Minimal förändringssjukdom sekundär till graft-versus-värdsjukdom efter allogen hematopoetisk celltransplantation för myelodysplastiskt syndrom

Abstrakt

Kronisk graft-versus-host-sjukdom (cGVHD) är en ledande orsak till icke-återfallsdödlighet hos mottagare av allogena hematopoetiska celltransplantationer (HCT). Medan den nuvarande standarden för vård är proaktiv för att upptäcka cGVHD i lungorna, levern och huden, är cGVHD som involverar njurar en underkänd och sannolikt underdiagnostiserad orsak till post-HCT renal dysfunktion. Nefrotiskt syndrom (NS) är en mycket sällsynt komplikation av HCT som antas vara en glomerulär manifestation av cGVHD. Häri rapporterar vi 2 fall av post-HCT minimal förändringssjukdom sannolikt sekundär till cGVHD. I båda fallen sammanföll uppkomsten av NS med nedtrappningen av kalcineurinhämmare, och 1 patient hade tidigare diagnostiserats med cGVHD i lungorna. En patient behandlades med enbart kortikosteroider och den andra med kortikosteroider och takrolimus. Fullständig, ihållande remission uppnåddes i båda fallen. Våra fall illustrerar implikationerna av sambandet mellan cGVHD och post-HCT NS för patientvård, inklusive vikten av att få en njurbiopsi för att fastställa en korrekt histopatologisk diagnos och vägleda lämplig behandling.

Nyckelord

Nefrotiskt syndrom · Minimal förändringssjukdom · Graft-versus-host-sjukdom · Njurbiopsi · Allogen hematopoetisk celltransplantation.

Klicka här för att köpa Cistanche-tillägget

Introduktion

Även om framsteg inom hematopoetiska celltransplantationer (HCT) har avsevärt förbättrat resultat för patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS) och akut leukemi, medför HCT fortfarande en betydande risk för allvarliga posttransplantationskomplikationer inklusive återfall, opportunistisk infektion och graft-versus-host-sjukdom (GVHD) ). Medan den nuvarande standarden för vård är proaktiv när det gäller att känna igen de vanligare manifestationerna av GVHD i lunga, hud och lever, utgör atypiska presentationer som involverar andra organsystem en större diagnostisk utmaning. Ett exempel är GVHD i njurarna, en ytterst sällsynt och dåligt förstådd manifestation av GVHD. På grund av få rapporterade fall återstår hela skalan av potentiella kliniska manifestationer att se, och det finns ingen etablerad standard för vård. Det finns dock bevis som tyder på att kronisk GVHD (cGVHD) kan vara en underdiagnostiserad orsak till post-HCT renal dysfunktion.

Listan över potentiella orsaker till njurdysfunktion hos HCT-mottagare är lång och inkluderar hypovolemi, sepsis, tumörlyssyndrom, läkemedelsinducerad nefrotoxicitet och GVHD. En särskilt sällsynt men potentiellt dödlig orsak till nedsatt njurfunktion hos HCT-mottagare är nefrotiskt syndrom (NS). Bland patienter med post-HCT NS är membranös nefropati (MN) och minimal förändringssjukdom (MCD) de i särklass vanligaste histopatologiska subtyperna; dock har fallrapporter av membranproliferativ glomerulonefrit, klass III lupusnefrit, fokal segmentell glomeruloskleros och IgA nefropati också publicerats [1-4]. En växande mängd bevis tyder på att många fall av post-HCT NS kan representera en glomerulär manifestation av cGVHD. Detta påstående stöds av observationen att över 87 procent av fallen av post-HCT NS inträffar hos patienter med cGVHD, tillsammans med det väl beskrivna tidsmässiga sambandet mellan nedtrappningen av immunsuppressiva läkemedel och uppkomsten av NS [5, 6]. Ytterligare bevis upptäcktes genom grundläggande vetenskaplig forskning i murina modeller av cGVHD som visar membranförändringar, direkt mesangial skada och immunkomplexavsättning [7-9].

Mekanismen genom vilken cGVHD leder till utvecklingen av post-HCT NS är dåligt förstådd, och hela skalan av potentiella kliniska manifestationer återstår att se. På grund av få rapporterade fall finns det ingen fastställd standard för vård för HCT-mottagare som uppvisar tecken och symtom på NS. Här presenterar vi 2 fall av post-HCT MCD sannolikt sekundärt till cGVHD i njuren.

Cistanche tubulosa

Fallrapport/Casepresentation

Fall 1

En 64-årig man med en historia av störning av stora granulära T-celler och gikt remitterades till kliniken för kronisk leukopeni och återkommande granulom annulare knölar på bålen, armarna och ansiktet. Benmärgsbiopsi avslöjade mild erytroid- och megakaryocytisk dysplasi med en något förhöjd blastprocent (5 procent) som tyder på MDS med en IPSS-R-poäng för medelrisk på 3,5. Patienten avslutade tre cykler av azacitidin utan större biverkningar, och han genomgick därefter allogen HCT med reducerad intensitet från en matchad, obesläktad kvinnlig donator med en mindre ABO-inkompatibilitet (O plus donator till A plus mottagare). Han fick standard GVDH-profylax efter transplantation med takrolimus och metotrexat.

Sjuttiotre dagar efter transplantationen hade patienten en 1-veckors historia av generaliserad svaghet, trötthet, dyspné, icke-fokal buksmärta och ospecifika artralgier, mest framträdande i knäna och anklarna. Kort därefter upplevde han en akut förändring av mental status och afasi, vilket ledde till CT och MRT av hjärnan, som inte visade några tecken på akut intrakraniell patologi. På grund av oro för encefalit behandlades patienten empiriskt med cefepim, azitromycin, acyklovir och ampicillin. Tre dagar senare utvecklade han akut hypoxisk andningssvikt som, med tanke på hans immunkomprometterade tillstånd, väckte oro för atypisk lunginflammation; men panelerna för infektiösa patogener var negativa. I slutändan avslöjade en lungbiopsi diffus alveolär skada bestående av ett idiopatiskt pulmonellt syndrom förenligt med cGVHD. Han behandlades med etanercept och högdossteroider och hölls på takrolimus till dag 211 efter transplantationen.

244 dagar efter transplantationen presenterades patienten för akutmottagningen med en 1-veckors historia av dyspné, frossa, anorexi, hosta, yrsel och trötthet. Initialt blodarbete noterades för djup anemi (hemoglobin 4,1 g/dL), retikulocytantal på 10 procent, totalt serumbilirubin på 3,3 g/dL och förhöjt serumkreatinin på 2,0 mg/ dL, tillsammans med sfärocytos på perifert blodutstryk. Autoagglutinations- och antiglobulinstudier utfördes på grund av oro för hemolys, och resultaten överensstämde med kallt agglutininsyndrom. Patienten svarade bra på behandling med kortikosteroider, IVIG och transfusion av 2 enheter packade röda blodkroppar, och på dagen för hans utskrivning var hans hemoglobin stabilt på 7,0 g/dL. Efter utskrivningen genomförde han en oral prednisonavsmalning och fick totalt fyra doser rituximab.

280 dagar efter transplantationen presenterade patienten återigen akutmottagningen med högt blodtryck, trötthet och perifert ödem som ursprungligen tillskrevs hans glukokortikoidbehandling, men snabbt utvecklades till uppriktig NS med anasarca, skummande urin, försämrad hypertoni och en {{1} }lb viktökning. Serumstudier visade ett kreatinin på 3,3 mg/dL, blodureakväve på 86 mg/dL och serumalbumin på 2,2 g/dL. Urinstudier visade massiv proteinuri med ett fläckurinprotein-till-kreatininförhållande på 26,13 g/g, måttliga hyalingjutningar och specifik vikt på 1,017. Renalt ultraljud visade diffus blåsväggsförtjockning, ökad ekogenicitet utan hydronefros och en lätt förstorad prostata. En njurbiopsi utfördes (Fig. 1), och elektronmikroskopi avslöjade allvarlig utsläckning av podocytfotprocesserna utan patologisk abnormitet i de proximala tubuli och peritubulära kapillärer. Ljusmikroskopi visade normala glomeruli och inga tecken på immunkomplexavsättning på immunfluorescensfärgning, vilket ledde till en diagnos av MCD.

Patienten behandlades med diures och oral prednison 1 mg/kg och återupptogs med takrolimus med markant förbättring av hans ödem. Prednison minskade snabbt under 3 månader, enligt patientens preferens, och takrolimus fortsatte i totalt 9 månader. Inom 3 månader efter påbörjad behandling hade urinprotein-till-kreatininförhållandet minskat till<1 g/g. Kidney function continued to improve over the subsequent 6 months, reaching a new serum creatinine baseline of 1.6–1.9 mg/dL (estimated glomerular filtration rate 36–44 mL/ min/1.73 m2), consistent with chronic kidney disease stage III. Since the last office visit on day 680 posttransplant, the patient has experienced no further complications.

Cistanche piller

Fall 2

En 65-årig kvinna med en historia av högt blodtryck och hjärtklappning remitterades till kliniken för utvärdering av möjlig MDS upptäckt på en benmärgsbiopsi utförd som en del av en upparbetning för anemi. En genomgång av biopsien avslöjade en ökad blastprocent (12 procent) i överensstämmelse med MDS-subtyp EB-2 med en IPSS-R-poäng för medelrisk på 4. Patienten tolererade 6 cykler av azacitidin utan större biverkningar och genomgick därefter reducerad intensitet konditionerande allogen HCT från en matchad, obesläktad, ABO-kompatibel donator (RA-/D plus A plus ). Hon fick standard GVHD-profylax efter transplantation med ciklosporin och metotrexat. Hennes sjukhusförlopp komplicerades av nydiagnostiserat förmaksflimmer som gick över med metoprolol, och hon skrevs ut med lämplig profylax. Cyklosporinavsmalningen påbörjades dag 135 efter transplantationen.

268 dagar efter transplantationen presenterades patienten på sjukhuset med oliguri och anasarca. Vid tidpunkten för inläggningen hade hennes ciklosporin trappats ned till 25 mg varannan dag, och hon var på profylax med TMP-SMX 160 mg 3 gånger i veckan. Laboratoriet vid inläggningen noterades för förhöjt serumkreatinin (6,0 mg/dL från en baslinje på 1,0 mg/dL) och massiv proteinuri (fläckprotein-till-kreatininförhållandet i urinen 13,65 g/g). En njurbiopsi utfördes (Fig. 2), och elektronmikroskopi visade allvarlig utsläckning av podocytfotsprocesserna med normala glomeruli vid ljusmikroskopi och inga komplement- eller immunglobulinavlagringar på immunfluorescens, i överensstämmelse med MCD.

Patienten genomgick hemodialys (HD) via en tillfällig HD-kateter och påbörjades med takrolimus 0,5 mg två gånger dagligen och metylprednisolon 1 g/kg/dag. Metylprednisolon fortsattes i 11 dagar och takrolimus avbröts efter 7 dagar på grund av oro för nedsatt njuråterhämtning i den akuta situationen på grund av läkemedelsinducerad vasokonstriktion. En tunnlad dialyskateter placerades i väntan på långvariga HD-krav. Hon skrevs ut hem till slut med prednison 60 mg dagligen, med en plan att genomgå HD 3 gånger i veckan. Inom 1 vecka efter utskrivning hade patientens urinproduktion och clearance av lösta ämnen förbättrats markant, och dialysen avbröts efter totalt 6 sessioner. En fullständig prednisonavsmalning avslutades 4 månader efter utskrivningen, med upplösning av hennes nefrotiska proteinuri. Ungefär 570 dagar efter transplantationen har hon inte behövt ytterligare HD, och hennes serumkreatinin är för närvarande stabilt på 1,1 mg/dL.

Herba Cistanche

Diskussion

Förhållandet mellan cGVHD och NS har betydande implikationer för hanteringen av post-HCT NS. Den nuvarande stöttepelaren för behandling av MCD är glukokortikoidmonoterapi, vilket resulterar i fullständig remission i 80–95 procent av fallen av MCD hos vuxna [10]. Däremot är post-HCT MCD ofta glukokortikoidresistent, med en svarsfrekvens på cirka 22 procent [9]. De återstående patienterna behöver kombinationsbehandling med kalcineurinhämmare, mykofenolatmofetil eller rituximab [11–15]. Likaså tenderar post-HCT MN att vara resistent mot glukokortikoider, med svarsfrekvenser jämförbara med de som ses vid idiopatisk MGN, cirka 11 procent [9]. Även om behandlingsregimerna för MCD och MN hos HCT-mottagare är likartade, finns det betydande skillnader i prognosen för dessa två enheter. I en systematisk genomgång av 116 patienter som behandlats för post-HCT NS, återhämtade sig patienter med MCD med en median av 1,75 månader, medan mediantiden till återhämtning för patienter med MN var 7 månader. Övergripande behandlingsresultat skiljde sig också, med fullständig remission uppnåddes hos 81,3 procent av patienterna med MCD och 59,1 procent av patienterna med MN [9].

Med tanke på dessa skillnader i behandling och prognos är njurbiopsi avgörande för behandlingen av HCT-mottagare som uppvisar nefrotisk proteinuri. HCT-mottagare är dock ofta medicinskt komplexa, och njurbiopsi kan vara underpresterad i denna population på grund av en hög upplevd risk för komplikationer som blödning eller infektion. Njurbiopsi bör övervägas hos alla patienter där det finns en oro för post-HCT NS och bör helst utföras innan immunsuppressiv behandling påbörjas när så är möjligt. Hos patienter med en tydlig kontraindikation för biopsi bör en empirisk prövning av kortikosteroider övervägas. Men med tanke på den höga sannolikheten för kortikosteroidresistenta sjukdomar bör läkare bibehålla en låg tröskel för att starta ytterligare immunsuppressiva medel. Beyar-Katz et al. [9] föreslog empirisk behandling med kortikosteroider, noggrann övervakning och omvärdering av proteinuri vid 12–16 veckor för att fastställa behovet av ytterligare immunsuppressiva medel, även om det inte har gjorts några studier som undersöker effekten av detta tillvägagångssätt. Dessutom, trots rollen av långvarig immunsuppression vid avstötning av fasta organ av njuren, finns det otillräcklig information i litteraturen som beskriver den mest optimala profylaxen för GVHD i njuren eller effektiva metoder för långtidsbehandling av cGVHD i njuren.

Cistanche kapslar

Här beskrev vi 2 fall av post-HCT MCD gynnade att orsakas av cGVHD i njuren. I båda fallen sammanföll uppkomsten av NS med nedtrappningen av kalcineurinhämmare, vilket väckte misstanke om GVHD som den underliggande orsaken. Biopsi erhölls kort efter symptomdebut, vilket möjliggör en snabb diagnos av MCD. Båda patienterna fick kortikosteroider och takrolimus, även om takrolimus avbröts efter en vecka hos patient 2, och båda patienterna hade ett utmärkt svar med ihållande remission efter behandling. Dessa fall belyser vikten av sambandet mellan cGVHD och NS, och dess konsekvenser för patientvården. Kliniker bör vara medvetna om att cGVHD finns hos de flesta patienter med post-HCT NS, av vilka de allra flesta kommer att kräva ytterligare immunsuppression utöver glukokortikoidmonoterapi. Dessutom bör njurbiopsi inte skjutas upp om det inte är nödvändigt, eftersom det är avgörande för att säkerställa en korrekt diagnos, lämplig behandling och ett mer gynnsamt resultat.

Referenser 

1 Fraile P, Pilar F, Vazquez L, Lourdes V, Caballero D, Dolores C, et al. Kronisk graft-versus-host-sjukdom i njuren hos patienter med allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. Eur J Haematol. 2013 aug;91(2):129–34.

2 Kim JY, Lee MY, Kim B, Park CW, Chang YS, Chung S. Membranoproliferativ glomerulonefrit efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. Clin Exp Nephrol. 2010 dec;14(6):630–2.

3 Hu SL, Colvin GA, Rifai A, SuzukiH, Novak J, Esparza A, et al. Glomerulonefrit efter hematopoetisk celltransplantation: IgA nefropati med ökad utsöndring av galaktosbrist IgA1. Nephrol Dial Transplantation. 2010 maj;25(5):1708–13.

4 Hingorani S. Njurkomplikationer av hematopoetisk celltransplantation. N Engl J Med. 2016 juni 9;374(23): 2256–67.

5 Brukamp K, Doyle AM, Bloom RD, Bunin N, Tomaszewski JE, Cizman B. Nefrotiskt syndrom efter hematopoetisk celltransplantation: representerar glomerulära lesioner renal graft-versus-host-sjukdom? Clin J Am Soc Nephrol. 2006 jul;1(4):685–94.

6 Srinivasan R, Balow JE, Sabnis S, Lundqvist A, Igarashi T, Takahashi Y, et al. Nefrotiskt syndrom: en underkänd immunförmedlad komplikation av icke-myeloablativ allogen hematopoetisk celltransplantation. Br J Haematol. 2005 okt;131(1):74–9.

7 Padhi P, Muchayi T, Teske E, Kuperman M, Barrantes F. Minimal förändringssjukdom efter hematopoetisk stamcellstransplantation: en manifestation av kronisk graft-versus-host-sjukdom. J Onco-Nephrol. 2020 1 februari;4(1–2):37–40.

8 Chu YW, Gress RE. Murina modeller av kronisk graft-versus-host-sjukdom: insikter och olösta problem. Biol blodmärgstransplantation. 2008 apr;14(4):365–78.

9 Beyar-Katz O, Davila EK, Zuckerman T, Fineman R, Haddad N, Okasha D, et al. Nefrotiskt syndrom hos vuxna efter hematopoetisk stamcellstransplantation: njurpatologi är den bästa prediktorn för svar på terapi. Biol blodmärgstransplantation. 2016 Jun;22(6):975–81.

10 Colattur SN, Korbet SM. Långtidsutfall av vuxen-debut idiopatisk minimal förändringssjukdom. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2000 sep;11(3):334–44.

11 Mak SK, kort CD, Mallick NP. Långtidsresultat av vuxen-debut minimal-förändring nefropati. Nephrol Dial Transplantation. 1996 nov;11(11):2192–201.

12 Black DA, Rose G, Brewer DB. Kontrollerat försök med prednison hos vuxna patienter med nefrotiskt syndrom. Br Med J. 1970 Aug 22;3(5720):421–6.

13 Nolasco F, Cameron JS, Heywood EF, Hicks J, Ogg C, Williams DG. Vuxen-debut minimal förändring nefrotiskt syndrom: en långsiktig uppföljning. Kidney Int. 1986 Jun;29(6):1215–23.

14 Rao PS. Nefrotiskt syndrom hos patienter med perifert blodstamcellstransplantation. Am J Kidney Dis. 2005 apr; 45(4):780–5.

15 Dhakal B, Singavi A, Cohen EP, Dangal M, Palmer J, Dall A, et al. Kronisk GVHD och samtidig nyuppstått nefrotiskt syndrom hos allogena transplantationsmottagare. Incidens, mönster och terapeutiska resultat. Benmärgstransplantation. 2015 Mar;50(3):449–51.

Omar Elghawy 1, John S. Wang 1, Alexander C. Hafey 1, Amand 1, D. Renaghan 2 Rachel M. Whitehair 3, Tamila L. Kindwall-Keller 4,

1 Skola av Medicin, Universitet av Virginia, Charlottesville, VA, USA;

2 Division av Nefrologi, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA;

3 Institutionen för patologi, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA;

4 Avdelningen för hematologi och onkologi, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA