Molekylära funktioner av ceruloplasmin i metabolisk sjukdomspatologi del 2

Fe är mycket viktigt för en mängd olika funktioner i kroppen, inklusive DNA-syntes, genuttryck och syntesen av hemoglobin och olika enzymer. Ett ökande antal studier har funnit att Fe-metabolismstörning leder till insulinresistens och fetma.57,58

Det finns en oskiljaktig koppling mellan genuttryck och minne. Studier har visat att våra gener kan påverka vår intelligens och minne. Dessutom kan vårt beteende och vår livsstil också påverka genuttrycket och därigenom påverka vår minnesförmåga.

För det första är gener grunden för mänsklig intelligens och minne. Studier har visat att vissa gener påverkar minnesbildning, lagring och hämtning. Till exempel kodar vissa gener för proteiner som hjälper nervceller att ansluta och lagra information. Andra gener påverkar synaptisk plasticitet, vilket är förmågan hos neurala kretsar att förändras. Expressionsnivån och variationen av dessa gener påverkar direkt vår intelligens och minne.

För det andra kan vårt beteende och vår livsstil också påverka genuttrycket och påverka vår intelligens och minne. Till exempel kan livsstilsvanor som träning, kost och sömn påverka genuttrycket. Träning kan inte bara öka den fysiska hälsan utan också förbättra den kognitiva förmågan. Ingredienser som antioxidanter, vitaminer och mineraler i kosten kan främja hjärnans hälsa och därigenom förbättra minnet. Tillräcklig sömn kan hjälpa hjärnan att rensa skräp och behålla hälsan.

Dessutom kan mentalt tillstånd också påverka minnet. Studier har visat att negativa mentala tillstånd som stress, depression och ångest kan skada hjärnans funktion och därigenom påverka minnet. Att kontrollera känslor och upprätthålla en positiv attityd är därför nycklarna till att främja minne och intelligens.

Sammanfattningsvis kan våra gener, livsstilar och mentala tillstånd alla påverka vår intelligens och minnesförmåga. En positiv livsstil och mentalitet, såväl som vetenskaplig genhantering, kan hjälpa oss att uppnå bättre minne och intelligens. Detta visar att vi behöver förbättra vårt minne, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt eftersom det har antioxidant-, antiinflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan bidra till att minska oxidativa och inflammatoriska svar i hjärnan och därigenom skydda hälsan hos hjärnan. nervsystemet. Dessutom kan Cistanche deserticola också främja tillväxt och reparation av nervceller, och därigenom förbättra anslutningen och funktionen hos neurala nätverk. Dessa effekter kan bidra till att förbättra minnet, inlärningsförmågan och tankehastigheten, och kan också förhindra uppkomsten av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.

Klicka på vet sätt att förbättra hjärnans funktion

Fe i kosten domineras av Fe3+, som reduceras till Fe2+ av cytokrom B i tolvfingertarmen (DcytB) på det översta membranet av tarmepitelceller och sedan transporteras av tvåvärd metalltransportör-1 (DMT1) genom tarmepitelceller och av TF till levern genom portalveincirkulationen.59,60

Efter att ha kommit in i levern används Fe för att syntetisera Fe-innehållande proteiner, och resten oxideras.61 Som järnoxidas spelar CP en viktig roll i regleringen av Fe-balansen in vivo.

Transmembrantransporten av Fe in vivo kräver en specifik proteinbärare, ferroportin (Fpn). CP-ferroportinsystemet är den huvudsakliga utmatningsvägen för intracellulär Fe.62 Även om många proteiner är involverade i absorptionen av Fe, är det enda bekräftade utmatningssystemet för Fe i cellen CP-Fpn-systemet.63 CP i plasma oxiderar Fe{{4 }} toFe3+, som kan binda till Fpn och sedan transportera den till målceller.

Efter endocytos metaboliseras eller lagras Fe.62 Levern är det första organ som tar emot Fe från tarmen, och det är också ett viktigt målorgan för Fe-toxicitet. Fe-färgning hos patienter med levercancer visar att överskott av Fe deponeras i icke-tumörvävnader,64 och uttrycket av CP i icke-tumörvävnader är signifikant högre än i tumörvävnader.

Fe-avsättning förekommer i 60–95 % av epitelparenkymcellerna i levern. Histologi visar att Fe-avsättningen minskar från portalvenen till det lobulära centrumet, och uttrycket av CP minskar också gradvis.

Detta indikerar att det höga uttrycket av CP i Fe-deposition är relaterat till involveringen av CP i järnoxidation.64 Dessutom är Culevels hos individer med CP-bristgener och aceruloplasminemia normala eller minskade, men Fe-metabolismen är allvarligt dysfunktionell, och användningen av Fe-kelatbildande medel skulle kunna spela en terapeutisk roll.65 Dessa resultat visar CP:s oumbärliga roll i processen för Fe-transport.

Antioxidantaktiviteter

Antioxidantmekanismen för plasma CP är aktiviteten av järnoxidas, kopparoxidas och glutationperoxidas och dess förmåga att avlägsna ROS. CP är en viktig antioxidant som kan omvandla tvåvärt Fe till mindre giftigt trivalent Fe utan att frigöra ROS.

Samtidigt kan CP ytterligare utnyttja antioxidanteffekten, minska metalltoxicitet in vivo och undvika vävnadsskador och dysfunktion i kroppen.66,67 Redan 1982 fann Goldstein et al68 att normala koncentrationer av CPin-serum kan hämma reduktionen av n-ferritin C regleras av xantinoxidas, vilket liknar den avlägsnande effekten av superoxiddismutas (SOD) på O2-.

I allmänhet kan Fenton-reaktionen inträffa med Fe2+ i H2O2 (Fe2++H2O2→Fe3++OH−+OH+), men när CP finns kan Fe2+ oxideras till Fe3+ genom dess Fe-oxidasaktivitet, så att Fenton-reaktionen kan elimineras och antioxidanteffekten kan förverkligas.69

Jämfört med den eliminerande effekten av SOD på fria radikaler är effekten av CP svag, men den är relativt konstant; även i fallet med denaturering av proteinet upprätthåller det fortfarande effekten av att avlägsna fria radikaler.

Detta fenomen kan vara resultatet av en direkt kemisk reaktion mellan CP och O2-. Både aktiv CP och denaturerad CP kan binda till Cu2+ i blod och vävnadsvätska, signifikant hämma lipidperoxid och effektivt motverka erytrocythydrolys inducerad av Cu2+.70 Dessutom kan CP främja bildningen av s- nitrosoglutation (GSO).

När det tillsätts till odlade monocyter, kan CP främja uttrycket av inducerbar kväveoxid (NO) syntas. Fysiologiskt kan NO reagera med hydroxylradikaler (-OH) för att bilda salpetersyrlighet (HONO) och minska skadorna av hydroxylradikaler på vävnaden.71 Paradis et al72 trodde att denna indirekta effekt kan ge cellulärt skydd genom att skydda merkaptan från irreversibel oxidation.

CP-genvarianter

CP-genvarianter hittades och diskuterades i flera nya studier. Genmutationer i CP kan störa uttrycket av CP.

Detta protein som genereras av mutant genuttryck kan brytas ned omedelbart efter frisättning från ER, och kan också förbli inom ER med onormal struktur, men saknar normala fysiologiska funktioner, såsom oförmåga att binda kopparatomer, brist på oxidas, etc.73–75 Hittills , 172 fall av CP-genvarianter har rapporterats över hela världen, och 56 ansågs vara patogena; de flesta fallen inträffade i Japan, utan typiska kliniska symtom som neurologisk inblandning och järnbelastning i levern.76

Samtidigt kan heterozygota patienter med samma mutation vara symtomatiska eller inte, vilket indikerar ofullständig penetrering av CP-genen och att miljömässiga och andra genetiska faktorer kan påverka CP-funktioner.

Corradini et al77 fann att CP-genvarianter kan vara orsaken till methemoglobinemi och järnöverskott hos patienter med icke-alkoholisk fettleversjukdom, men Pelucchi et al78 fann att varianter kan ha olika effekter under andra kliniska tillstånd.

CP vid metabola sjukdomar

Släktskap med typ 2-diabetes

Diabetes är en vanlig metabol sjukdom som kännetecknas av förhöjda blodsockernivåer. Patienter har ofta kolhydrat-, fett- och proteinmetaboliska störningar på grund av insulinbrist eller (och) insulinresistens.79 Diabetes är också en global pandemi. Enligt de 2017 kinesiska riktlinjerna för förebyggande och behandling av typ 2-diabetes, ökade prevalensen av diabetes i Kina från 0,67 år 1980 till 10,4 år 2013.80

Avvikande förändringar i CP ses hos patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM), och resultaten är inkonsekventa. Chacko et al81 fann att serum-CP-nivåerna är förhöjda hos patienter med T2DM, och CP-nivåerna hos patienter med komplikationer är högre än hos patienter utan komplikationer. Samtidigt, i en liknande population, visade Sarkar et al82 att plasma CP och proteintioler är signifikant reducerade, men nivån av Cu2+ är onormalt förhöjd.

Dessa studier visar alla ett samband mellan CP och diabetes: 83,84 diabetes är förknippat med abnormiteter i inflammation, oxidation och spårämnen, och CP är involverat i dessa abnormiteter.

Redan i slutet av 1900-talet föreslog Pickup och Crook att även om det medfödda immunsystemet återhämtar sig snabbt efter den akuta stimulansen, främjar aktivering av det medfödda immunsystemet, stimulerat av livsmiljön av långvarig hyperglykemi, insulinresistens, fetma, diabetes, och dess komplikationer istället.85

Sedan dess har många kliniska studier visat att diabetes ofta åtföljs av förhöjda koncentrationer av en mängd olika inflammatoriska faktorer. Ett stort antal kliniska epidemiologiska undersökningar bekräftade vidare att en mängd olika inflammatoriska faktorer kan förutsäga förekomsten av diabetes. Inflammation påverkar huvudsakligen strukturen och funktionen hos endotelceller och B-celler på öarna och signaltransduktion av insulinreceptorer, vilket påverkar glukosmetabolismen och i slutändan leder till diabetes.86–88 Antiinflammatorisk behandling har visat sig hämma utvecklingen av diabetes. 89–91

CP är ett akutfasreaktivt protein; dess koncentration i plasma ökar två till tre gånger under infektion eller skada. CP spelar en avgörande roll i regleringen av medfödda och specifika immunsvar, som är huvudkomponenterna i det aktiva immunsystemet och återspeglar det immuninflammatoriska tillståndet i människokroppen.

Man tror att CP är en antiinflammatorisk faktor som hämmar produktionen av skadliga ämnen under inflammation.92 Därför kan CP, som en inflammatorisk faktor, ge nya diagnostiska och terapeutiska effekter för diabetes, men mer forskning behövs. Oxidativ stress är en viktig faktor vid förekomst och utveckling av T2DM.93 I ett fysiologiskt tillstånd har människokroppen antioxidantförsvarssystem som kan rensa oxidationsproduktion, såsom ROS och reaktiva kvävearter (RNS).

Med dessa system kommer oxidationsproduktionen att balansera produktion och clearance. Oxidativ stress hänvisar till en störning i den balansen som skadar vävnad och biologiska makromolekyler som proteiner och nukleinsyror.94 Oxidativ stress kan leda till skada på cellöarnas B-cellsfunktion och perifer insulinresistens, inducerad diabetes och till och med leda till allvarliga komplikationer som diabetesneuropati, 95 diabetisk retinopati,96 och diabetisk kardiovaskulär sjukdom.97 Experiment in vitro visade att den icke-enzymatiska glykeringsreaktionen i hyperglykemifragment deaktiverar CP, och frisättningen av Cu2+ deltar i Fenton-reaktionen för att producera ROS.

Samtidigt kan ROS inaktivera CP igen för att bilda en ond cirkel.98 Shukla et al99 föreslog att obundet Cuinducerar överdriven ROS-produktion genom Haber-Weiss-reaktionen och Fenton-reaktionen i aortavävnaderna hos kaninmodeller med diabetes; detta fenomen hittades inte i icke-diabetiska kaninmodeller.

Sarkar et al82 och Jeppuet al100 fann att nivån av serum CP är omvänt proportionell mot fastande blodsocker hos patienter med T2DM. Detta kan tyda på att, vid hyperglykemi, leder ökad oxidativ stress till ökad tillgänglighet av övergångsmetaller som Cu som frigörs från lagringsplatser, som är mer benägna att delta i Fenton och Haber–Weiss-reaktionerna för att generera ROS.82,100,101

Under senare år har det visat sig att spårämnen (Cr, Zn, Fe, Se, Mg, Cu) är relaterade till glukosmetabolismen. Spårämnen spelar en viktig roll i syntesen, utsöndringen, lagringen, aktiviteten av insulin och energimetabolismen .102 CP är huvudsakligen involverat i metabolismen av Cu och Fe. Många studier tyder på att personer med T2DM har förhöjda nivåer av Cu och Fe.82,101,103 Redoxeffekten av Cu och Fe är involverad i produktionen av ROS, vilket är en av orsakerna till diabetes.93

Förutom redoxeffekten kan Cu även påverka verkan av zink(Zn). Eftersom Zn och Cu är ett par antagonistiska spårelement, konkurrerar de om samma bärarprotein, metallothionein, under intestinal absorption. När nivån av Cu ökar kommer det att påverka absorptionen av Zn, vilket kommer att leda till en stor förlust av Zn i kroppen; minskningen av Zn kommer att främja uppkomsten av diabetes.46,104Dessutom är Cu och vissa Cu-enzymer involverade i syntesen av ett specifikt protein på ytan av B-celler från pankreaticislet, GIUT2, vilket främjar insulinproduktion.

När kroppen har allvarlig brist på Cu, är syntesen av GIUT2-protein otillräcklig, vilket påverkar produktionen av insulin. Utsöndringen av insulin regleras också av centrala nervsystemet. Cu spelar en viktig roll för att upprätthålla det centrala systemets funktionella stabilitet, och dess brist kan påverka nervöverföringen och minska insulinutsöndringen och på så sätt orsaka eller förvärra diabetes.102

Lee et al och andra studier fann också att när Cu2+ kombineras med humant amylin (HA), kan denna kombination stabilisera den icke-toxiska konformationen av HA och blockera polymerisation och apoptos av celler, vilket tyder på att komplexet av Cu{{1 }} och HA kan skydda cellöar.105Ett ökande antal studier har visat att Fe överbelastning kan öka risken för diabetes.

Fe-deposition i levern leder till oxidativ stressstörning, ökar apoptos, minskar uttrycket av IRS2 och GIUT2 i levern, orsakar insulinresistens och leder så småningom till onormal glukosmetabolism.106 Dessutom är Fe involverat i syntesen av hemoglobin in vivo, och Fe-brist kan inducera anoxi i bukspottkörtelvävnaden, vilket kan påverka syntesen och frisättningen av insulin.107

Det finns många proteiner involverade i Fe-transport, inte bara CP. När CP är dysfunktionellt har kroppen en stark kompensationseffekt på Fe-metabolismen, men CP är involverad i huvudprocessen för Fe-utsöndring.63,108När CP är dysfunktionellt kommer det att orsaka Fe-ackumulering i vävnaden och leda till diabetes mellitus. För att studera effekten av tepolyfenoler på glukosmetabolism i CP-gen knockout möss, fann man att CP gen knockout möss lättare lider av insulinresistens och onormal glukosmetabolism på grund av Fe överbelastning.106

CP spelar också en viktig roll vid diabeteskomplikationer. Det har visat sig att serum-CP kan användas som en oberoende prediktor för typ 2-diabetisk nefropati.109 Detta kan bero på att ökningen av oxidativ stress och den oxidativa modifieringen av lågdensitetslipoprotein är relaterade till utvecklingen av diabetes,110 och CP kan återspegla oxidationsgraden.98

Det har också visat sig att det selektiva Cu2+-kelatbildaren trientin avsevärt kan öka ventrikulär ejektionsfraktion och minska vänster ventrikulär massindex hos patienter med T2DM komplicerad av vänsterkammarhypertrofi. Detta visar att CP också kan förbättra T2DM med vänsterkammarhypertrofi, men klinisk forskning behövs fortfarande för att verifiera denna hypotes.111

För att sammanfatta artiklarna om diabetisk retinopati fann vi att CP, som ett biologiskt enzym, spelar en nyckelroll i patogenesen av diabetisk retinopati.112 Sammanfattningsvis har CP ett nära samband med generering och utveckling av diabetes och kan spela en skyddande roll i onormal glukosmetabolism, vilket ger en ny forskningsriktning för diagnos och behandling av diabetes.

Förhållande med hyperlipidemi

Hyperlipidemi är ett patologiskt tillstånd av lipidmetabolismstörning. De kliniska manifestationerna är förhöjda nivåer av totalkolesterol i serum (TC), triglycerider (TG), lågdensitetslipoprotein (LDL) och minskade nivåer av serumhaltigt högdensitetslipoprotein (HDL).

Enligt en studie är den totala prevalensen av hyperlipidemi hos patienter över 18 år i Kina 40,40 %; prevalensen av LDL-C var högst (33,9 %), följt av hög TG (13,1 %).113 Studier tyder på att mellan 2010 och 2030 kommer antalet patienter med kardiovaskulära sjukdomar (CVDs) i Kina att öka med 9,2 miljoner.114 Hyperlipidemi är indelad i primära och sekundära kategorier.

Primär hyperlipidemi har en familjär tendens.115 Sekundär hyperlipidemi är dyslipidemi som orsakas av andra sjukdomar, såsom diabetes och hypertoni. Dessutom kan ålder, vikt och livsstilsfaktorer, såsom kost, träning och mental stress, också påverka blodfettnivåerna.

Man tror nu att den patologiska mekanismen för hyperlipidemi är relaterad till endoplasmatisk retikulum (ER) stress, genpolymorfism, inflammatoriskt tillstånd, oxidativ stress, tarmflora och spårämnen.116 Studier har visat att CP är relaterat till dyslipidemi och kan delta i flera stadier av hyperlipidemi.ER-stress spelar en viktig roll i lipidmetabolism och proteinsyntes.117

Olika fysiologiska och patologiska störningar kan påverka veckningsprocessen av primära syntetiska proteiner i ER-kaviteten, vilket orsakar ökningen och ackumuleringen av ovikta och felveckade proteiner, vilket är ER-stress.118 SR-BI är en viktig receptor för HDL, och ERstress inducerar nedreglering av SR -BI-genuttryck, vilket leder till störningar i lipidmetabolismen.119 120 GRP78 är en molekylär markör för ER-stress.

Zhou et al121 fann att mRNA och proteinuttryck av GRP78 i hyperlipidemikrater minskade signifikant, och efter behandling minskade serum TC, TG och LDL-C signifikant, och GRP78 genuttryck och proteininnehåll ökade signifikant. Alla dessa studier indikerade att ER-stress spelar en viktig roll i patogenesen av hyperlipidemi.121

Studier på Cu-laddade hepatocyter odlade in vitro visade signifikant ER-stress i hepatocyter, så skadan på Cu-laddade hepatocyter är nära relaterad till överdriven ER-stress.122Dessutom observerade Kono et al123 att individer med aceruloplasminemi har ER-stress som leder till celldöd.

Därför spekulerade vi i att CP kunde undvika ER-stress orsakad av ökade Cu-nivåer genom att reglera Cu-metabolism, och därmed minska förekomsten av hyperlipidemi. Den förebyggande effekten av CP på hyperlipidemi behöver dock fortfarande bekräftas av relevanta studier.

Man tror nu att det inflammatoriska svaret åtföljs av förekomsten och utvecklingen av hyperlipidemi, vilket kan påskynda ackumuleringen av fett i leverceller.

Ansamlingen av fett fortsätter att förvärra det inflammatoriska svaret i en ond cirkel, vilket resulterar i lipidrubbningar. Studier har visat att nivån av relaterade inflammatoriska faktorer såsom C-reaktivt protein hos patienter med hyperlipidemi är signifikant ökad och är positivt korrelerad med TC, TG och LDL-C.124 CP, som ett akut reaktivt protein, kan spela en viss roll i förutsäga förekomst och prognos av hyperlipidemi. Den exakta rollen för CP vid inflammation behöver studeras ytterligare.

Hos patienter med hyperlipidemi ökar nivån av oxidativ stress in vivo, medan den totala antioxidantkapaciteten minskar. Därför är det troligt att mekanismen för oxidativ stress är involverad i förekomsten av onormal lipidmetabolism. Hydroxylradikaler, oxidativa produkter, kan reagera direkt med lipider, inducera lipidperoxidation och orsaka strukturella och funktionella skador på olika biomolekylära membran,125,126, vilket i slutändan påskyndar processen för åderförkalkning och ökar risken för kranskärlssjukdom.127

Som en viktig antioxidant har CP en terapeutisk effekt på oxidativ stress i kroppen. Studier har funnit att CP avsevärt kan eliminera hydroxylradikaler och förbättra lipidperoxidationstillståndet.128 Studier visar dock fortfarande att oxidativ stress kan förändra CP från en skyddande faktor till en vaskulär patologisk faktor.129

Dessa data visade att CP, baserat på dess struktur och integritet i kombination med Cu, kunde spela en effektiv oxidantroll i LDL snarare än att ha en antioxidanteffekt. Detta bevisar också att förstörelsen av denna kombination kan förändra antioxidantfunktionen hos CP.130. Därför kan CP ha förebyggande och prediktiva effekter på hyperlipidemi, men motsvarande patofysiologiska mekanism har inte studerats.

Förhållande med fetma

Fetma är en kronisk metabolisk sjukdom som vanligtvis orsakas av samspelet mellan ärftlighet, miljö och andra faktorer, såsom viktökning orsakad av onormal fettfördelning eller överdriven fettansamling i kroppen. Fetma kan orsaka en mängd olika komplikationer och är nära relaterat till förekomsten av olika akuta och kroniska sjukdomar och symtom, såsom dyslipidemi, metabolt syndrom, T2DM, ateroskleros och hjärt-kärlsjukdom.

Enligt en undersökning från 2015 nådde andelen fetma och övervikt bland barn i åldern 6 till 17 år i Kina 6,4 % respektive 9,6 %, vilket var 5,1 och 4,3 procentenheter högre än procenten 2002.131,132 Studien fann att CP är förknippat med fetma , och Tajik et al observerade en minskning av plasma CP-nivåer hos överviktiga kvinnor efter att ha gått ner i vikt genom diet.133

CP kan delta i det inflammatoriska svaret och oxidativ stress i förekomsten och utvecklingen av fetma, och det kan också påverka fetma genom att reglera tarmflora och komplikationer. Aktuell forskning tyder på att fetma är en kronisk låggradig systemisk inflammation som är ett resultat av interaktionen mellan adipocyter, makrofager , och andra immunceller som genomsyrar och vidgar fettvävnad.

Den inflammatoriska utvecklingen av fetma leder till adipocythypertrofi, vilket är det mest representativa kännetecknet för fettvävnadsdysfunktion, och denna egenskap ökar produktionen av proinflammatoriska cytokiner.134 CP, som en inflammatorisk faktor, kan användas för att mäta graden av inflammation och särskilja inflammatoriska sjukdomar . Kim et al,8 med hjälp av proteindifferentiell display-teknik fann att en ökning av CP är signifikant associerad med fetma, vilket indikerar att CP kan användas som en biomarkör för fetma.

Jämfört med fibrinogen, C-reaktivt protein (CRP) och IL-6 är CP dessutom en bättre prediktor för långtidsprognoser för fetmainflammation.135 Men huruvida CP spelar en viktig förmedlande eller inducerande roll vid fetmainflammation, huruvida dess ökning kan påverka statusen för fetmainflammation, eller om det bara är en enkel markör som fortfarande behöver forskning.

Många studier har visat att nivån av oxidativ stress hos patienter med fetma ökar av många anledningar, där förändringar av mitokondriernas funktion spelar en avgörande roll. Mitokondriell dysfunktion av fettvävnad hos patienter med fetma kännetecknas av minskad mitokondriell biosyntes och aktivitet, överdriven produktion av ROS och ökad autofagi.136–138

Alla dessa faktorer kan negativt påverka fettvävnadens funktion. CP kan främja ämnesomsättningen genom att reglera ämnesomsättningen av Cu och Fe, främja mitokondriell biosyntes och aktivitet, förbättra oxidativ stress i fettvävnad och hämma autofagi.139 Studier har funnit att tarmfloran är involverad i den metaboliska processen av mänsklig näring och energi.

Tarmfloran kan förmedla förekomsten och utvecklingen av fetma, inte bara genom att påverka absorptionen av energimetabolism och tarmväggens permeabilitet utan också genom att delta i kroppens metaboliska process och interagera med mänskliga vävnader och organ.140 Störningen av spårämnen som Cu och Fe kan också påverka tarmflorans sammansättning och funktion, inklusive funktionen av lipidmetabolismen.141,142 Men CP tarmflorans roll är fortfarande ofullständigt förstått.

World Cancer Research Fund drog 2007 slutsatsen att fetma är förknippad med en ökad risk för pankreatisk (postmenopausal) bröst-, endometrie- och njurcancer.143 En studie fann att CP är ett nytt adipokin med ökat uttryck i fettvävnaden hos överviktiga personer och celler av fetmarelaterade cancerformer.144

Huruvida det finns ett orsakssamband mellan överuttryck av CP och cancerutveckling hos patienter med fetma behöver fortfarande studeras ytterligare. När Safavi et al145 observerade sambandet mellan serum-CP-nivå och fetma, fann de att det fanns ingen korrelation, men serum-CP-nivån var positivt korrelerad med serumtriglyceridnivåer. Relationen mellan CP och fetma behöver fortfarande mycket forskning.

Samband med andra metabola sjukdomar

Förutom diabetes och fetma är CP också associerat med andra metabola sjukdomar, såsom kranskärlssjukdom (CHD). Göçmen et al146 fann att CP-nivåerna ökar hos patienter med CHD. I sin studie fann de att CP-nivån är en oberoende riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom.146 Mori et al147 skilde risken från CP från risken för inflammation (1-antitrypsin, 1-surt glykoprotein, {{5} }makroglobulin, haptoglobin, fibrinogen, C4b-bindande protein, lipoprotein och CRP) och föreslog att CP skulle kunna fungera som en oberoende riskfaktor för koronar ateroskleros och som en markör för hur allvarlig sjukdomen är.147

Många studier har funnit ett samband mellan CP och CHD, men har inte nått en enhetlig slutsats om mekanismerna för rollen av CP i CHD. Vissa studier har föreslagit att oxidation av LDL leder till initiering eller acceleration av processen för ateroskleros, och CP är en effektiv katalysator för oxidation av LDL. CP, genom att påverka NO-nivåer, kan minska biotillgängligheten av NO i plasma, vilket hämmar dess skyddande effekt på hjärtischemi och hjärtsvikt.

Men det finns också studier som tyder på att CP är en antioxidant som spelar en skyddande roll i utvecklingen av CHD. För en bättre observation av prestationer om CP:s roll vid hjärt-kärlsjukdom samlade från kliniska studier, rapporterar vi i korthet huvudpunkterna i relevant forskning under de senaste åren, som visas i tabell 1. För att utforska de senaste forskningstrenderna användes Web of Science för att hämta CP-studier publicerade från 2016 till 2020. Sökningen gav 2098 originalstudier och recensioner, som exporterades till CiteSpace för burst-analys, som visas i figur 5. Som visas har studier på CP under de senaste fem åren fokuserat på in vitro-experiment, antioxidation , immunsvar och metabola sjukdomar. Dessutom, sedan 2018, har forskning om immunitet och diabetes blivit ett hett ämne och trend för CP.

För närvarande har man hittat ett samband mellan CP och metabola sjukdomar som diabetes, och man tror att CP främst spelar en roll i sjukdomar genom att reglera koppar- och järnmetabolismen, oxidativ stress och inflammation. Även om mekanismen för CP i metabolismen av koppar och järn har studerats grundligt, frågor kvarstår. Fungerar CP främst som en antioxidant eller oxidant vid oxidativ stress? Spelar det en antiinflammatorisk roll i det inflammatoriska svaret?

Varför hittar studier av CP, med olika forskningsmetoder på liknande populationer, olika eller till och med motsatta forskningsresultat? Dessutom har stabiliteten för CP:s fysiologiska funktioner inte fastställts. Därför kan framtida forskning studera mekanismen för CP i metabola sjukdomar, särskilt dess inblandning i inoxidativ stress och immunsvaret för att avslöja den specifika kopplingen mellan CP och metabolisk sjukdom och hitta det exakta målet för dess funktion.

Slutsats

Ett ökande antal studier har funnit samband mellan CP och metabola sjukdomar som diabetes och hyperlipidemi och har observerat att CP kan vara involverat i de fysiologiska och patologiska processerna för dessa sjukdomar.

Ett stort antal studier har visat att CP spelar en viktig roll i balansen mellan Cu och Fe genom dess oxidasaktivitet. CP uppvisar antioxidantaktivitet och kan skydda vävnad från oxidativ skada. Studien fann att nivån av CP ökade i det inflammatoriska tillståndet och försvagade aktiveringen av neutrofiler, vilket indikerar att CP kan användas som en prediktor och antagonist för inflammation.66

För närvarande tror man att CP spelar en skyddande roll vid metabola sjukdomar, främst genom att delta i oxidativ stress och metabolismen av Cu och Fe, och fungerar som en inflammatorisk faktor för att förutsäga dessa sjukdomar. Men vissa studier har också funnit att CP spelar rollen som en antioxidant. Orsakssambandet mellan CP och metabola sjukdomar i människokroppen är inte klart. Medan ett stort antal studier har funnit ett samband mellan CP och metabola sjukdomar, bör framtida forskning fokusera på att lösa den molekylära mekanismen för CP i metabola sjukdomar och studera dess andra roller.

Etikförklaring

Den här artikeln innehåller inga studier med människor eller djur utförda av någon av författarna.

Erkännanden

Vi vill tacka forskarna för deras bidrag. Detta dokument stöddes av SHDC:s kliniska forskningsplan (nr SHDC2020CR3028A och nr SHDC12019X16).

Författarbidrag

Alla författare gav ett betydande bidrag till det rapporterade arbetet, vare sig det handlar om utformning, studiedesign, genomförande, insamling av data, analys och tolkning, eller alla dessa områden; deltog i att utarbeta, revidera eller kritiskt granska artikeln; gav slutligt godkännande av den version som skulle publiceras; har kommit överens om tidskriften som artikeln har skickats till; och samtycker till att vara ansvarig för alla aspekter av arbetet.

Avslöjande

Författarna rapporterar inga intressekonflikter i detta arbete.

Referenser

1. Brown MA, Stenberg LM, Mauk AG. Identifiering av katalytiskt viktiga aminosyror i humant ceruloplasmin genom platsriktad mutagenes.FEBS Lett. 2002;520(1–3):8–12. doi:10.1016/S0014-5793(02)02652-2

2. Linder MC. Ceruloplasmin och andra kopparbindande komponenter i blodplasma och deras funktioner: en uppdatering. Metallomics. 2016;8(9):887–905.doi:10.1039/C6MT00103C

3. Rouault TA, Cooperman S. Järnmetabolism i hjärnan. Semin Pediatr Neurol. 2006;13(3):142–148. doi:10.1016/j.spen.2006.08.002

4. Hellman NE, Gitlin JD. Ceruloplasmins metabolism och funktion. Annu Rev Nutr. 2002;22:439–458. doi:10.1146/annurev.nutr.22.012502.114457

5. Kirsipuu T, Zadorožnaja A, Smirnova J, et al. Koppar(II)-bindande jämvikter i mänskligt blod. Sci Rep. 2020;10(1):5686. doi:10.1038/s41598-020-62560-4

6. Chapman AL, Mocatta TJ, Shiva S, et al. Ceruloplasmin är en endogen hämmare av myeloperoxidas. J Biol Chem. 2013;288(9):6465–6477.doi:10.1074/jbc.M112.418970

7. Golizeh M, Lee K, Ilchenko S, et al. Ökad omsättning av serotransferrin och ceruloplasmin hos dietkontrollerade patienter med typ 2-diabetes. FreeRadic Biol Med. 2017;113:461–469. doi:10.1016/j.freeeradbiomed.2017.10.373

8. Kim OY, Shin MJ, Moon J, Chung JH. Plasmaceruloplasmin som en biomarkör för fetma: ett proteomiskt tillvägagångssätt. Clin Biochem. 2011;44(5–6):351–356. doi:10.1016/j.clinbiochem.2011.01.014

9. Daimon M, Yamatani K, Igarashi M, et al. Fin struktur av den mänskliga ceruloplasmin-genen. Biochem Biophys Res Commun. 1995;208(3):1028–1035. doi:10.1006/bbrc.1995.1437

10. Yang F, Naylor SL, Lum JB, et al. Karakterisering, kartläggning och uttryck av den humana ceruloplasmin-genen. Proc Natl Acad Sci US A.1986;83(10):3257–3261. doi:10.1073/pnas.83.10.3257

For more information:1950477648nn@gamil.com