Monoklonala antikroppar som neurologisk terapi del 3

Inebilizumab är en humaniserad mAb som riktar sig mot CD19 som uttrycks på en bredare linje av B-celler, inklusive tidiga pro-B-celler, och som kvarstår genom mognad till kortlivade plasmablaster och plasmaceller som skonas av anti-CD20-medel [49,188,189].

Minnet är en viktig faktor för att säkerställa att våra liv fungerar korrekt. Det hjälper oss att hämta visdom från tidigare erfarenheter och fatta korrekta beslut, samtidigt som det skyddar oss från fara. Men människor känner ofta att de inte kan komma ihåg eller glömma viktiga händelser, information eller data, som kan påverka deras liv och arbete.

Inriktning är ett sätt att göra saker som fokuserar på effektivitet och elegans. Den fokuserar energin på det viktigaste och förbättrar därigenom arbetseffektiviteten. Kärnan i denna metod är att arbeta med fokus och inte påverkas av distraktioner så att människor lättare kan koncentrera sig och utföra arbetsuppgifter bättre. Om vi ​​kombinerar målinriktning och minne kan vi hantera olika utmaningar i livet och bättre nå våra mål.

Det finns två sätt att förbättra minnet och uppnå inriktning. Det första sättet är att träna hjärnan. Precis som kroppen behöver motion behöver också hjärnan ständig motion och träning. Vi kan till exempel förbättra vårt minne genom att läsa, lära oss nya färdigheter, spela intellektuella spel etc. Dessa aktiviteter kan hjälpa oss att förbättra hjärnans flexibilitet och reaktionshastighet och förbättra vår förmåga att komma ihåg och förstå olika information.

Det andra sättet är att bli av med distraktioner. Om vi ​​vill fokusera på en viktig sak bör vi försöka undvika distraktioner. Att till exempel stänga av mobiltelefoner och sociala medier, undvika att titta på tv eller prata med andra på jobbet etc. kan hjälpa oss att fokusera på det aktuella arbetet och därigenom förbättra arbetseffektiviteten och minnet.

Sammanfattningsvis är inriktning och minne relaterade, och de kan växa tillsammans. Genom att träna hjärnan och bli av med distraktioner kan vi förbättra vårt minne och vår målförmåga. Detta kan inte bara hjälpa oss att utföra arbetsuppgifter bättre, utan också förbättra vår livskvalitet, göra oss mer energiska och fulla av utmärkta livs- och arbetsprestationer. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche har antioxidant-, antiinflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan hjälpa till att minska oxidation och inflammation i hjärnan och därigenom skydda nervsystemets hälsa. system. Dessutom kan Cistanche främja tillväxt och reparation av nervceller, och därigenom förbättra anslutningen och funktionen hos neurala nätverk. Dessa effekter kan bidra till att förbättra minnet, inlärningsförmågan och tankehastigheten, och kan också förhindra uppkomsten av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.

Klicka på vet kosttillskott för att öka minnet

Inebilizumab är i ett tidigt utvecklingsstadium för skovvis MS, men i en fas I-studie har det visat en trend mot en minskning av nya/nyförstorande och gadoliniumförstärkande skador på hjärn-MRT [49]. Daclizumab, en humaniserad antikropp riktad mot IL2R- (CD25) godkändes ursprungligen för att förhindra avstötning av njurtransplantat. Daclizumab blockerar IL-2-receptorerna med hög affinitet, som innehåller subenheten (CD25).

Medelaffinitetsreceptorer, å andra sidan, består av två subenheter (CD122) och påverkas inte av daclizumab. Dess nettoeffekt tros vara ett undertryckande av T-cellssvar och expansion av CD56bright naturliga mördarceller [18].

Det testades i subkutana injektioner mot placebo och interferon- -1 och visade effekt vid RRMS [19–21]. Ändå är IL-2-receptorn med hög affinitet också närvarande på naturliga regulatoriska T-celler (CD4CD25Foxp3 Tregs), som minskas med 60 % under behandling med daclizumab [22].

Denna effekt kan förklara utvecklingen av allvarliga biverkningar, inklusive fulminant autoimmun hepatit, som ledde till restriktioner för användningen endast för patienter som inte hade svarat på två andra sjukdomsmodifierande behandlingar. Efter rapporter om sekundära autoimmuna reaktioner, inklusive fall av encefalit, drogs den frivilligt tillbaka. från marknaden (EMA pressmeddelande) [23].

Slutligen är opicinumab en human monoklonal antikropp som riktar sig mot LINGO-1, ett protein som är känt för att undertrycka remyelinisering och återväxt av transsekerade axoner. Genom att blockera LINGO1 har opicinumab visats främja remyelinisering in vivo [133].

I en klinisk fas II-studie lyckades patienter med optikusneurit inte nå någon betydelse för återhämtning av latens i visuellt framkallade potentialer, med det kontralaterala ögat som baslinje, jämfört med placebo [134].

En fas II RCT av ipilimumab som en tilläggsterapi till intramuskulär IFN- 1a visade en inverterad U-formad dosrespons avseende den primära effektmåttet (andel av deltagarna med bekräftad förbättring under 72 veckors behandling), men behandlingseffekten var inte statistiskt signifikant [135]. Vissa delpopulationer av studien verkade dock dra nytta av behandlingen. Därför behövs ytterligare forskning för att bättre kunna bedöma de potentiella fördelarna med opicinumab [135].

6.2. Migrän

Fyra mAbs godkändes nyligen av FDA som profylaktiska behandlingar för migrän. Alla är inriktade på den kalcitoningenrelaterade peptiden (CGRP), en nyckelmediator i sjukdomens patogenes.

Mabs är den enda sjukdomsspecifika och mekanismbaserade profylaxen för episodisk och kronisk migrän. Erenumab är det enda helt mänskliga mAband som riktar sig mot CGRP-receptorn medan eptinezumab, fremanezumab och galcanezumab riktar sig mot CGRP-liganden [34,35,40,42–45].

Den sammanslagna andelen patienter som uppvisade minst 50 % minskning av genomsnittliga migrändagar per månad i en metaanalys av fas III-studier av anti-CGRP mAbs vid episodisk migrän var 50,8 % (95 % CI 44,9 %–56,6 %) och 41,8 % (95 % CI 24,6 %–60,1 %) i fas III-studier av kronisk migrän [190]. Galcanezumab har också visat sig vara effektivt vid klusterhuvudvärk. [46].

Deras gynnsamma risk-nytta-profil och höga tolerabilitet återspeglas i låga avhoppsfrekvenser som observerats i kliniska prövningar banade vägen för en ny era inom förebyggande behandling av migrän [190,191].

Långtidsstudier som översteg 1 år för fremanezumab och galcanezumab och 5 år för erenumab indikerade god tolerans och visade varaktiga förbättringar av många effektmått, vilket tyder på att den primära nackdelen med dessa mAbs är deras höga kostnad [36,41,47].

6.3. Neuromyelit Optica Spectrum Disorder (NMOSD)

Neuromyelit optica spectrum disorder (NMOSD), eller Devic disease, är ett kroniskt autoimmunt tillstånd där ett humoralt svar riktar sig mot astrocyter som leder till inflammatoriska demyeliniserade lesioner som främst påverkar synnerverna, ryggmärgen och hjärnstammen.

I de flesta fall är NMOSD associerad med närvaron av patogena anti-AQP4-antikroppar [192]. De vanligaste sjukdomsmodifierande behandlingarna för NMOSD är azatioprin och rituximab [193].

Rituximab, en anti-CD20 mAb-utarmning av B-celler, har visat effektivitet för att förhindra återfall i flera fallserier och retrospektiva analyser [78–83]. Inebilizumab, en humaniserad mAb riktad mot CD19, fick FDA-godkännande för behandling av neuromyelit optica spectrum disorder (NMOSD) hos vuxna patienter som är seropositiva för immunglobulin G-autoantikroppar mot aquaporin-4 (AQP4-IgG) i juni 2020 [5020] ].

Tocilizumab är en anti-interleukin 6-receptor (IL-6R) antikropp som blockerar IL-6R-signalering [194]. Interleukin 6 (IL-6)-produktion har rapporterats öka i NMOSD och öka AQP4-IgG-utsöndringen.

Studier har visat en gynnsam effekt av tocilizumabin NMOSD-patienter som har misslyckats med att svara på andra terapier [109,110,195]. I likhet med tocilizumab är natalizumab en annan humaniserad anti-IL-6-receptor IgG2 mAb licensierad som en sjukdomsmodifierande behandling för anti-AQP4 seropositiv NMOSD baserad på två framgångsrika fas III-studier [107,108].

En annan mAb som visat sig vara effektiv vid behandling av NMOSD är eculizumab, en humaniserad antikropp som minskade återfallsfrekvensen från 43 % till 3 % hos de behandlade groupinpatienterna med AQP4-IgG-seropositiv NMOSD [28]. Autoantikroppar mot AQP4 är kända för att utöva sin cytotoxiska verkan via komplementaktivering [51,52].

Eculizumabinhiberar aktiveringen av det terminala komplementproteinet (C5) genom att binda specifikt och med hög affinitet till C5 [29].

Ravulizumab, en nyare humaniserad mAb mot C5 med en mindre frekvent infusionsregim jämfört med eculizumab, utvärderas med avseende på effekt och säkerhet i en fas 3, placebokontrollerad, öppen, multicenterstudie på vuxna patienter med anti-AQP-4 ( +) neuromyelit optica spectrum disorder (NMOSD) [136].

En färsk metaanalys av kliniska prövningar av eculizumab, ibalizumab, rituximab och natalizumab avslöjade att dessa mAbs signifikant minskade årlig återfallsfrekvens (genomsnittlig minskning −0.27, 95 %CI: −0.36 till −0.18, p < 0.{{10}}001) och funktionshinder (medelvärdeminskning för utökad funktionshinderstatusskala (EDSS) -0,51, 95 % KI: -0,92 till -0,11, p=0,01).

I en undergruppsanalys befanns eculizumab vara effektivare för att minska risken för återfall under försök hos patienter med anti-AQP-4+ [30].

Slutligen är aquaporumab en icke-patogen rekombinant human monoklonal antikropp med hög affinitet med långsam utspolning som konkurrerar med den patogena AQP4-autoantikroppen.

Aquaporumab, som ännu inte har gått in i kliniska prövningar, är en produkt av klonalt expanderade plasmablaster från CSF hos NMOSD-patienter med muterad Fc-region för att eliminera effektorfunktioner av komplementmedierad cytotoxicitet och antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet [117,118].

6.4. Idiopatiska inflammatoriska myopatier (IIM)

De idiopatiska inflammatoriska myopatierna (IIM) är en heterogen grupp av immunmedierade myopatier som omfattar: dermatomyosit (DM), polymyosit (PM), inklusionskroppsmyosit, immunmedierad nekrotiserande myopati, antisyntetassyndrom [196].

Det finns bevis för effektiviteten av mAbs vid inflammatoriska myopatier. Rituximab användes i en öppen studie av 6 patienter med dermatomyosit som var refraktär mot tidigare behandlingar och resulterade i klinisk förbättring av muskelstyrka, hudutslag, alopeci och påtvingad vitalkapacitetsmätningar, vilket korrelerade med tiden för B-cellsutarmning av rituximab. [84]. Liknande resultat har hittats i små öppna kliniska prövningar som involverar polymyosit [85].

Rituximab in Myosit-studien (RIM) var en randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad studie av refraktära juvenila och vuxna DM- och PM-patienter. Även om det inte uppfyllde sina primära eller sekundära effektmått, uppfyllde 83 % av myositpatienterna den kliniska studiegruppens definition av förbättring [86].

Dessutom hade rituximab asteroidbesparande effekt, det minskade förekomsten av hudutslag och det var mer fördelaktigt hos patienter med myosit autoantikroppar [87,88]. Rapporten om ökade nivåer av tumörnekrosfaktor (TNF) vid dermatomyosit och polymyosit har lett till prövningen av de TNF-blockerande medlen etanercept och infliximab i båda tillstånden [197].

En liten pilot randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie på patienter med refraktär aktiv DM och PM stödde effekten av infliximab [198]. Resultaten av tocilizumab, en mAb, som binder och hämmar både lösliga och membranbundna IL-6-receptorer i en fas 3-studie i DM och PM förväntas också inom kort [111].

Inklusionskroppsmyosit (IBM) är en idiopatisk inflammatorisk myopati som drabbar äldre. Bimagrumab - en helt human monoklonal antikropp som blockerar aktivin typ II-receptorn (ActRII-A och ActRII-B) och förhindrar bindning till deras naturliga ligander (myostatin, aktivin och tillväxt- och utvecklingsfaktor 11), prövades hos individer inom myosit i inklusionskroppen i en randomiserad , dubbelblind, placebokontrollerad fas 2b-studie (RESILIENT) men lyckades inte nå sin primära slutpunkt (ökad 6-min gångavstånd) eller förbättra muskelstyrkan [199].

Alemtuzumab har studerats som en potentiell terapi vid behandling av inklusionskroppsmyosit i en liten öppen studie med lovande resultat [200].

6.5. Myasteni Gravis (MG)

Rituximab används ofta i refraktära fall av myasthenia gravis (MG) där konventionella immunmodulerande terapier har misslyckats, även om bevis tyder på att rituximab presterar bättre vid nyuppstått generaliserad MG än i fall som har blivit refraktära mot konventionella immunsuppressiva medel [89].

Okontrollerade studier har gett bevis för effekt i flera effektmått såsom klinisk förbättring, tid till återfall, minskning av steroidanvändning [90], minskning av antikroppstitrar [91] och minskade kostnader på sjukhus hos en andel av MG-patienterna [92– 97].

Effekten av rituximab kan vara mer uttalad i anti-Musk Ab MG, där klinisk förbättring är associerad med en signifikant minskning av anti-Musk Ab-titrar, även till nivåer under detektion [94,95,97,98].

Flera empiriska doseringsregimer för rituximab har använts; fasta upprepade infusioner var 3:e eller 6:e ​​månad, upprepade infusioner när det finns en klinisk exacerbation och andra föreslår att man använder perifert blod CD27+ minnes B-celler som en biomarkör för förestående MG-reaktivering [99]. Andra anti-CD20 mAbs som redan är licensierade för MS, t.ex. eftersom ocrelizumab eller ofatumumab kan visa sig vara ännu mer fördelaktigt i MG med tanke på deras 100 % mänskliga sammansättning.

De har dock inte testats för MG och de skulle fortfarande inte övervinna begränsningen för alla CD20mAbs, vilket är att de inte riktar sig mot plasmablaster och plasmaceller som inte uttrycker CD20.

Överlevnad av långlivade plasmablaster kan förklara varför flera MG-patienter inte svarar på rituximab. Monoklonala abs som riktar sig mot CD19 (t.ex. ibalizumab) eller CD38 (TAK079) som också uttrycks på vissa plasmaceller skulle teoretiskt kunna överträffa rituximab men inga data om effekterna av denna strategi finns ännu [201].

Å andra sidan är eculizumab, som är en humaniserad mAb mot C5-komplementprotein, som ursprungligen användes för att behandla paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) ett godkänt behandlingsalternativ för generaliserad AChR-antikroppspositiv MG. Eculizumab hämmar C5-konvertaset och begränsar därigenom bildningen av det terminala komplementlytiska komplexet [29,31]. Det är säkert och effektivt för eldfast MG.

REGAIN, en fas 3 dubbelblind, placebokontrollerad studie av eculizumab inkluderade 125 behandlingsrefraktära AChR+-patienter med generaliserad MG av måttlig till svår svårighetsgrad vid 72 centra i Asien, Europa, Latin och Nordamerika.

Det primära effektmåttet, den genomsnittliga rangordnade skillnaden i förändringen i myasthenia gravis-aktiviteter i det dagliga livet (MG-ADL) mellan baseline och placeboat vecka 26 uppfylldes inte trots signifikant förändring i 18 av 21 sekundära effektmått.

Förbättring av MG-ADL noterades från den första veckan efter infusionen, den var maximalt runt 12 veckor och bibehölls under hela 130-veckans observation [32].

Ändå är detta endast relevant för AchR-antikropp + MG eftersom skada i de flesta MuSK+-fall inte förmedlas via komplementvägaktivering och dess effektivitet i dubbelseronegativ MG är okänd [91].

Dessutom har genetiska varianter av C5 visat sig äventyra svaret på eculizumab [33]. Livshotande meningokockinfektion är den mest signifikanta biverkningen av eculizumab, vilket kräver vaccination mot Neisseriameningitidis innan behandlingen påbörjas [32].

Ravulizumab, en nyare humaniserad mAb mot C5, testas i generaliserad MG [138], med fördelen av en mindre frekvent infusionsbehandling (var 8:e vecka istället för var 2:e vecka i fallet med eculizumab). Ett annat lovande mål för MG är CD40-CD40L-interaktionen. Iscalimab, en helt human icke-cellutarmande mAb mot CD40 blockerar T-cellsberoende antikroppssvar mot både neo- och återkallande antigener [202].

En dubbelblind, placebokontrollerad, fas II-studie generaliserad MG visade dock ingen statistiskt signifikant skillnad i QMG-poäng mellan iscalimab-gruppen och placebo [203].

Blockering av den neonatala FcRn-receptorn är ännu en ny strategi för behandling av MG. FcRn binder till IgG, inklusive anti-AchR och anti-Musk antikroppar, vilket förhindrar deras nedbrytning och leder till en ökning av deras titrar. Rozanolixizumab, nipocalimab och batoclimab är alla humana mAbs som binder FcRn, vilket leder till en minskning av autoantikroppstitrar.

I fas 2a, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie, visade inte rozanolixizumab subkutansinfusioner en gång i veckan en signifikant förändring i QMG från baslinjen till dag 29 trots en minskning av anti-AchR-nivåerna.

Icke desto mindre, med tanke på en rad förspecificerade kliniska effektmått (QMG, MG-ADL och MGC), tyder data på att rozanolixizumab har potential att ge kliniska fördelar hos patienter med måttlig till svår generaliserad MG och tolererades väl [140] .

Nipocalimab (M281) har också avslutat en fas II-studie av generaliserad MG med positiva resultat och thebatoclimab (HBM9161) fas II-studie rekryterar för närvarande [119,132,204].

Efgartigimodis ett undersökningsantikroppsfragment riktat mot den neonatala Fc-receptorn (FcRn) med positiva resultat i avslutade fas II- och III-studier av generaliserad MG [125,126].

I fas II-studien visade alla patienter som behandlats med efgartigimod en snabb minskning av anti-AChRautoantikroppsnivåer och 9 av de 12 efgartigimod-behandlade patienterna uppvisade en snabb och långvarig förbättring av alla fyra effektmåtten (Myasthenia Gravis Activities ofDaily Living, Quantitative Myasthenia Gravis och Myasthenia Gravis Sammansatta sjukdomspoäng och reviderad 15-post Myasthenia Gravis livskvalitetsskala) [125].

For more information:1950477648nn@gmail.com