambi S. Microglial priming av antigenpresentation och adaptiv stimulering vid Alzheimers sjukdom. Cell Mol Life Sci. 2019;6:1–14.

53. Mano T, Nagata K, Nonaka T, Tarutani A, Imamura T, Hashimoto T, Bannai T, Koshi-Mano K, Tsuchida T, Ohtomo R. Neuronspecifik metylomanalys avslöjar epigenetisk reglering och tau-relaterad dysfunktion av BRCA1 i Alzheimers sjukdom. Proc Natl Acad Sci. 2017;114:E9645–54.

54. Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Epigenetiska mekanismer i neurologiska sjukdomar: gener, syndrom och terapier. Lancet Neurol. 2009;8:1056–72.

55. Jakovcevski M, Akbarian S. Epigenetiska mekanismer vid neurologisk sjukdom. Nat Med. 2012;18:1194–204.

56. Holliday R. DNA-metylering och epigenetiska mekanismer. Cell Biophys. 1989;15:15–20.

57. Fuks F. DNA-metylering och histonmodifieringar: samarbetar för att tysta gener. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:490–5.

58. Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP. Orphan CpG-öar identifierar många konserverade promotorer i däggdjursgenomet. PLoS Genet. 2010;6:e1001134.

59. Murakami K, Kojima T, Sakaki Y. Bedömning av kluster av transkriptionsfaktorbindningsställen om den mänskliga promotorn, CpG-öar och genuttryck. BMC Genom. 2004;5:16.

60. Liu Y, Wang M, Marcora EM, Zhang B, Goate AM. Promotor-DNA-hypermetylering—implikationer för Alzheimers sjukdom. Neurosci Lett. 2019;711:134403.

61. Bradley-Whitman M, Lovell M. Epigenetiska förändringar i utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Mek Aging Dev. 2013;134:486–95.

62. Fu Y, He C. Nukleinsyramodifieringar med epigenetisk betydelse. Curr Opin Chem Biol. 2012;16:516–24.

63. Kriaucionis S, Bird A. DNA-metylering och Retts syndrom. Hum Mol Genet. 2003;12:R221–7.

64. Woodcock D, Crowther P, Diver W. Majoriteten av metylerade deoxycytidiner i humant DNA finns inte i CpG-dinukleotiden. Biochem Biophys Res Commun. 1987;145:888-94.

65. Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T. Genomisk distribution och inter-prov variation av icke-CpG-metylering över mänskliga celltyper. PLoS Genet. 2011;7:e1002389.

66. Robertson KD. DNA-metylering och mänskliga sjukdomar. Nat Rev Genet. 2005;6:597–610.

67. Moore LD, Le T, Fan G. DNA-metylering och dess grundläggande funktion. Neuropsykofarmakologi. 2013;38:23–38.

68. Al-Mahdawi S, Virmouni SA, Pook MA. Epigenetiska biomarkörer och diagnostik. Amsterdam: Elsevier; 2016. sid. 401–15.

69. Fedotova EY, Illarioshkin S. DNA-metylering vid neurodegenerativa sjukdomar. Russ J Genet. 2019;55:271–7.

70. Bakulski KM, Dolinoy DC, Sartor MA, Paulson HL, Konen JR, Lieberman AP, Albin RL, Hu H, Rozek LS. Genomomfattande DNA-metyleringsskillnader mellan sent debuterande Alzheimers sjukdom och kognitivt normala kontroller i den mänskliga frontala cortex. J Alzheimers Dis. 2012;29:571–88.

71. Rao J, Keleshian V, Klein S, Rapoport S. Epigenetiska modifieringar i frontal cortex från patienter med Alzheimers sjukdom och bipolär sjukdom. Transl Psykiatri. 2012;2:e132.

72. Coppieters N, Dragunow M. Epigenetik vid Alzheimers sjukdom: fokus på DNA-modifieringar. Curr Pharm Des. 2011;17:3398–412.

73. Li P, Marshall L, Oh G, Jakubowski JL, Groot D, He Y, Wang T, Petronis A, Labrie V. Epigenetisk dysreglering av förstärkare i neuroner är associerad med Alzheimers sjukdomspatologi och kognitiva symtom. Nat Commun. 2019;10:1–14.

74. Pogribny IP, Beland FA. DNA-hypometylering i uppkomsten och patogenesen av mänskliga sjukdomar. Cell Mol Life Sci. 2009;66:2249–61.

75. Fan G, Beard C, Chen RZ, Csankovszki G, Sun Y, Siniaia M, Biniszkiewicz D, Bates B, Lee PP, Kühn R. DNA-hypometylering stör funktionen och överlevnaden av CNS-neuroner hos postnatala djur. J Neurosci. 2001;21:788–97.

76. her N, McKenzie C, Garrett R, Baker M, Fox N, Isaacs GD. Amyloid- ändrar DNA-metyleringsstatusen för cellödegener i en Alzheimers sjukdomsmodell. J Alzheimers Dis. 2014;38:831–44.

77. Kandalepas PC, Sadleir KR, Eimer WA, Zhao J, Nicholson DA, Vassar R. Alzheimers-sekretaset BACE1 lokaliseras till normala presynaptiska terminaler och till dystrofiska presynaptiska terminaler som omger amyloidplack. Acta Neuropatol. 2013;126:329–52.

78. Fischer A, Sananbenesi F, Wang X, Dobbin M, Tsai LH. Återhämtning av inlärning och minne är förknippat med kromatinombyggnad. Natur. 2007;447:178–82.

79. McShea A, Lee HG, Petersen RB, Casadesus G, Vincent I, Linford NJ, Funk JO, Shapiro RA, Smith MA. Neuronal cellcykel återinträde medierar förändringar av Alzheimers sjukdomstyp. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2007;1772:467–72.

80. Lee KY, Clark AW, Rosales JL, Chapman K, Fung T, Johnston RN. Förhöjd neuronal Cdc2-liknande kinasaktivitet i hjärnan med Alzheimers sjukdom. Neurosci Res. 1999;34:21–9.

81. Sanchez-Mut JV, Heyn H, Vidal E, Moran S, Sayols S, Delgado-Morales R, Schultz MD, Ansoleaga B, Garcia-Esparcia P, Pons-Espinal M. Mänskliga DNA-metylomer av neurodegenerativa sjukdomar visar vanliga epigenomiska mönster . Transl Psykiatri. 2016;6:e718–e718.

82. Lu H, Liu X, Deng Y, Qing H. DNA-metylering, en hand bakom neurodegenerativa sjukdomar. Front Aging Neurosci. 2013;5:85.

83. Wen KX, Milic J, El-Khodor B, Dhana K, Nano J, Pulido T, Kraja B, Zaciragic A, Bramer WM, Troup J. Rollen av DNA-metylering och histonmodifieringar i neurodegenerativa sjukdomar: en systematisk översikt. PLoS ETT. 2016;11:e0167201.

84. Sanchez-Mut JV, Aso E, Panayotis N, Lott I, Dierssen M, Rabano A, Urdinguio RG, Fernandez AF, Astudillo A, Martin-Subero JI. DNA-metyleringskarta över mus och mänsklig hjärna identifierar målgener i Alzheimers sjukdom. Hjärna. 2013;136:3018–27.

85. Bollati V, Galimberti D, Pergola L, Dalla Valle E, Barretta F, Cortini F, Scarpini E, Bertazzi P, Baccarelli A. DNA-metylering i repetitiva element och Alzheimers sjukdom. Brain Behav Immun. 2011;25:1078–83.

86. Goldbaum O, Richter C. Neurobiologi av sjukdom proteolytisk stress orsakar värmechock proteininduktion, tau ubiquitination och rekrytering av ubiquitin till tau-positiva aggregat i oligodendrocyter i kultur; 2004.

87. Kosik KS, Shimura H. Fosforylerad tau och de neurodegenerativa ciliopatierna. Biochimica et Biophysica Acta Mol Basis Dis. 2005;1739:298–310.

88. Arnaud L, Robakis NK, Figueiredo-Pereira ME. Det kan krävas inflammation, fosforylering och ubiquitination för att "trassel" i Alzheimers sjukdom. Neurodegener Dis. 2006;3:313–9.

89. Bancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, ​​Jellinger K, Wiche G, Seitelberger F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Wisniewski H. Ackumulering av onormalt fosforylerad τ föregår bildandet av neurofibrillära trassel vid Alzheimers sjukdom. Brain Res. 1989;477:90–9.

90. Bancher C, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Fried V, Smith H, Wisniewski H. Onormal fosforylering av tau föregår ubiquitination i neurofibrillär patologi av Alzheimers sjukdom. Brain Res. 1991;539:11–8.

91. Yang XJ, Seto E. Lysinacetylering: kodifierad överhörning med andra posttranslationella modifieringar. Mol Cell. 2008;31:449–61.

92. Cook C, Carlomagno Y, Gendron TF, Dunmore J, Schefel K, Stetler C, Davis M, Dickson D, Jarpe M, DeTure M. Acetylering av KXGS-motiven i tau är en kritisk determinant vid modulering av tau-aggregation och clearance. . Hum Mol Genet. 2014;23:104–16.

93. Dorval V, Fraser PE. Liten ubiquitin-like modifier (SUMO) modifiering av naturligt oveckade proteiner tau och -synuclein. J Biol Chem. 2006;281:9919–24.

94. Luo HB, Xia YY, Shu XJ, Liu ZC, Feng Y, Liu XH, Yu G, Yin G, Xiong YS, Zeng K. SUMOylering vid K340 hämmar tau-nedbrytning genom att avreglera dess fosforylering och ubiquitinering. Proc Natl Acad Sci. 2014;111:16586–91.

95. Finkelstein JD. Metaboliska regulatoriska egenskaper hos S-adenosylmetionin och S-adenosylhomocystein. Clin Chem Lab Med. 2007;45:1694–9.

96. Loenen W. Portland Press Ltd., 2006.

97. Obeid R, Herrmann W. Homocystein och lipider: S-adenosylmetionin som en nyckelmellanprodukt. FEBS Lett. 2009;583:1215–25.

98. Joseph J, Loscalzo J. Methoxistasis: integrering av rollerna för homocystein och folsyra i kardiovaskulär patobiologi. Näringsämnen. 2013;5:3235–56.

99. Williams KT, Schalinske KL. Nya insikter i regleringen av metylgrupps- och homocysteinmetabolism. J Nutr. 2007;137:311–4.

100. Bottiglieri T, Hyland K, Reynolds EH. Den kliniska potentialen för ademetionin (S-adenosylmetionin) vid neurologiska störningar. Läkemedel. 1994;48:137–52.

101. Vaillant I, Paszkowski J. Roll av histon och DNA-metylering i genreglering. Curr Opin Plant Biol. 2007;10:528–33.

102. Razin A, Cedar H. DNA-metylering och genuttryck. Microbiol Mol Biol Rev. 1991;55:451–8.

103. Miller AL. Methylerings-, neurotransmittor- och antioxidantkopplingarna mellan folat och depression. Alternative Med Rev. 2008;13:3.

104. Rosengarten H, Friedhof AJ. En genomgång av nyare studier av biosyntes och utsöndring av hallucinogener som bildas genom metylering av neurotransmittorer eller relaterade substanser. Schizophr Bull. 1976; 2:90.

105. Hirata F, Axelrod J. Fosfolipidmetylering och biologisk signalöverföring. Vetenskap. 1980;209:1082–90.

106. Pascale R, Pirisi L, Daino L, Zanetti S, Satta A, Bartoli E, Feo F. Roll av fosfatidyletanolamin-metylering i syntesen av fosfatidylkolin av hepatocyter isolerade från kolinbristråttor. FEBS Lett. 1982;145:293–7.

107. Kim S, Lim IK, Park GH, Paik WK. Biologisk metylering av myelinbasprotein: enzymologi och biologisk betydelse. Int J Biochem Cell Biol. 1997;29:743–51.

108. Zarazúa S, Ríos R, Delgado JM, Santoyo ME, Ortiz-Pérez D, JiménezCapdeville ME. Minskad argininmetylering och myelinförändringar hos arsenikexponerade råttor. Neurotoxikologi. 2010;31:94–100.

109. Planel E, Yasutake K, Fujita SC, Ishiguro K. Inhibering av proteinfosfatas 2A åsidosätter tau-proteinkinas I/glykogensyntaskinas 3 och cyklinberoende kinas 5-hämning och resulterar i tau-hyperfosforylering i hippocampus hos den svälta musen. J Biol Chem. 2001;276:34298–306.

110. Vafai SB, Stock JB. Proteinfosfatas 2A-metylering: en koppling mellan förhöjt plasmahomocystein och Alzheimers sjukdom. FEBS Lett. 2002;518:1–4.

111. Janssens V, Goris J. Proteinfosfatas 2A: en mycket reglerad familj av serin/treoninfosfataser som är inblandade i celltillväxt och signalering. Biochem J. 2001;353:417–39.

112. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Lee G, Brandt R, Kamibayashi C, Kuret J, White CL, Mumby MC, Bloom GS. Molekylära interaktioner mellan proteinfosfatas 2A, tau och mikrotubuli. Implikationer för regleringen av tau-fosforylering och utvecklingen av tauopatier. J Biol Chem. 1999;274:25490–8.

113. Tolstykh T, Lee J, Vafai S, Stock JB. Karboxylmetylering reglerar fosfoproteinfosfatas 2A genom att kontrollera associationen av regulatoriska B-subenheter. EMBO J. 2000;19:5682–91.

114. De La Haba G, Cantoni G. Den enzymatiska syntesen av S-adenosylL-homocystein från adenosin och homocystein. J Biol Chem. 1959;234:603–8.

115. Yi P, Melnyk S, Pogribna M, Pogribny IP, Hine RJ, James SJ. Ökning av plasmahomocystein associerad med parallella ökningar av plasma-S-adenosylhomocystein och lymfocyt-DNA-hypometylering. J Biol Chem. 2000;275:29318–23.

116. Tchantchou F, Graves M, Ortiz D, Chan A, Rogers E, Shea T. S-adenosylmetionin: ett samband mellan näringsmässiga och genetiska riskfaktorer för neurodegeneration vid Alzheimers sjukdom. J Nutr Hälsa Åldrande. 2006;10:541.

117. Bottiglieri T. Folat, vitamin B12 och S-adenosylmetionin. Psykiatrisk klinik. 2013;36:1–13.

118. Sreckovic B, Sreckovic VD, Soldatovic I, Colak E, Sumarac-Dumanovic M, Janeski H, Janeski N, Gacic J, Mrdovic I. Homocystein är en markör för metabolt syndrom och ateroskleros. Diabetes Metab Syndr. 2017;11:179–82.

119. Schalinske KL, Smazal AL. Homocysteinobalans: en patologisk metabol markör. Adv Nutr. 2012;3:755–62.

120. Chaava M, Tsh B, Tsh S. Homocystein som riskmarkör för hjärt-kärlsjukdom. Georgian Med News. 2005;5:65–70.

121. Obeid R, Herrmann W. Mekanismer för homocysteinneurotoxicitet i neurodegenerativa sjukdomar med särskild hänvisning till demens. FEBS Lett. 2006;580:2994–3005.

122. Herrmann W, Obeid R. Homocystein: en biomarkör i neurodegenerativa sjukdomar. Clin Chem Lab Med. 2011;49:435–41.

123. Lehmann M, Gottfried C, Regland B. Identifiering av kognitiv funktionsnedsättning hos äldre: homocystein är en tidig markör. Demens Geriatr Cogn Disord. 1999;10:12.

124. Moretti R, Caruso P. Homocysteins kontroversiella roll i neurologi: från laboratorier till klinisk praxis. Int J Mol Sci. 2019;20:231.

125. Hofman M. Hypotes: hyperhomocysteinemi är en indikator på oxidant stress. Med Hypoteser. 2011;77:1088–93.

126. Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP. Homocystein försämrar kväveoxidsyntasvägen: roll av asymmetrisk dimetylarginin. Omlopp. 2001;104:2569–75.

127. Morris MS. Homocystein och Alzheimers sjukdom. Lancet Neurol. 2003;2:425–8.

128. Leulliot N, Quevillon-Cheruel S, Sorel I, de La Sierra-Gallay IL, Collinet B, Graille M, Blondeau K, Bettache N, Poupon A, Janin J. Structure of protein phosphatase methyltransferase 1 (PPM1), a leucine karboxylmetyltransferas involverat i regleringen av proteinfosfatas 2A-aktivitet. J Biol Chem. 2004;279:8351–8.

129. Wang JZ, Gong CX, Zaidi T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Defosforylering av Alzheimer-parade spiralformade filament av proteinfosfatas-2A och - 2B. J Biol Chem. 1995;270:4854–60.

130. Kruman II, Kumaravel T, Lohani A, Pedersen WA, Cutler RG, Kruman Y, Haughey N, Lee J, Evans M, Mattson MP. Folsyrabrist och homocystein försämrar DNA-reparation i hippocampus neuroner och sensibiliserar dem för amyloidtoxicitet i experimentella modeller av Alzheimers sjukdom. J Neurosci. 2002;22:1752–62.

131. Trä IC. Bidraget och den terapeutiska potentialen av epigenetiska modifieringar i Alzheimers sjukdom. Front Neurosci. 2018;12:649.

132. Wang Z, Yang D, Zhang X, Li T, Li J, Tang Y, Le W. Hypoxi-inducerad nedreglering av neprilysin genom histonmodifiering i primära kortikala och hippocampala neuroner hos mus. PLoS ETT. 2011;6:e19229.

133. Kubicek S, O'Sullivan RJ, August EM, Hickey ER, Zhang Q, Teodoro ML, Rea S, Mechtler K, Kowalski JA, Homon CA. Reversering av H3K9me2 av en liten molekylhämmare för G9a-histonmetyltransferaset. Mol Cell. 2007;25:473–81.

134. Sharma M, Dierkes T, Sajikumar S. Epigenetisk reglering av G9a/GLP-komplex förbättrar amyloid-beta 1-42-inducerade underskott i långvarig plasticitet och synaptisk taggning/infångning i hippocampus pyramidala neuroner. Åldrande cell. 2017;16:1062–72.

135. Neja SA. Platsspecifik DNA-demetylering som ett potentiellt mål för epigenetisk cancerterapi. Epigenetiska insikter. 2020;13:2516865720964808.

136. Morrison LD, Smith DD, Kish SJ. Hjärnans S-adenosylmetioninnivåer minskar kraftigt vid Alzheimers sjukdom. J Neurochem. 1996;67:1328–31.

137. Linnebank M, Popp J, Smulders Y, Smith D, Semmler A, Farkas M, Kulic L, Cvetanovska G, Blom H, Stofel-Wagner B. S-adenosylmetionin minskar i cerebrospinalvätskan hos patienter med Alzheimers sjukdom. Neurodegener Dis. 2010;7:373–8.

138. Fuso A, Nicolia V, Cavallaro RA, Ricceri L, D'Anselmi F, Coluccia P, Calamandrei G, Scarpa S. B-vitaminbrist inducerar hyperhomocysteinemi och hjärnans S-adenosylhomocystein, utarmar hjärnans S-adenosylmetionin och förstärker BACE-uttryck och amyloidavsättning hos möss. Mol Cell Neurosci. 2008;37:731–46.

139. Cavallaro RA, Nicolia V, Fiorenza MT, Scarpa S, Fuso A. S-Adenosylmetionin och superoxiddismutas 1 motverkar synergistiskt utvecklingen av Alzheimers sjukdom hos TgCRND8-möss. Antioxidanter. 2017;6:76.

140. Shea TB, Chan A. S-adenosylmetionin: ett naturligt terapeutiskt medel effektivt mot flera kännetecken och riskfaktorer associerade med Alzheimers sjukdom. J Alzheimers Dis. 2008;13:67–70.

141. Lee S, Lemere CA, Frost JL, Shea TB. Kosttillskott med S-adenosylmetionin fördröjde amyloid- och tau-patologi hos 3xTgAD-möss. J Alzheimers Dis. 2012;28:423–31.

142. Berletch JB, Liu C, Love WK, Andrews LG, Katiyar SK, Tollefsbol TO. Epigenetiska och genetiska mekanismer bidrar till telomerasinhibering av EGCG. J Cell Biochem. 2008;103:509–19.

143. Kato K, Long NK, Makita H, Toida M, Yamashita T, Hatakeyama D, Hara A, Mori H, Shibata T. Effekter av grönt tepolyfenol på metyleringsstatusen för RECK-genen och cancercellsinvasion i oral skivepitelcancer celler. Br J Cancer. 2008;99:647–54.

144. Lee WJ, Shim JY, Zhu BT. Mekanismer för hämning av DNA-metyltransferaser av tekatekiner och bioflavonoider. Mol Pharmacol. 2005;68:1018–30.

145. Fang M, Chen D, Yang CS. Dietpolyfenoler kan påverka DNA-metylering. J Nutr. 2007;137:223S-228S.

146. Mukherjee N, Kumar AP, Ghosh R. DNA-metylering och flavonoider i genitourinära cancerformer. Curr Pharmacol Rep. 2015;1:1 12–20.

Abhishek Ankur Balmik1,2 och Subashchandrabose Chinnathambi1,2.

1. Neurobiologigruppen, avdelningen för biokemiska vetenskaper, CSIR-National Chemical Laboratory (CSIR-NCL), Dr. Homi Bhabha Road, 411008, Pune, Indien.

2. Academy of Scientific and Innovative Research (AcSIR), Ghaziabad 201002, Indien.