Molekylära mekanismer bakom IL-33-medierad inflammation vid inflammatorisk tarmsjukdom Del 1

Abstrakt:

Interleukin-33 (IL-33) är en cytokin som definieras av sin pleiotropa funktion, som fungerar antingen som en typisk extracellulär cytokin eller som en nukleär transkriptionsfaktor. IL-33 och dess receptor, suppression of tumorigenicity 2 (ST2), interagerar med både medfödd och adaptiv immunitet och anses vara kritiska regulatorer av inflammatoriska störningar. IL-33/ST2-axeln är involverad i upprätthållandet av intestinal homeostas; baserat på deras roll som pro- eller antiinflammatoriska mediatorer av första linjens medfödda immunitet, är deras uttryck av stor betydelse för slemhinneförsvar. Mukosal immunitet uppvisar vanligtvis en obalans vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD).

Denna recension sammanfattar de huvudsakliga cellulära och molekylära aspekterna av IL-33 och ST2, främst med fokus på de aktuella bevisen för de pro- och antiinflammatoriska effekterna av IL-33/ST2-axeln under ulcerös kolit och Crohns sjukdom, såväl som de molekylära mekanismerna som ligger till grund för associationen av IL-33/ST2-signalering i IBD-patogenes. Även om IL-33 modulerar och påverkar utvecklingen, förloppet och återkomsten av det inflammatoriska svaret, är den exakta rollen för denna molekyl svårfångad, och den verkar vara associerad med undertypen av sjukdomen eller sjukdomsstadiet. Upplösningen av IL-33/ST2-förmedlade mekanismer involverade i IBD-patologi visar stor potential för klinisk tillämpning som terapeutiska mål vid IBD-behandling.

Nukleära transkriptionsfaktorer är en viktig klass av proteiner som spelar en viktig roll i genuttryck och reglering. I immunsystemet deltar nukleära transkriptionsfaktorer i regleringen av många immunsvar, vilket påverkar kroppens immunitet.

Specifikt kan nukleära transkriptionsfaktorer kontrollera proliferation, differentiering och funktion av immunceller, reglera interaktionen mellan immunceller och främja eller hämma förekomsten och utvecklingen av immunsvar. Till exempel är transkriptionsfaktorer såsom NF-KB, AP-1 och STAT involverade i aktiveringen och differentieringen av många immunceller, vilket påverkar immuncellers överlevnad och funktion; medan transkriptionsfaktorer som FOXP3, T-bet och GATA3 reglerar immunsvar. Differentieringen och funktionen hos olika typer av immunceller i människokroppen påverkar typen och omfattningen av immunsvaret.

Därför är nukleära transkriptionsfaktorer nära relaterade till immunitet. För kroppen kan upprätthållande av balansen mellan nukleära transkriptionsfaktorer och korrekt reglering av deras aktivitet främja förbättringen av immuniteten och förhindra uppkomsten av många immunrelaterade sjukdomar. Därför måste vi vara uppmärksamma på att förbättra vår immunitet. Cistanche har en betydande effekt på att förbättra immuniteten. Köttaska innehåller olika biologiskt aktiva ingredienser, såsom polysackarider, två svampar, Huang Li, etc. Dessa ingredienser kan stimulera immunsystemet hos olika typer av celler, vilket ökar deras immunaktivitet.

Klicka på hälsofördelarna med cistanche

Nyckelord:

intereukin-33; ST2-receptor; Crohns sjukdom; ulcerös kolit; inflammatorisk tarmsjukdom; patogenes.

1. Introduktion

Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är en term som främst används för att beskriva två kroniska autoimmuna gastrointestinala sjukdomar: ulcerös kolit (UC) och Crohns sjukdom (CD). Dessa störningar kännetecknas av okontrollerade adaptiva och medfödda immunsvar som resulterar i ihållande slemhinneinflammation. Mekanismerna bakom IBD-patogenes är ett ämne av stort intresse [1,2].

Samspelet mellan miljöfaktorer och genetisk predisposition, defekter i tarmbarriärens integritet, förändringar i tarmmikrobiotasamhället och försämrad reglering av immunsvar är de dominerande bidragande faktorerna relaterade till patogenesen och utvecklingen av IBD [3–10]. Den komplexa interaktionen mellan det adaptiva och medfödda immunsvaret förmedlas av olika cytokiner; störningar i denna överhörning kan resultera i anstiftan och spridning av slemhinneinflammation. Interleukin (IL)-1, en integrerad mediator av medfödda immunsvar, utgör en grupp av 11 proinflammatoriska och antiinflammatoriska cytokiner (sju ligander med agonistfunktion (IL-1, IL-1, IL-18, IL-33, IL-36, IL-36 och IL-36) och fyra antagonistligander (IL-1-receptorantagonist ( IL-1Ra), IL-36Ra, IL-37 och IL-38) [11]. Prekursorproteinets längd och de N-terminala segmenten för varje prekursor, leda till segregeringen av IL-1-gruppen i tre underfamiljer: IL-1, IL-18 och IL-36. IL-1-underfamiljen består av cytokinerna IL-1, IL-1 och IL-33, och den bär de största segmenten [11].

Denna familj bidrar kritiskt till regleringen av inflammatoriska svar, reparation av nedsatt vävnad och underhåll av tarmhomeostas genom stimulering av signalvägar involverade i medfödda immunsvar [12]. Specifikt fungerar IL-33 som en viktig mediator av vävnadsskada och ett gränssnitt mellan medfödd och adaptiv immunitet. Dysreglering av IL-33 och dess receptorsignalering har varit starkt inblandad i en mängd olika inflammatoriska sjukdomar, inklusive IBD [13–16], vilket framhäver detta cytokin som en kritisk molekyl för slemhinneimmunitet.

Den här recensionen ger en översikt över de cellulära och molekylära egenskaperna hos IL-33 och dess receptor, suppression of tumorigenicity 2 (ST2), beskriver aktuella bevis på de pro- och antiinflammatoriska effekterna av IL-33 /ST2-axeln under UC och CD, och diskuterar de molekylära mekanismerna som ligger till grund för den komplexa associationen mellan IL-33/ST2-signalaxeln och IBD-patogenes.

2. IL-33 biologisk funktion

IL-33, även känd som IL-F11, upptäcktes ursprungligen som en aktivator av T-hjälpare typ 2 (Th2)-celler [17,18]. IL-33, ett 30 kDa-protein, sammansatt av 270 aminosyror, spelar en viktig roll i upprätthållandet av vävnadshomeostas och reparation, i typ 2-immunsvar, vid inflammation inducerad av allergiska och icke-allergiska triggers och vid virusinfektioner och maligniteter [19,20]. Detta cytokin frisätts vanligtvis som svar på apoptos, cellskador, mekanisk stress eller stimulering av immunsvar som en biologiskt aktiv molekyl i full längd, och det anses vara en medlem av "alarmins"-familjen [20] (Figur 1).

Växande bevis har framhävt IL-33 som ett pleiotropt cytokin, som inte bara aktiverar Th2-cellerna utan också inducerar Th1-celler, grupp 2 medfödda lymfoida celler (ILC2s) och T-regulatoriska celler (Tregs) [17,18]. Utöver adaptiv immunitet uttrycks IL-33 av en mängd olika celltyper, inklusive vävnadshärledda celler, vaskulärt endotel, epitelbarriär, stromala fibroblaster och antigenpresenterande celler (APC), vid möte med mikrobiell infektion, exponering för allergener eller vävnadsskada [17,18]. IL-33-frisättning leder till stimulering av myeloid differentiering primärt svar 88 (MyD88)-beroende signalvägar i celler som uttrycker interleukin 1-receptorliknande 1, även känd som IL1RL1 och ST2 [21] (Figur 2).

Figur 2. Aktivering av IL-33/ST2-signalering. Fullängds IL-33 består av en N-terminal kärndomän och en C-terminal IL-1-liknande cytokindomän, dividerat med en central domän. IL-33 signalerar genom en mängd olika immunceller som främjar deras funktion. Bindningen av IL-33 till sST2 lockbetereceptorn förhindrar ST2/IL-33-signaleringen, medan bindningen av IL-33 till ST2 resulterar i aktivering av transkriptionsfaktorn NF-KB och MAP-kinaserna, vilket leder till relaterad gentranskription. Den här figuren skapades med BioRender (https://biorender.com (tillgänglig den 29 november 2022)). IL-33, interleukin-33; ST2, undertryckande av tumörframkallande egenskaper 2; sST2, löslig ST2; IL-1RAcP, IL-1-receptoraccessoarprotein; MyD88, myeloid differentiering primärt svar 88; TRAF6, tumörnekrosfaktorreceptorassocierad faktor 6; IRAK 1, interleukinreceptorassocierat kinas; NF-KB, nukleär faktor KB; MAPK, mitogenaktiverade proteinkinaser; AP-1, aktivatorprotein 1; Th1-celler, T-hjälpare 1-cell; Treg-celler, T-regulatoriska celler; DC-celler, dendritiska celler; CD8-celler, cytotoxiska T-celler; NK-celler, naturliga mördarceller; iNKT-celler, invarianta naturliga mördar-T-celler; ILC2-celler, grupp 2 medfödda lymfoida celler.

2.1. IL-33/ST2-signalering

ST2 är en fullängds, membranomspännande receptor som finns i två olika former som splitsningsvarianter, den lösliga formen (sST2) och den membranbundna formen. sST2-formen fungerar som en lockbetereceptor och är ansvarig för sekvestreringen av fritt IL-33, medan ST2 inducerar signalvägen MyD88/nukleär faktor κB (NF-KB) för att främja immuncellers funktion [22]. ST2 uttrycks konstitutivt i olika immunceller, inklusive Th1-celler, Th2-celler, cytotoxiska T-celler (CD8), Tregs, ILC2-celler, mastceller, M2-polariserade makrofager, neutrofiler, basofiler, eosinofiler, naturliga mördarceller (NK) och invarianta celler. naturliga mördar-T-celler (iNKT) [17,19,23,24]. ST2 uttrycks också i andra celltyper; dess uttryck är emellertid inducerbart och beror på den cellulära mikromiljön. Även om IL-33 är starkt uttryckt i slemhinnevävnaden och myofibroblaster, uttrycks ST2 huvudsakligen i immunceller, vilket gör att IL-33/ST2-axeln kan fungera som en brygga mellan immunsystemets orkestrering och vävnadsskada, vilket anses förmodligen vara en väsentlig komponent i tarmens immunsvar [12]. IL-12 inducerar ST2-uttrycket på Th1-celler och på cytotoxiska T-celler, medan IL-33-uttrycket är avgörande för aktiveringen av dessa cellpopulationer [25,26]. IL-33 verkar på både intracellulär och extracellulär nivå. Intracellulärt modulerar IL-33 uttrycket av olika gener, och fungerar som en nukleär faktor [20].

Extracellulärt fungerar IL-33 som ett cytokin som aktiverar immunceller [20]. Den mänskliga IL-33 innehåller en N-terminal nukleär lokaliseringssignal (NLS) som styr cytokinöverföringen till kärnan, en central domän som karakteriseras som en "proteassensor"-domän, och en C-terminal, IL{{5 }}liknande region med cytokinaktivitet [19,27,28]. Flera proteaser är ansvariga för klyvningen av IL-33 inom dess centrala domän och producerar den mogna IL-33-formen [29]. Omvänt leder klyvning av IL-33 av kaspaser till den IL-1-liknande domänen under apoptos till inaktivering av molekylen [29,30]. Denna process minskar IL-33 biologiska aktivitet, vilket leder till hypotesen att närvaron av extracellulära proteaser kan inaktivera fullängds IL-33, vilket förhindrar potentiella skadliga effekter inducerade av höga cirkulerande IL-33-nivåer [31].

I mikromiljön av inflammation kan emellertid den N-terminala proteolytiska klyvningen av proteaserna, neutrofilt elastas och katepsin G höja dess styrka [32], som ligger bakom IL-33 för att modulera svaret på cellskador.

IL-33 binder till sin transmembranreceptor ST2, följt av en konformationsförändring som resulterar i interaktionen av ST2 med IL-1-receptoraccessoarproteinet (IL1RAcP), en avgörande molekyl för IL-33 signalering [17,33]. IL-33/ST2/IL1-RAcP-komplexet är ansvarigt för dimeriseringen av Toll-interleukinreceptorn (TIR) ​​[17]. Detta komplex främjar intracellulär signalering via differentieringen av MyD88, interleukinreceptorassocierat kinas (IRAK) 1 och 4 och tumörnekrosfaktorreceptorassocierad faktor 6 (TRAF6) [17,27]. Genom de tidigare nämnda mekanismerna aktiveras de mitogenaktiverade proteinkinaserna (MAP) och NF-KB, vilket främjar den inflammatoriska kaskaden. Parallellt inducerar detta komplex uttrycket av det extracellulära signalreglerade kinaset (ERK) och Jun-kinaset, vilket i sin tur främjar nedregleringen av forkhead box p3 (Foxp3) och GATA3 transkriptionsfaktorer [20].

Betydelsen av nukleär IL-33-sekvestrering och den stora styrkan hos IL-33/ST2-signalering för att utveckla akut inflammation presenterades av Carriere et al. Resultaten av denna studie visade att en förändring i den N-terminala delen av IL-33 hindrade interaktionen av cytokinet med kromatin, vilket resulterade i utvecklingen av ett inflammatoriskt svar, med splenomegali, förhöjt lymfkörtelinflöde och kolit utveckling [34]. Genetisk ablation av ST2 ledde till att det inflammatoriska svaret upphörde [34]. Dessa fynd indikerar rollen av IL-33/ST2-signalering som en brygga mellan vävnadsskada och orkestrering av immunsystemet, vilket på ett avgörande sätt kan bidra till upprätthållandet av tarmens immunitet.

2.2. IL-33/ST2-signalering och slemhinneimmunitet

Utöver rollen för IL-33/ST2-signalvägen som en frontlinje för skador på tarmvävnad, förbinder IL-33/ST2 också den medfödda och adaptiva immuniteten med värdslemhinnans immunitet, genom att inducera typ 2-svar i T-celler, ILC:er och makrofager [35,36]. En intressant aspekt av IL-33 är dess roll som alarmin, som verkar vid barriärvävnaden, driver inflammation och fibros under akut slemhinneskada [37].

Den biologiskt aktiva molekylen av IL-33 finns i kärnan bunden till kromatin [34]. Celllys leder till rekryteringen av neutrofiler, eosinofiler och NK-celler av IL-33, såväl som proliferation av typ 2-celler, vilket startar den fibrotiska processen och sårläkning [38,39]. Under denna procedur fungerar IL-33 också som en transkriptionsfaktor och, genom sin bindning till p65-subenheten av NF-KB, främjar aktiveringen av endotelceller [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com