Peritoneala makrofager som finns i musvävnad vid homeostas, reparation, infektion och tumörmetastaser del 2

7. Roll av stora peritoneala makrofager i försvar mot infektion

LPM-transkriptionsprogrammet i steady state, dikterat av den peritoneala mikromiljön och drivs av GATA6-transkriptionsfaktorn, gör det möjligt för LPM:er att utföra sina homeostatiska funktioner, men kan moduleras av extracellulära signaler associerade med patologiska tillstånd, för att tillåta LPM:er att förvärva ett alternativt -aktiverad/reparationsfenotyp som svar på peritoneal skada eller helmintinvasion, eller för att utföra immunologiska försvarsfunktioner mot mikrobiella infektioner. Experimentella bevis stöder att LPM fyller en primär funktion av fagocytos av invaderande mikrobiella patogener, som påminner om den primitiva fagocytiska aktiviteten hos coelomocyter i ryggradslösa djur, men få rapporter har bidragit till att definiera rollen av LPM i försvaret mot peritoneal infektion.

Den peritoneala mikromiljön hänvisar till interaktionen och inflytandet mellan olika celler, vävnader och biomolekyler i peritonealhålan. Denna mikromiljö är avgörande för upprätthållandet och regleringen av mänsklig immunitet.

Celler i den peritoneala mikromiljön inkluderar huvudsakligen makrofager, lymfocyter och plasmaceller. De interagerar för att bilda ett komplext immunsystem som interagerar med den yttre miljön. Makrofager och lymfocyter är huvudcellerna för inflammation och immunsvar, och plasmaceller är huvudcellerna för antikroppsproduktion.

Dessutom finns det olika cytokiner och biomolekyler i den peritoneala mikromiljön, såsom cytokiner, kemokiner, tillväxtfaktorer, etc., som spelar viktiga roller i immunsvar, inflammation och vävnadsreparation. De inflammatoriska regleringseffekterna av dessa faktorer och effekterna av cytokiner kompletterar varandra, så de spelar en avgörande roll för att upprätthålla normal funktion av det mänskliga immunsystemet.

Effekten av den peritoneala mikromiljön på mänsklig immunitet återspeglas inte bara på cellulära och molekylära nivåer utan inkluderar också regleringen av immunmetabolism och mikrobiella ekosystem. I den peritoneala mikromiljön kommer typen och mängden av mikroorganismer, deras metaboliter och sammansättningen av floran att påverka immunsvaret och den inflammatoriska processen i människokroppen.

Sammantaget är den peritoneala mikromiljön avgörande för regleringen och upprätthållandet av mänsklig immunitet. Vi måste vara uppmärksamma på hantering och underhåll av människors hälsa, upprätthålla en hälsosam kost och levnadsvanor för att upprätthålla en god peritoneal mikromiljö, förbättra vår immunitet och bättre skydda vår hälsa. Ur denna synvinkel måste vi förbättra immuniteten. Cistanche kan avsevärt förbättra immuniteten eftersom polysackariderna i köttet kan reglera immunsvaret hos det mänskliga immunsystemet, förbättra immuncellers stressförmåga och förbättra immuncellernas bakteriedödande effekt.

Klicka cistanche deserticola tillägg

Utarmning av LPM genom intraperitoneal injektion av klodronatladdade liposomer resulterade i en högre bakteriell belastning och/eller lägre överlevnad i olika modeller av bakterieinfektioner, inklusive Acinetobacter baumannii, Escherichia coli och Enterococcus faecium, vilket stöder att LPM bidrar till att kontrollera infektionen.[5 ,47,61–63] LPM har faktiskt visat sig fagocytera bakterier in vivo,[26,47,61,64] men upptag av bakterier av LPM kan ändå vara skadligt, vilket visas i en musmodell av Staphylococcus aureus-infektion, där bakterier flydde Kupffer-leverceller, invaderade bukhålan och prolifererade inuti LPM, som inte kunde döda patogenen, vilket ledde till cellys och infektion spred sig till njurarna och visceralt fett.[65] Bakteriellt upptag av LPM rapporterades vara negativt kontrollerat av IL-4 producerat av peritoneala mastceller som svar på E. coli-infektion och i en musmodell av allvarlig septisk peritonit, där villkorlig ablation av mastceller ledde till ökad överlevnad .[64]

I detta avseende förblir svaret från LPM på peritoneal sepsis dåligt förstådd och har i huvudsak undersökts i musmodeller av steril inflammation, inducerad av tioglykolat, zymosan eller LPS. Under dessa förhållanden genomgår LPM:er den så kallade makrofagförsvinnande reaktionen (MDR), en situation där LPM:er inte kan återvinnas genom peritoneal sköljning i den tidiga fasen av den inflammatoriska reaktionen, och som verkar återspegla kombinationen av LPM vidhäftning till mesotelet och LPM död.[11,66]

Omfattningen av MDR och, på motsvarande sätt, behovet av LPM-repopulation när inflammationen avtar, beror på styrkan av den inflammatoriska reaktionen, återupprättandet av LPM-populationen som sker genom CSF-1-medierad proliferation av de återstående LPM:erna .[45] Två färska rapporter stöder att MDR verkligen återspeglar responsen från LPM på peritoneal skada, vilket involverar aggregering av LPM till mesotelial skadade områden som fysiskt tätar fokala peritoneala skador[4] eller på peritoneal bakterieinfektion, vilket involverar bildandet av fibrinberoende LPM aggregat bundna till mesotelet, som krävs för effektiv kontroll av infektion, som beskrivs nedan.[47] En integrerad bild av de senaste experimentella framstegen som avslöjar bildandet av mesotheliumbundna LPM-aggregat inducerade av peritoneal skada eller bakteriell infektion sammanfattas i figur 3.

Alternativt, under zymosan-inducerad steril inflammation, har MDR korrelerats till bildandet av cellulära blodproppar fria i peritonealhålan, som huvudsakligen bestod av LPM och neutrofiler och var beroende av koagulationsfaktor V-uttryck av LPM; liknande proppar påstods bildas som svar på E. coli-infektion och att de var nödvändiga för effektiv kontroll av infektion.[5] Däremot utlöser inte peritoneala helmintinfektioner MDR, utan ackumulering av LPM i bukhålan, genom lokal IL-4-medierad proliferation.[67,68] Dessutom rapporterades LPM:er få en alternativ (M2) aktivering fenotyp under helmintinfektion, beroende på fettsyraoxidation driven av CD36--medierat upptag av triacylglycerolsubstrat och efterföljande lysosomal lipolys, en process som behövs för LPM-proliferation och induktion av skyddande svar mot parasiten.[69]

Under septisk peritonit bidrar LPM till peritoneal inflammation genom att öka vaskulär permeabilitet, främja neutrofilrekrytering till bukhålan och frigöra proinflammatoriska molekyler, inklusive kväveoxid, kemokiner och cytokiner.[11] Dessa processer måste finregleras för att säkerställa eliminering av patogenerna samtidigt som akut inflammation och skada förhindras. I detta avseende har regleringen av produktionen av LPM:er av IL-1𝛽, en extremt potent pro-inflammatorisk molekyl, avslöjats i en färsk rapport från Dr. P. Taylors labb, som visar att GATA6 negativt kontrollerar IL{ {4}}𝛽 bearbetning och frisättning, som svar på LPS-stimulering, genom prostaglandin I2-beroende induktion av IL-10.[70] Med hjälp av en musmodell av subletal sepsis, inducerad av intraperitoneal injektion av E. coli M6L4-stammen isolerad från musens tarm, [71] har LPM nyligen visat sig spela en avgörande roll i försvaret mot peritoneal bakterieinfektion.[47]

LPM uppnådde ett extremt effektivt bakteriellt upptag och främjade bildningen av mesotel-bundna flerskiktsstrukturer, kallade residenta makrofager (resMØ)-aggregat, som gav en fysisk ställning som möjliggjorde interaktion och funktion av peritoneala immunceller, och var därför avgörande för en effektiv kontroll av infektion. resMØ-aggregat bestod huvudsakligen av sekventiellt rekryterade LPM, B1--celler, neutrofiler och monocythärledda celler (moCs), och deras bildning var beroende av fibrinpolymerisation som ledde till ett fibrinnätverk[47] (Figur 3) ). resMØ-aggregat som företrädesvis är fästa vid mesotelet som täcker bukväggen, omentum, mesenteriet och gonadalfettet; dessutom migrerade LPM till de omentala mjölkfläckarna och FALC som finns i mesenteriet och gonadalfettet. Under den tidiga infektionsfasen ledde E. coli-infektion till dödsfall genom pyroptos av en betydande del av LPM, vilket bidrog till peritoneal inflammation. Under upplösningen av infektionen kontrollerade LPM rekryteringen av moCs till resMØ-aggregat, vilket var väsentligt för fibrinolysmedierad resMØ-aggregat-disaggregation, vilket ledde till dämpning av inflammation.[47]

resMØ-aggregatliknande strukturer kan krävas för antimikrobiell immunitet i andra kroppshåligheter, såsom pleurahålan eller hjärnans ventrikulära system, som hyser makrofager i en vätskemiljö, som kan behöva fästa till epitelet som täcker dessa hålrum för att uppfylla sitt immunförsvar. försvarsfunktioner.

8. Roll av stora peritoneala makrofager i peritoneal tumörmetastas

Peritoneal tumörmetastas inträffar efter att tumörceller lossnar från primära tumörer som exponeras för bukhålan, eftersom äggstockscancer, mag-, kolorektal-, pankreas- och appendikulär cancer är de mest benägna att få peritoneal metastas.[72,73] Patienter med peritoneal metastaser har en dålig prognos. och lider av plågsamma symtom som tarmobstruktion, ansamling av malign ascites och svåra obotliga smärtsyndrom som allvarligt äventyrar deras livskvalitet i de terminala stadierna av sjukdomen. Peritoneal metastasering kräver en initial interaktion av lossnade tumörceller med mesotelslemhinnan som täcker peritonealväggen och organen i bukhålan.[74] Detta första steg följs av invasionen av det submesotheliala utrymmet av tumörceller, vilket leder till omformning av peritonealstroma, vilket främjar vidhäftningen av tumörceller till den extracellulära matrisen, som stöder deras proliferation och därmed progression av metastaser.[72] Under peritoneal tumörmetastas uppvisar tumörceller en preferentiell tropism till omentum, [75] som har korrelerats till den hypoxiska statusen för omentala mjölkiga fläckar, som har ett unikt kärlsystem som gynnar VEGF-medierad angiogenes, [76] och till produktionen av fettsyrabindande proteiner, som främjar lipidöverföring från adipocyter till tumörceller, vilket förbättrar 𝛽-oxidationsmetabolismen och följaktligen tumörcellsproliferation.[77]

LPM är den första potentiella försvarslinjen mot peritoneal metastaser, men nya experimentella bevis stöder att tumörer kan undergräva peritoneal makrofagmetabolism och/eller funktion, vilket leder till förvärvet av en protumörfenotyp. Även om tumörfrämjande funktioner hos makrofager initialt associerades med monocyt-härledda makrofager, [78] visades nyligen embryonala vävnadsbosatta makrofager vara en avgörande roll i tumörprogression i musmodeller av glioblastom, [79] pankreatiskt ductalt adenokarcinom, [80 ] tjocktarmsadenom,[81] och lungkarcinom.[82] Peritoneala makrofager har rapporterats främja metastaserande tumörtillväxt i musmodeller av peritoneal cancermetastas, [34,83–87] men, som diskuteras nedan, är slutsatserna från dessa studier särskilt divergerande när det gäller det specifika bidraget från LPM till peritoneal metastas och den mekanistiska grunden för deras tumörfrämjande roll är fortfarande kontroversiell (tabell 1).

LPM rapporterades infiltrera primära äggstockstumörer, i en ortotopisk syngenisk äggstockscancermodell, där Upk10-oxidationsförmedlade ökningar av oxidativ fosforylering och glykolys.[86] Detta orsakade en ökad mitokondriell ROS-produktion av LPM, som främjade tumörer. progression, genom ROS-medierad MAPK-aktivering i tumörceller. Tumörtillväxt minskade efter utarmning av peritoneala makrofager genom administrering av klodronatladdade liposomer, eller Irg-1-tystnad i peritoneala makrofager genom lentiviralt shRNA, vilket ledde till minskad ROS-produktion, vilket stöder att LPM hade en tumörfrämjande funktion.[{{7 }}] Intressant nog, i denna experimentella miljö var protumörfenotypen av LPM inte relaterad till uttrycket av prototypiska protumörgener, såsom IL10, TGFB och Retnla, utan proinflammatoriska gener, såsom IL6, TNFA och IL1B. I linje med denna rapport, under ovarie peritoneal metastasering, visades LPM: er föröka sig och generera en population av Tim4 plus tumörassocierade makrofager (TAM), som uppvisade ökad mitokondriell aktivitet och mitokondrierrelaterad ROS-produktion, och utvecklade en hög resistens mot oxidativa stress genom ökad mitofagi, vilket ledde till eliminering av skadade mitokondrier.[88] Intressant nog påstods mitofagiaktivitet korrelera med en hög arginas-1-aktivitet som ökar argininmetabolismen i Tim4 plus TAM, vilket resulterade i låga nivåer av arginin, vilket orsakade mTORC1-förmedlad mitofaginhibering.[88]

Möss där myeloidceller hade brist på FIP200, ett protein som är nödvändigt för induktion av autofagi, [89] visade en signifikant minskning av Tim4 plus TAMs, på grund av apoptos orsakad av ackumulering av skadade mitokondrier och mitokondriell ROS, och en fördröjd peritoneal äggstockstumör progression, vilket stöder att Tim4 plus TAMs främjade tumörprogression.[88] En alternativ tumörfrämjande funktion av LPM har rapporterats i en nyligen genomförd studie, baserad på en modell av peritoneal metastaser i tjocktarmscancer, som hävdar att LPM stödde tumörprogression genom att försämra anti-tumör CD8 plus T-cells immunitet, genom Tim4- medierad sekvestrering av fosfatidylserin-uttryckande antitumör cytotoxiska CD8 plus T-celler, vilket förhindrar deras proliferation.[85] Faktum är att antikroppsmedierad blockad av Tim4, eller Tim4-brist, förbättrade effekten av anti-PD-1-immunterapi, vilket var associerat med en ökning av CD8 plus T-celler i bukhålan. En in vivo-avbildning av Tim4-förmedlad makrofagCD8 plus T-cellsinteraktioner, som visar sekvestreringshypotesen, tillhandahålls dock inte i denna rapport.

En nyligen genomförd studie från Dr. T. Lawrences labb har visat, i en modell för peritoneal äggstockscancer, att LPM successivt ersattes av monocythärledda makrofager, som gradvis uppreglerade gener relaterade till kolesterolmetabolism och omvänd kolesterolutflöde.[87] Tumörceller främjade faktiskt kolesterolutflöde i monocythärledda makrofager som drev IL-4--medierad, STAT6/PI3K-beroende, makrofagomprogrammering, vilket involverade ökad argininmetabolism och hämning av IFN𝛾-inducerat genuttryck, som främjade tumörprogression. Genetisk deletion av ABC-membrankolesterolutflödestransportörer förhindrade kolesterolutflöde och återställde de tumörfrämjande funktionerna i peritoneala monocythärledda makrofager.[87] Huruvida dessa monocyt-härledda makrofager förvärvade, på lång sikt en inhemsk LPM-identitet behandlades inte i denna studie. I en andra rapport från samma grupp, baserad på samma peritoneala metastasmodell, beskrevs två populationer av Lyve-1 plus omentalmakrofager, med olika protumorfunktioner. Lyve-1 plus CD163 plus Tim4 plus vävnadsresidenta embryonala makrofager krävdes för metastaserande spridning av äggstockscancerceller, medan både Lyve-1 plus CD163 plus Tim4 plus och Lyve1 plus CD163 plus Tim4− monocyt- härledda omentalmakrofager, bidrog till tumörprogression i omentum.[83] Transkriptomiska analyser avslöjade att CD163 plus Tim4 plus makrofager uttryckte gener associerade med positiv reglering av JAK-STAT-signalering, kopplat till makrofags självförnyelse, [90] medan både CD163 plus Tim4 plus och CD163 plus Tim4− makrofager uttryckte gener associerade med tumörfrämjande funktioner, såsom angiogenes, blodkärlsutveckling och vävnadsremodellering.[91] Specifik utarmning av CD163 plus Tim4 plus makrofager påverkade inte omentummetastassådd men förhindrade utvecklingen av invasiv sjukdom, vilket korrelerade med förmågan hos CD163 plus Tim4 plus omentalmakrofager att främja förvärvet av cancerstamceller och epitel-till-mesenkymala övergångsegenskaper av äggstockscancerceller.[83]

Den utvecklingsmässiga och funktionella kopplingen mellan LPM och omental CD163 plus Tim4 plus makrofager återstår att fastställa. I linje med dessa resultat ledde CCR1-brist i äggstockstumörceller till en minskning av deras omentumsådd, vilket påstods bero på uttrycket av CCR1-liganden CCL6 av omentalmakrofager.[92 ] Intressant nog identifierade G. Randolphs labb nyligen två populationer av F4/80hög ICAM-2− CD206 plus vävnadsresidenta makrofager, huvudsakligen belägna i mesenteriet och peritonealväggen, karakteriserade som Lyve-1låg MHCIIhög och Lyve1hög MHCIIlåg celler, som inte var beroende av GATA6-transkriptionsfaktorn.[37] Lyve-1hög MHCIIlåg makrofager visades vara av embryonalt ursprung, beroende av CFS1 och uppvisa en alternativt aktiverad makrofagfenotyp, och, baserat på deras transkriptionsprofil, påstods de vara relaterade till mental, tumörfrämjande, Lyve{ {19}} plus CD163 plus Tim4 plus makrofager, nyligen beskrivna.[83] Den potentiella protumorfunktionen för Lyve1high-makrofager utvärderades i möss med genetisk ablation av levande-1 plus-celler, som omentektomerades, för att utesluta den tumörfrämjande funktionen av omental Lyve-1 plus CD163 plus Tim4 plus makrofager. Ovarial peritoneal tumörtillväxt fördröjdes hos dessa möss, särskilt inom ascites, vilket stöder att mesenteriska och peritoneala väggen Lyve-1höga MHCIIlåga makrofager främjade tumörprogression.[37]

Intressant nog, i en musmodell av peritoneal äggstockscancer, baserad på intraperitoneal injektion av ID8-tumörceller, kunde sfäroider bildade av peritoneala makrofager och tumörceller, genom 𝛽2 integrin-ICAM-1-interaktioner, detekteras i ascites från 3 veckor efter ID8-injektion.[84] Makrofager närvarande i peritonealhålan ökade i antal nästan tio gånger under de första 8 veckorna efter ID8-injektion och bytte gradvis från att uttrycka M1 (Ccr2, Ifnar, iNOS) till M2-gener (Cd206, arginas 1, Cd163). Produktion av EGF av makrofager främjade tumörtillväxt genom EFGR-signalering i tumörceller, vilket utlöste VEGF-frisättning av tumörceller och autokrin VEGFR-signalering. Förebyggande av sfäroidbildning genom utarmning av makrofager eller anti-ICAM-1-antikropp, eller farmakologisk blockad av EGFR, försenade signifikant tumörtillväxt,[84] vilket stöder att peritoneala makrofager är avgörande för metastaserande progression av äggstockscancer genom att driva på sfäroidbildning. Huruvida TAM-populationen som är involverad i sfäroidbildningen berodde på spridningen av inhemska LPM:er och/eller differentiering av ii-moLPM:er togs inte upp i denna rapport.

Sammanfattningsvis har forskning som utvecklats under de senaste åren visat att LPM under peritoneal cancermetastas bidrar till tumörprogression, vilket sannolikt återspeglar både en inneboende protumorpotential och förvärvet av tumörfrämjande funktioner, genom tumörinducerade förändringar i deras metabolism. Olika molekylära mekanismer har föreslagits för att förklara protumorfunktionen hos LPM, sammanfattad i tabell 1, men ytterligare experimentellt arbete behövs för att integrera dessa data och uppnå en djupgående och heltäckande förståelse av rollen av LPM i peritoneal tumörprogression. Viktigt är att förutom LPM:er har olika peritoneala makrofagsubpopulationer med protumorpotential nyligen identifierats, inklusive Lyve-1 plus CD163 plus omentala makrofager, och Lyve-1hög MHCIIlåga mesenteriska och peritoneala väggmakrofager som, följaktligen, måste beaktas vid utformningen av experiment som syftar till att utforska den tumörfrämjande funktionen hos peritoneala makrofager och i utvecklingen av immunoterapeutiska antitumörstrategier.

9. Avslutande kommentarer

Forskning som utvecklats under de senaste åren har avsevärt breddat vår förståelse av LPM-biologi genom att definiera dynamiken i ersättningen av inhemska embryonala LPM:er med inhemska moLPM:er, vilket leder till sexuellt dimorfa fenotyper och funktion, och förklara hur LPM:er som rör sig passivt i den flytande miljön av peritonealhålan i steady state, bildar mesotheliumbundna LPM-aggregat för att fylla en avgörande roll för att reparera peritoneala skador och kontrollera mikrobiella och parasitära infektioner.

Å andra sidan har flera nya rapporter visat att LPM under peritoneal cancermetastas bidrar till tumörprogression, vilket sannolikt återspeglar en inneboende protumorpotential och/eller förvärvet av tumörfrämjande funktioner, genom tumörinducerade förändringar i deras metabolism. Olika molekylära mekanismer har föreslagits för att förklara protumorfunktionen hos LPM, sammanfattad i tabell 1, men ytterligare experimentellt arbete behövs för att integrera dessa data och uppnå en djupgående och heltäckande förståelse av rollen av LPM i peritoneal tumörprogression. Viktigt är att förutom LPM:er har olika peritoneala makrofagsubpopulationer med protumorpotential nyligen identifierats, inklusive Lyve-1 plus CD163 plus omentala makrofager, och Lyve-1hög MHCIIlåga mesenteriska och peritoneala väggmakrofager som, följaktligen, måste beaktas vid utformningen av experiment som syftar till att utforska den tumörfrämjande funktionen hos peritoneala makrofager och i utvecklingen av immunoterapeutiska antitumörstrategier. Viktigt är att dessa studier har avslöjat att protumorpotentialen hos LPM kan återställas genom strategier som blockerar tumörinducerad subversion av LPM-metabolism, vilket ger grunden för utvecklingen av nya immunoterapeutiska tillvägagångssätt mot peritoneal tumörmetastas baserad på omprogrammering av peritoneal makrofag.

Erkännanden

Detta arbete stöddes av Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades of Spain (Grant PGC2018-101899-B-100 till CA), Ministerio de Ciencia e Innovación i Spanien (Grant PID2021-122748OB- I00 till CA) och spanska statliga forskningsbyrån genom "Severo Ochoa"-programmet för spetsforskningsenheter (SEV-2013-0347, SEV-2017-0712). AG-G. finansieras av Asociación Española contra el Cáncer (AECC).

Intressekonflikt

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Nyckelord

Makrofager, monocythärledda makrofager, peritonealhåla, peritoneal skada, peritoneal metastaser, peritoneal sepsis, vävnadsresidenta makrofager.

Referens

[1] TW Sadler, J. Langman, Langman's Medical Embryology, Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2012.

[2] R. Monahan-Earley, AM Dvorak, WC Aird, J. Thromb. Hemostasis 2013, 11, 46.

[3] JOAM van Baal, KK van de Vijver, R. Nieuwland, CJF van Noorden, WJ van Driel, A. Sturk, GG Kenter, LG Rikkert, CAR Lok, Tissue Cell 2017, 49, 95.

[4] J. Zindel, M. Peiseler, M. Hossain, C. Deppermann, WY Lee, B. Haenni, B. Zuber, JF Deniset, BGJ Surewaard, D. Candinas, P. Kubes, Science 2021, 371, eabe0595 .

[5] N. Zhang, RS Czepielewski, NN Jarjour, EC Erlich, E. Esaulova, BT Saunders, SP Grover, AC Cleuren, GJ Broze, BT Edelson, N. Mackman, BH Zinselmeyer, GJ Randolph, J. Exp. Med. 2019, 216, 1291.

[6] F. Hartveit, S. Thunold, Nature 1966, 210, 1123.

[7] L. Avraham-Chakim, D. Elad, U. Zaretsky, Y. Kloog, A. Jaffa, D. Grisaru, PLoS One 2013, 8, e60965.

[8] M. Liu, A. Silva-Sanchez, TD Randall, S. Meza-Perez, J J. Leukocyte Biol. 2021, 109, 717.

[9] A. Capobianco, L. Cottone, A. Monno, AA Manfredi, P. RovereQuerini, J. Pathol. 2017, 243, 137.

[10] SN Zwicky, D. Stroka, J. Zindel, Front. Immunol. 2021, 12, 684967.

[11] CC Bain, SJ Jenkins, Cell. Immunol. 2018, 330, 126.

[12] FL Smith, N. Baumgarth, Curr. Opin. Immunol. 2019, 57, 23.

[13] C. Li, HM Blencke, T. Haug, K. Stensvåg, Dev. Comp. Immunol. 2015, 49, 190.

[14] A. Pinsino, V. Matranga, Dev. Comp. Immunol. 2015, 49, 198.

[15] M. Taguchi, C. Tanaka, S. Tsutsui, O. Nakamura, Front. Immunol. 2021, 12, 783798.

For more information:1950477648nn@gmail.com