Molekylära mekanismer för astaxantin som ett potentiellt neuroterapeutiskt medel del 2

2. Parkinsons sjukdom

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 år) upp till 3 procent [78,79]. PD uppstår främst på grund av motoriska och icke-motoriska dysfunktionella störningar, som kan hänföras till förlusten av dopaminerga neuroner, förstörelsen av de icke-dopaminerga och ackumuleringen av alfa-synuklein, som är huvudkomponenten i Lewy-kroppar och spelar en betydande roll i utvecklingen och progressionen av PD [80,81]. Det finns starka bevis för att det först och främst påverkar vagusnervens motoriska kärna, luktlökarna, kärnan, sedan locus coeruleus och därmed, slutligen, substantia nigra. Kortikala regioner i hjärnan vid en senare tidpunkt försämras. Skador på dessa specifika neurala strukturer är resultatet av många patofysiologiska förändringar som inte bara påverkar motorsystemet utan även neurologiska och neuropsykologiska system [82]. Även om många behandlingsmetoder för närvarande är godkända för PD-hantering, har många biverkningar associerats, och därför har många metoder gjorts för att upptäcka nya multi-targeting-modaliteter för att behandla PD på rätt sätt. Under det senaste decenniet har många miRNA erkänts och föreslagits som viktiga genuttrycksregulatorer i mänskliga celler [83].

Nästan alla gener relaterade till PD har observerats förmedlas av miRNA, inklusive alfa-synuklein (SNCA), LRRK2 och flera transkriptions- och tillväxtfaktorer [84]. MiR-7 befanns påverka SNCA-ackumuleringen och var engagerad i PD-etiologin [85]. MiR-7-minskning av SN-området var känd som en terapeutisk indikator på PD, inte bara involverade SNCA-ackumulering utan även dopaminerga neuronförluster och miR-7-ersättningsterapi [86]. Detta indikerades av Shen et al. [87], som rapporterade att ASX kunde minska den tidigare inducerade stressen i det endoplasmatiska retikulumet genom att verka på miR-7/SNCA-axeln för att minska den potentiella nervskadan som kan orsakas av PD. SNCA är huvudgenen som vanligtvis är ansvarig för utvecklingen och tidig initiering av PD. Under initieringen och utvecklingen av flera neurodegenerativa störningar som PD, presenteras miRNA rumsligt och temporärt, vilket tyder på att miRNA spelar en nyckelroll i PD-patogenes. In vivo fann de också att ASX har en potentiell skyddande effekt mot neuronskadan inducerad av 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) via en miR-7/SNCA-axel. Å andra sidan rapporterades inte de gynnsamma händelserna av ASX i djurstudien av Grimmig et al. [88] som rapporterade att föreningens effektivitet var begränsad hos åldrade djur med PD eftersom den inte kunde motverka toxiciteten av MPTP. Men de fann att hos både unga och åldrade möss förhindrades neuronskadan i den betydande nigran av ASX. Därför föreslog de att alla kliniska rekommendationer för PD bör ta åldrande som en viktig faktor. Tidigare studier har undersökt de potentiella effekterna som modifierade ASX-föreningar kan ha på PD. Dessa föreningar inkluderar den dokosahexaensyra (DHA)-acylerade ASX-estern och ASX i kombination med de icke-förestrade ASX och DHA.

Klicka här för att köpaCistanche-tillskott

Bevis visar att den första föreningens effektivitet var signifikant bättre än den senare för att minska utvecklingen av MPTP-inducerad PD hos möss [89]. Wang et al. [89] visade också att DHA-ASX avsevärt kunde minska progressionen av PD genom att minska de apoptotiska fenomenen hos dopaminneuronerna genom att agera genom P38 MAPK- och JNK-vägarna (Figur 2). Även om de tre ASX-härledda föreningarna visade gynnsamma händelser för att minska oxidativ stress, var DHA-ASX den enda signifikanta föreningen som kan begränsa PD-progression genom att minska cellapoptos. En tidigare studie indikerade också ASX förmåga att hämma aktiviteterna hos det mitogenaktiverade proteinkinaset och P13K/AKT, vilket kan gynna dess verkan på många neurologiska sjukdomar, såsom PD [90]. Dessutom har det indikerats att ASX också har antioxidativ stress som kan hänföras till MPP-mekanismer i PC12-celler genom att verka genom vägarna NOX2/HO-1 och NR1/SP1 [91,92]. Tidigare studier indikerade de gynnsamma händelserna av ASX som visade att administrering av ASX är associerad med minskad syntes av reaktiva syreämnen, minskad mitokondriell dysfunktion och minskad cellulär apoptos [93,94].

3. Neuropatisk smärta och skador på centrala nervsystemet

Neuropatisk smärta utvecklas när en störning eller en skada inträffar inom den somatosensoriska vägen, vilket stimulerar de underliggande påverkade neuronerna [95]. Neuropatisk smärtutveckling förklarades tidigare av många mekanismer och vägar, främst beroende av effektormediatorn. Många inflammatoriska mediatorer, såsom prostaglandiner, cytokiner och reaktiva syrearter, förutom neuromodulatorerna, som huvudsakligen inkluderar glutamat, har ofta observerats vid sådana smärtsamma händelser [96–99]. Dessa faktorer kan orsaka smärta genom apoptos, neuronavfyrning och påverka många strukturer och processer, såsom mikroglia, astrocyter och jonströmmar [100]. Även om många behandlingsmetoder kan användas för att hantera neuropatisk smärta, är det viktigt att närma sig gynnsamma metoder som kan ha fler fördelar för att förbättra kvaliteten på vården. En av de behandlingsmetoder som har visat framgångsrika resultat nyligen är att motverka den neuroinflammatoriska processen. Gugliandolo et al. [101] fann att vändning av neuroinflammationen var skyddande mot perifer nervskada och neuropatisk smärta i en experimentell studie. När det gäller experimentella studier på ASX, Keudo et al. [51] rapporterade att gynnsamma effekter av att minska smärta i karrageenan-inducerad smärta och ödem hos möss var signifikant associerade med ASX som också erhölls från Litopenaeus vannamei och var effektiv för att minska de smärtsamma förnimmelserna och inflammationen. Sharma et al. [102] stödde detta genom att dra slutsatsen att ASX minskade den oxidativa stressen som resulterade i beteendemässiga och kemiska växlingar in vivo och in vitro-experiment, där föremålen led av inducerad neuropatisk smärta.

Dessutom bevisades de effektiva antiinflammatoriska effekterna av ASX ytterligare genom dess förmåga att minska kronisk smärta genom att minska den potentiella termiska hyperalgesin och den möjliga närvaron av depressiva symtom hos de drabbade mössen [103]. En annan rapport av Fakhri et al. [104] visade att ASX signifikant kan hämma ERK1/2 och aktivera proteinkinas B (AKT), som i sin tur är ansvariga för att initiera kemiska och termiska smärtsamma förnimmelser. En annan potentiell mekanism för ASX-verkan är att den blockerar den inflammatoriska signaleringen och minskar de associerade mediatorerna som glutamatergiskt-foto-p38- mitogenaktiverat proteinkinas (p-p38MAPK) och NR2B [105]. Långvarig exponering av neuroner för glutamat bidrar till celldöd [106]. Det finns många negativa effekter som tillskrivs neuronal exponering för glutamat, inklusive neuronal skada utlöst av L-glutamat, retinala gangliecellers död på grund av glutamatstress och cytotoxicitet hos HT22-celler, som förmedlas av mitokondriell dysfunktion, inaktivering av kaspas och dysreglering av AKT/GSK-3b-signalvägen [107–110]. Lyckligtvis ger ASX neuroprotektiva effekter mot alla dessa negativa effekter. I fall av ryggmärgsskada (SCI) är det känt att NMDARs subenheter som NMDARs 2B (NR2B) och glutamat deltar i neuropatismärtvägen [99,111]. NR2B är en katjonkanal som är väsentlig för många former av synaptisk plasticitet och förmedlar neurotransmissionen av glutamat och många andra aspekter av utveckling och synaptisk transmission vid neuropatismärta [112].

Cistanche tubulosaochTorr Cistanche

NR2B-aktivering kan dock vara giftigt för ryggmärgen. Det har föreslagits att ASX deltar i att minska neuropatisk smärta genom att hämma den glutamat-initierade signalvägen genom att minska uttrycket av NR2B och p-p38MAPK [2,105,113]. Dessutom hämmar ASX MIF-, p-p38MAPK-, p-ERK- och AKT-vägarna och stimulerar p-AKT- och ERK-vägarna [114]. MIF uppreglerar NR2B; därför kan det betraktas som en viktig mediator av neuropatisk smärta, och det har visats av flera cellinjer i det perifera och centrala nervsystemet, särskilt inom celler belägna i sensoriska transmissionsregioner [115]. Dessutom, som svar på vävnadsskador och stress, är den dramatiskt förhöjd, och når ofta koncentrationer cirka 1000 gånger högre än andra cytokiner som orsakar smärta [116]. Generellt sett, med tanke på dess antioxidant-, antiinflammations- och anti-apoptotiska mekanismer, kan ASX anses vara en ny möjlighet för att minska neuropatisk smärta i djurmodeller. Minskningen av NR2B och MIF, som är mycket signifikant i förekomsten av neuropatisk smärta efter SCI, kan delvis vara involverad (Figur 3).

4. Autism

Prevalensen av autism har nyligen ökat, med många sociala, beteendemässiga och kommunikationsmässiga bördor över de drabbade patienterna och de omgivande individerna [117–119]. Förutom att ha många neurodegenerativa händelser involverade i dess mekanism [120-122], är autism också associerad med ökade nivåer och frekvenser av syntes och frisättning av olika proinflammatoriska mediatorer [123]. Gastrointestinala (GI) symtom är vanliga bland autismpatienter. Tarmmikrobiotan reglerar neuropsykologiska funktioner, tarmhomeostas och funktionella GI-störningar genom mikrobiota-tarm-hjärnans axel [124]. Dessutom har tidigare studier föreslagit att patienter med autism kan ha en underliggande grad av oxidativ stress [125–128]. Följaktligen har tidigare studier visat att ASX kan ha en potentiell roll för att minska det inflammatoriska tillståndet och oxidativ stress som kan vara närvarande hos autistiska patienter [129,130]. Vidare trodde man att ASX avsevärt kunde minska bakteriebelastningen och dämpa maginflammation hos möss infekterade med H. pylori, och öka produktionen av IgA-antikroppsutsöndrande celler i tunntarmen hos möss. Därför kan ASX ha potential i att förebygga eller behandla dysbios och dess associerade sjukdomar som autism, AD och PD [131].

Fernandez et al. [132] tidigare föreslagit administrering av karotenoider som rutinmat hos patienter med autism för att minska potentiell oxidativ stress och inflammatoriskt tillstånd. Al-Amin et al. [133] rapporterade också att ASX minskade verkan av katalasaktiviteter, begränsade lipidperoxidation och minskade nivåerna av kväveoxid, som är involverade i att utveckla oxidativ stress. Detta har lett till en signifikant förbättring av de bedömda beteendeparametrarna och en signifikant ökning av den bedömda tassavdragslatensen hos de studerade mössen som led av autism, sekundärt till valproinsyrainduktion [133].

5. Cerebral ischemi

Långvarig cerebral ischemi kan leda till utvecklingen av irreversibla biverkningar. Tidigare undersökningar visade en potentiell effekt av ASX-karotenoid för att minska svårighetsgraden av cerebral ischemi och potentiera chanserna för hjärnvävnadsåterhämtning. Xue et al. [134] rapporterade att ASX avsevärt kunde minska ischemi och förbättra kognitiva och inlärningsförmåga i deras modell av möss som utsattes för upprepad cerebral ischemi genom att minska apoptos och hippocampusskador. Vissa mekanismer kan förklara förebyggandet av hjärnsjukdomar genom ASX genom att öka reperfusionshastigheten efter ischemi. Dessa inkluderar aktivering av Nrf2-ARE-vägen, minskning av nivåerna av reaktiva syreämnen, minskning av apoptos och förbättrad nervregenerering [135].

Dessutom visar bevis att ASX har en viktig roll för att tillhandahålla den nödvändiga syresättningen för den apoptotiska hjärnvävnaden genom GSK3 /PI3K/Nrf2/Akt-vägarna [136]. Wang et al. [135] bekräftade detta genom att indikera att ASX kunde förbättra prognosen och motorfunktionerna genom cAMP/proteinkinas A (PKA)/cAMP-responselementbindande protein (CREB). Tidigare studier visade också att ASX har en skyddande roll vid akuta hjärninfarkter och hjärnskador [137,138].

Cistanche piller

Potentialen hos Astaxanthin för att motverka neuroinflammation

En stor mängd litteratur stöder ASX:s roll för att förebygga neuroinflammation, vilket gör den till en potentiell kandidat för ytterligare testning av olika neurologiska störningar, där neuroinflammation spelar en nyckelroll i sjukdomspatologi och -progression, inklusive AD, PD, nervskada, cerebral ischemi och autism.

Till exempel beskriver Che et al. [55] rapporterade förbättrade kognitiva förmågor hos AD-transgena möss genom att minska neuroinflammation och den relaterade oxidativa besvären [56,57], och Kidd et al. [9] rapporterade liknande gynnsamma resultat på mitokondrierna och mikrocirkulationen [69]. Gugliandolo et al. [101] rapporterade också att vändning av neuroinflammationen var effektivt för att skydda mot perifer nervskada och neuropatisk smärta. På liknande sätt har motverkande av neuroinflammation nyligen visat sig förbättra återhämtningen i experimentella modeller för Parkinsons sjukdom [139]. Impellizzeri et al. rapporterade också att vändning av neuroinflammationen var en alternativ strategi för behandling av cerebral ischemi och särskilt för vaskulär demens.

Baserat på de tidigare nämnda ASX verkningsmekanismerna, de lovande resultaten i experimentella studier och det faktum att neuroinflammation spelar en nyckelroll vid AD, PD, nervskada, cerebral ischemi och autism, stöder vi utvecklingen av denna neuroterapeutiska kandidat till ytterligare testning i kliniska prövningar.

Astaxanthins säkerhet

Många studier rapporterade att ASX är säkert och inte har några biverkningar eller toxiska effekter när det ackumuleras i djur- eller mänskliga vävnader [26]. Däremot kan överdriven konsumtion av ASX leda till att pigmenteringen av huden på djur förändras [24]. Ackumuleringen av ASX observerades också i ögonen på råttorna [140]. Administrering av ASX var associerad med ökade antioxidantenzymer och minskat blodtryck hos hypertensiva råttor [141]. Som fodertillsats godkände United States Food and Drug Administration (FDA) ASX med upp till 80 mg/kg, medan European Food Safety Authority (EFSA) godkände upp till 100 mg/kg [142].

När det gäller dagligt intag rapporterades det att 0.034 mg/kg/dag av naturlig ASX är det acceptabla dagliga intaget hos människor [143]. Nya kliniska prövningar rapporterade dock gynnsamma resultat med högre doser på upp till 8 mg per dag eller ännu högre [144,145]. I en säkerhetsrapport har utredarna utvärderat mer än 80 kliniska prövningar för att upptäcka biverkningar och säkerhetsproblem av ASX [146]. Deras resultat visade att det inte fanns några allvarliga biverkningar rapporterade i någon av de utvärderade studierna, även i studierna som administrerade höga doser av ASX (upp till 45 mg) [147]. Vissa lindriga biverkningar som ökad frekvens av tarmrörelser rapporterades [148]. Dessutom fanns det ingen detekterbar förändring i leverparametrarna [149].

Cistanche-extrakt

Slutsatser

ASX, en ketokarotenoid extraherad från marina karotenoider, ger olika hälsofördelar för en mängd olika sjukdomar. Som ett multi-target neuroprotektivt medel, tacklar ASX neurodegenerativa sjukdomars patofysiologi genom antioxidant-, antiinflammatoriska och anti-apoptotiska mekanismer. Dessutom skulle ASX genom sina fettlösliga egenskaper effektivt kunna passera blod-hjärnbarriären. Därför verkar ASX vara en utmärkt kandidat för mer utvärdering av de neuroprotektiva egenskaperna, vilket så småningom skulle resultera i att ASX blir ett nytt neuroterapeutiskt medel. Även om de nuvarande bevisen stöder de neuroprotektiva farmakologiska effekterna av ASX, finns det en brist på ett effektivt läkemedelsleveranssystem i de tidigare studierna. Därför bör framtida kliniska prövningar genomföras för att undersöka möjliga leveransmetoder. Dessutom finns det ett behov av att ytterligare undersöka de exakta patofysiologiska vägarna som är involverade i neurodegeneration och de möjliga neuroprotektiva mekanismerna för ASX hos människor.

Referenser

76. Shalash, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EI; Mansour, AH; Mohamed, H.; Elbalkimy, M. Icke-motoriska symtom vid essentiell tremor, akinetisk stel och tremordominanta subtyper av Parkinsons sjukdom. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Elfil, M.; Bahbah, EI; Attia, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Effekten av obstruktiv sömnapné på kognitiva och motoriska funktioner vid Parkinsons sjukdom. mån. Oordning. 2021, 36, 570–580.

78. Strickland, D.; Bertoni, JM Parkinsons prevalens uppskattad av ett statligt register. mån. Oordning. Av. J. Mov. Oordning. Soc. 2004, 19, 318–323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Epidemiologi av Parkinsons sjukdom. J. Neural Transm. 2017, 124, 901–905.

80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Neurorehabilitering vid Parkinsons sjukdom. Handb. Clin. Neurol. 2013, 110, 435–442.

81. Shtilbans, A.; Henchcliffe, C. Biomarkörer vid Parkinsons sjukdom: En uppdatering. Curr. Opin. Neurol. 2012, 25, 460–465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Perception of Speech by Individuals with Parkinsons Disease: A Review. Parkinsons sjukdom 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Yan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410 utövar neuroprotektiva effekter i en cellulär modell av Parkinsons sjukdom inducerad av 6-hydroxidopamin genom att hämma PTEN/AKT/mTOR-signalvägen. Exp. Mol. Patol. 2019, 109, 16–24.

84. Leggio, L.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, N. mikroRNA vid Parkinsons sjukdom: Från patogenes till nya diagnostiska och terapeutiska metoder. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Uney, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; et al. Förlust av mikroRNA-7-reglering leder till -synukleinackumulering och dopaminerg neuronal förlust in vivo. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 Ersättningsterapi vid Parkinsons sjukdom. Curr. Gene Ther. 2018, 18, 143–153.

87. Shen, DF; Qi, HP; Ma, C.; Chang, MX; Zhang, WN; Song, RR Astaxanthin undertrycker endoplasmatisk retikulumstress och skyddar mot neuronskador vid Parkinsons sjukdom genom att reglera miR-7/SNCA-axeln. Neurosci. Res. 2020.

88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC Astaxanthin är neuroprotektivt i en åldrad musmodell av Parkinsons sjukdom. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Zhang, TT; Wang, YM Docosahexaensyra-acylerad astaxantinester uppvisar överlägsen prestanda jämfört med icke-förestrat astaxantin när det gäller att förebygga beteendemässiga underskott i kombination med apoptos hos MPTP-inducerade möss med Parkinsons sjukdom. Matfunktion. 2020, 11, 8038–8050.

90. Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; Ma, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, ​​DC; Fu, XY; Fan, CD Reversering av homocystein-inducerad neurotoxicitet i råtta hippocampus neuroner av astaxanthin: bevis för mitokondriell dysfunktion och signalerande överhörning. Celldöd Discov. 2018, 4, 50.

91. Ja, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxanthin undertrycker MPP(plus)-inducerad oxidativ skada i PC12-celler genom en Sp1/NR1-signalväg. Mar Drugs 2013, 11, 1019–1034.

92. Ja, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaxanthin skyddar mot MPP( plus )-inducerad oxidativ stress i PC12-celler via HO-1/NOX2-axeln. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Liu, X.; Shibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaxanthin hämmar reaktiva syrearter-medierad cellulär toxicitet i dopaminerga SH-SY5Y-celler via den mitokondrierriktade skyddsmekanismen. Brain Res. 2009, 1254, 18–27.

94. Ikeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ishikura, M.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. Skyddseffekter av astaxanthin på 6-hydroxidopamin-inducerad apoptos i humana neuroblastom SH-SY5Y-celler. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Finnerup, NB; Haroutounian, S.; Kamerman, P.; Baron, R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; et al. Neuropatisk smärta: Ett uppdaterat betygssystem för forskning och klinisk praktik. Smärta 2016, 157, 1599–1606.

96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, CR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, MS Neuropatisk smärta efter traumatisk ryggmärgsskada: modeller, mätningar och mekanismer. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1295–1306.

97. Lampert, A.; Hains, BC; Waxman, SG Uppreglering av ihållande och rampnatriumström i dorsala hornneuroner efter ryggmärgsskada. Exp. Brain Res. 2006, 174, 660–666.

98. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszadeh, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Roll av mikroglia och astrocyter i centralt smärtsyndrom efter elektrolytisk lesion i spinothalamiska kanalen hos råttor. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 49, 470–479.

99. D'Angelo, R.; Morreale, A.; Donadio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Neuropatisk smärta efter ryggmärgsskada: Vad vi vet om mekanismer, bedömning och hantering. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013, 17, 3257–3261.

100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Algoritm för neuropatisk smärtbehandling: Ett evidensbaserat förslag. Smärta 2005, 118, 289–305.

101. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Siracusa, R.; Crupi, R.; Impellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Effekt av PEA-OXA på neuropatisk smärta och funktionell återhämtning efter ischiasnervens krossning. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Sharma, K.; Sharma, D.; Sharma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Prajapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaxanthin förbättrar beteendemässiga och biokemiska förändringar i en in vitro och in vivo modell av neuropatisk smärta. Neurosci. Lett. 2018, 674, 162–170.

103. Jiang, X.; Yan, Q.; Liu, F.; Jing, C.; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. Kronisk trans-astaxanthin behandling utövar antihyperalgetisk effekt och korrigerar komorbida depressiva-liknande beteenden hos möss med kronisk smärta. Neurosci. Lett. 2018, 662, 36–43.

104. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Effekter av astaxanthin på sensorisk-motorisk funktion i en kompressionsmodell av ryggmärgsskada: Involvering av ERK- och AKT-signalväg. Eur. J. Pain 2019, 23, 750–764.

105. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaxanthin dämpar neuroinflammation som bidrog till neuropatisk smärta och motorisk dysfunktion efter kompressionsskada i ryggmärgen. Brain Res. Tjur. 2018, 143, 217–224. [CrossRef]

106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, HS; Song, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA Två N-metyl-Daspartat-receptorer i dorsal rotganglier från råtta med olika subenhetssammansättning och lokalisering. J. Comp. Neurol. 2002, 446, 325–341.

107. Gorman, AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Tillstånd som påverkar början, svårighetsgrad och progression av ett spontant smärtliknande beteende efter excitotoxisk ryggmärgsskada. J. Pain 2001, 2, 229–240.

108. Yu, CG; Fairbanks, CA; Wilcox, GL; Yezierski, RP Effekter av agmatin, interleukin-10 och ciklosporin på spontant smärtbeteende efter excitotoxisk ryggmärgsskada hos råttor. J. Pain 2003, 4, 129–140.

109. Hains, BC; Waxman, SG Natriumkanaluttryck och den molekylära patofysiologin för smärta efter SCI. Prog. Brain Res. 2007, 161, 195–203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ Neuronal plasticitet och signaltransduktion i nociceptiva neuroner: Implikationer för initiering och underhåll av patologisk smärta. Neurobiol. Dis. 2001, 8, 1–10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Bloom, O.; Popovich, PG Glukokortikoider och makrofagmigrationshämmande faktor (MIF) är neuroendokrina modulatorer av inflammation och neuropatisk smärta efter ryggmärgsskada. Semin. Immunol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Farmakologisk hantering av neuropatisk smärta efter ryggmärgsskada. CNS Drugs 2008, 22, 455–475.

113. Fakhri, S.; Aneva, IY; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. De neuroprotektiva effekterna av Astaxanthin: Terapeutiska mål och kliniskt perspektiv. Molecules 2019, 24, 2640.

114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Neuroprotektiv effekt av astaxanthin mot retinal ganglioncelldöd från råtta under olika påfrestningar som inducerar apoptos och nekros. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Miksa, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranian, K.; Tenkova, TI; Stefovska, V.; Turski, L.; Olney, JW Blockad av NMDA-receptorer och apoptotisk neurodegeneration i den utvecklande hjärnan. Science 1999, 283, 70–74.

116. Alexander, JK; Cox, GM; Tian, ​​JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Reddy, MK; Dagia, NM; Sielecki, T.; Zhu, MX; et al. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) är avgörande för inflammatorisk och neuropatisk smärta och förstärker smärta som svar på stress. Exp. Neurol. 2012, 236, 351–362.

117. Islam, MS; Kanak, F.; Iqbal, MA; Islam, KF; Al-Mamun, A.; Uddin, MS Analyserar statusen för autismspektrumstörningen bland barn med intellektuella funktionsnedsättningar i Bangladesh. Biomed. Pharmacol. J. 2018, 11, 689–701.

118. Boyle, CA; Boulet, S.; Schieve, LA; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Trender i prevalensen av utvecklingsstörningar hos amerikanska barn, 1997-2008. Pediatrik 2011, 127, 1034–1042.

119. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Bevis för neurodegeneration vid autismspektrumstörning. Transl. Neurodegener. 2013, 2, 17.

120. Kemper, TL; Bauman, M. Neuropatologi av infantil autism. J. Neuropatol. Exp. Neurol. 1998, 57, 645–652.

121. Lee, M.; Martin-Ruiz, C.; Graham, A.; Court, J.; Jaros, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Nikotinreceptoravvikelser i cerebellar cortex vid autism. Brain A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Kartläggning av tidig hjärnutveckling vid autism. Neuron 2007, 56, 399–413.

123. Li, X.; Chauhan, A.; Sheikh, AM; Patil, S.; Chauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Brown, T.; Malik, M. Förhöjt immunsvar i hjärnan hos autistiska patienter. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Sabit, H.; Tombuloglu, H.; Rehman, S.; Almandil, NB; Cevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasiyanik, MF; Yee Waye, MM Tarmmikrobiotametaboliter hos autistiska barn: ett epigenetiskt perspektiv. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Granot, E.; Kohen, R. Oxidativ stress i barndomen – i hälso- och sjukdomstillstånd. Clin. Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ Den autistiska fenotypen uppvisar en anmärkningsvärt lokaliserad modifiering av hjärnproteinbiprodukter från friradikal-inducerad lipidoxidation. Am. J. Biochem. Biotechnol. 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipinski, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Oxidativ stress vid autism: Förhöjda cerebellära 3-nitrotyrosinnivåer. Am. J. Biochem. Biotechnol. 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Hjärnregionsspecifika förändringar i oxidativ stress och neurotrofinnivåer vid autismspektrumstörningar (ASD). Cerebellum 2011, 10, 43–48.

129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Valachovicova, M.; Mislanova, C.; Hudecova, Z.; Sustrova, M.; Ostatnikova, D. Plasmakoncentrationer av utvalda antioxidanter hos autistiska barn och ungdomar. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Förebyggande eller förbättring av autismliknande symtom i djurmodeller: Kommer det att föra oss närmare behandling av mänsklig ASD? Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1074.

131. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Karotenoidtillskott och retinsyra i immunglobulin A-reglering av tarmmikrobiota dysbios. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613–620.

132. Fernandez, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Matkomponenter med potential att användas i det terapeutiska tillvägagångssättet för psykiska sjukdomar. Curr. Pharm. Biotechnol. 2019, 20, 100–113.

133. Al-Amin, MM; Rahman, MM; Khan, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaxanthin förbättrar beteendestörningar och oxidativ stress i prenatal valproinsyra-inducerad mössmodell av autism. Behav. Brain Res. 2015, 286, 112–121.

134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Den skyddande effekten av astaxanthin på inlärnings- och minnesbrist och oxidativ stress i en musmodell av upprepad cerebral ischemi/reperfusion. Brain Res. Tjur. 2017, 131, 221–228.

135. Wang, YL; Zhu, XL; Sun, MH; Dang, YK Effekter av astaxanthin på axonal regenerering via cAMP/PKA-signalväg hos möss med fokal hjärninfarkt. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 135–143.

136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Neuroprotektiva effekter av astaxanthin mot syre- och glukosbristskador via PI3K/Akt/GSK3/Nrf2-signalvägen in vitro. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 8977–8985.

137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X; Gao, H.; Ren, C. Skyddande effekt av astaxanthin på akut hjärninfarkt hos råttor. Brum. Exp. Toxicol. 2018, 37, 929–936.

138. Cakir, E.; Cakir, U.; Tayman, C.; Turkmenoglu, TT; Gonel, A.; Turan, IO Gynnsamma effekter av astaxanthin på hjärnskada på grund av ischemi-reperfusionsskada. Hårkam. Chem. Skärm med hög genomströmning. 2020, 23, 214–224.

139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombalova, Z.; Rey, F.; Gorio, MCF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Att motverka neuroinflammation vid experimentell Parkinsons sjukdom gynnar återhämtningen av funktion: Effekter av Er-NPC-administration. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Elfving, E.; Soni, MG Säkerhetsbedömning av astaxantinrik mikroalgerbiomassa: Akuta och subkroniska toxicitetsstudier på råttor. Food Chem. Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. Assoc. 2008, 46, 3030–3036.

141. Hussein, G.; Nakamura, M.; Zhao, Q.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Antihypertensiva och neuroprotektiva effekter av astaxantin i försöksdjur. Biol. Pharm. Tjur. 2005, 28, 47–52.

142. EFSA:s panel för dietiska produkter, N. Allergies. Vetenskapligt yttrande om säkerheten för astaxantinrika ingredienser (AstaREAL A1010 och AstaREAL L10) som nya livsmedelsingredienser. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Tillsatser, EPO; Foder, POSUIA Vetenskapligt yttrande om säkerheten och effekten av syntetiskt astaxantin som fodertillsats för lax och öring, andra fiskar, prydnadsfiskar, kräftdjur och prydnadsfåglar. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Imai, A.; Oda, Y.; Det på.; Seki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Effekter av kosttillskott av astaxantin och sesamin på daglig trötthet: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, tvåvägsöverkorsningsstudie. Näringsämnen 2018, 10, 281.

145. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaxanthin förbättrar glukosmetabolismen och sänker blodtrycket hos patienter med typ 2-diabetes mellitus. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaxanthin: Hur mycket är för mycket? En säkerhetsöversyn. Phytother. Res. 2019, 33, 3090–3111.

147. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Studie om säkerheten vid högdosadministrering av astaxantin. Folia Jpn. Oftalmol. Clin. 2010, 3, 365–370.

148. Kupcinskas, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Effekten av den naturliga antioxidanten astaxanthin vid behandling av funktionell dyspepsi hos patienter med eller utan Helicobacter pylori-infektion: En prospektiv, randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie. Phytomedicine Int. J. Phytother. Phytopharm. 2008, 15, 391–399.

149. Katsumata, T.; Ishibashi, T.; Kyle, D. En subkronisk toxicitetsutvärdering av ett naturligt astaxantinrikt karotenoidextrakt av Paracoccus carotinifaciens hos råttor. Toxicol. Rep. 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1, Sherief Ghozy 2, Mohamed S. Attia 3, Ahmed Negida 4, Talha Bin Emran 5, Saikat Mitra 6, Ghadeer M. Albadrani 7, Mohamed M. Abdel-Daim 8, Md. 10 Uddin 9, Md. , och Jesus Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Medicinska fakulteten, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypten; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Department of Pharmacy, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Institutionen för biologi, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, Riyadh 11474, Saudiarabien; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Farmakologiska institutionen, fakulteten för veterinärmedicin, Suez Canal University, Ismailia 41522, Egypten; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Department of Pharmacy, Southeast University, Dhaka 1213, Bangladesh

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dhaka 1207, Bangladesh

11 Nutrition and Bromatology Group, Institutionen för analytisk och livsmedelskemi, Fakulteten för livsmedelsvetenskap och teknologi, University of Vigo—Ourense Campus, E32004 Ourense, Spanien