Nässprayer för behandling av covid-19: en vetenskaplig anmärkning

Abstrakt

Klinisk hantering av covid-19 har varit en svår uppgift. På grund av bristen på specifik behandling har vacciner ansetts vara den första försvarslinjen. Medfödda svar och cellmedierad systemisk immunitet, inklusive serumantikroppar, har varit det primära fokuset i praktiskt taget alla studier av immunsvaret mot covid-19. Men på grund av de svårigheter som den konventionella vägen möter, blev alternativa vägar för profylax och terapi behovet av timmen. Den första platsen som invaderats av SARS-CoV-2 är de övre luftvägarna. Näsvacciner befinner sig redan i olika utvecklingsstadier. Förutom profylaktiska syften kan slemhinneimmunitet också utnyttjas för terapeutiska ändamål. Den nasala vägen för läkemedelstillförsel erbjuder många fördelar jämfört med den konventionella vägen. Förutom att erbjuda en nålfri leverans kan de administreras själv. De ger mindre logistisk börda eftersom det inte finns något behov av kylning. Den här artikeln fokuserar på olika aspekter av nässpray för att eliminera covid-19.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Nyckelord

SARS-CoV-2 · Immunitet · Näsväg · Näsvaccin · Nässpray · Kliniska prövningar · Enheter

Introduktion

I december 2019 rapporterades lunginflammationer av okänt ursprung i Wuhan, Kina, och identifierades vara allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus-2 (SARS CoV-2). På grund av den utbredda överföringen av SARS CoV-2 tillsammans med tusentals dödsfall, förklarade Världshälsoorganisationen (WHO) det som en pandemi den 12 mars 2020. Sjukdomen som SARS-CoV-2-viruset orsakade var benämnd coronavirussjukdom-2019 (COVID-19) [1, 2]. Fram till december 2019 hade totalt sex coronavirus (CoV)-stammar identifierats för att infektera människor, vilket ledde till luftvägssjukdomar. CoVs HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63 och HKU1 orsakade generellt mindre övre luftvägssjukdomar med sporadiska signifikanta infektioner hos spädbarn, yngre barn, tillsammans med äldre människor [3]. Men SARS-CoV och Middle East Respiratory Syndrome coronavirus (MERS-CoV) infekterar de nedre luftvägarna vilket resulterar i allvarliga och livshotande luftvägssjukdomar hos människor. SARS-CoV och MERS-CoV är kända för att ha överförts från fladdermöss till palmcivet, dromedarkameler och därefter till människor [4].

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

På grund av den snabba mutationen och överföringshastigheten av CoVs kräver de tillgängliga medicinerna och vaccinerna konstant uppdatering eftersom antikroppsneutraliseringseffekten minskar dramatiskt med varje ny variant. RNA-virus är kända för att mutera i högre hastighet jämfört med DNA-virus. Det finns ihållande rapporter om flera mutationer inom SARS CoV-2 spike (S) proteingenen [5]. Den lätthet med vilken SARS-CoV-2 kan spridas från en värd till en annan ger den ytterligare möjligheter att mutera. Kunskap om sekvensering hjälper till att hitta nyutvecklade SARS-CoV-2-variationer och mutationer som kan kopplas till modifieringar i de virala egenskaperna. I det nuvarande scenariot med covid-19 är det mest lovande sättet att utrota viruset att förhindra överföring av viruset via förvärvad immunitet i samhället genom administrering av covid-19-vacciner [6]. Initiativet för vaccinutveckling i covid-19-pandemifasen har varit exceptionellt vad gäller storlek, takt och distributionsnätverk jämfört med traditionella vacciner [7]. Kategorierna av covid{11}}-vacciner tillhör fyra kategorier – hela virus, proteinbaserade vacciner, virala vektorer och nukleinsyrabaserade vacciner [8]. Det finns dock mycket osäkerhet om den nuvarande, snabbare utvecklingen av covid{16}}-vaccin. Uppskalning av produktionen av covid-19-vaccinet har varit utmanande. Kort hållbarhet och speciella temperaturförhållanden är också ett problem med vacciner. Det är svårt att följa den begränsade kylkedjesystemets kapacitet för vaccinlagring [9]. Som sådan kan ytterligare vaccinationsverktyg såsom nålar och sprutor användas för att begränsa utbudet av vaccin. Antalet doser som en injektionsflaska kan erbjuda beror på kombinationen av spruta-nål, vaccinatorernas kompetens etc. Osäkerheter i antalet doser kan utgöra en utmaning vid schemaläggning av vaccinationskampanjer. Efterfrågan på covid-19-vacciner har överskridit utbudet, men variationer i efterfrågan kan kulminera i slöseri med vaccindoser. Många fall kan nämnas där vacciner kasseras eftersom färre kandidater än förväntat dök upp för att få vaccin [8].

Vaccinmotvilja är en av faktorerna som påverkar efterfrågevariabiliteten. Enligt undersökningen utförd av Yigit et al., kan vaccinationstveksamhet tillskrivas olika sociala, politiska, ekonomiska, religiösa och kulturella faktorer. Studien visade också en benägenhet hos deltagarna mot inhemska vacciner jämfört med utländska [10]. Som framgår av litteraturen är några av orsakerna till vaccin motvilja skepsis mot vaccinfördelar, oförutsedda framtida konsekvenser, benägenhet till naturlig immunitet, etc. Förutom ovilja är vaccinationströtthet också en av anledningarna då vacciner ges i flera doser. Kostnaden för vaccinationer är en annan barriär som begränsar efterfrågan på vacciner. Enligt undersökningen av Tagoe och forskare är COVID-19-vaccinationskampanjen (på grund av högre kostnader) begränsad på flera sätt till länder med lägre medelinkomst [11]. Brist på samordning, dålig telekommunikation och internetuppkoppling vid distribution och övervakning av vacciner kan utgöra ett hinder för dålig övervakning av vaccinationsprogram. Eftersom vaccinerna måste injiceras krävs utbildad personal och som sådan har ett otillräckligt antal utbildade vårdgivare varit ytterligare ett hinder för vaccinleverans [12]. Med tanke på problemen med injicerbara vacciner och den högsta virusmängden SARS-CoV-2 i munhålan, utgör nässprayer eller orala sprayer ett lovande alternativ för att minska överföringen av smittsam virusmängd [13]. Här granskar vi användningen av nässprayer som för närvarande finns på marknaden, vilket kan vara användbart för att inaktivera SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Näsväg för covid-19-hantering

Näsepitelet är det primära stället för SARS-CoV-2-infektion, som vidare sprids till luftvägarna där en hög virusmängd detekteras [14, 15]. Näscellerna i luktneuroepitelet utgör en riklig mängd angiotensinomvandlande enzym 2 (ACE2) protein, vilket är 200 till 700 gånger större än andra nasala celler [16]. Näsvaccination kan ge immunitet i avlägsna slemhinneorgan. Näsvaccination förhindrar patogener från att komma in i kroppen genom att producera ett särskilt immunsvar i slemhinnevävnaden. Slemhinneimmunitet i näshålan induceras vid näsassocierade lymfoida vävnader [17], vilket är ett organiserat slemhinneimmunsystem, bestående av B- och T-lymfocyter och antigenpresenterande celler [18]. Ett epitellager som innehåller minnesceller (M), som visar en avgörande roll i antigenintag från slemhinnan, skyddar detta slemhinneimmunsystem. Detta hjälper till att snabbt absorbera vaccinet i cirkulationssystemet och förbättrar dess effektivitet [19–21]. I humana fas I och II kliniska prövningar visades intravenöst administrerade IgG1 isotypneutraliserande monoklonala antikroppar ha ineffektiv penetrering i slemhinnevävnader [22]. Antikroppstitrarna i lungorna var 200–500 gånger lägre jämfört med de i serumet [23]. Högdos intravenös administrering av IgG1 isotypneutraliserande monoklonala antikroppar uppnådde inte heller en effektiv antiviral effekt på luftvägarna. Intravenös administrering av läkemedel resulterar i att läkemedelskoncentrationen späds ut i plasma [24]. För behandling av slemhinnevirusinfektioner är slemhinneadministration ett möjligt alternativ till intravenös infusion. Intranasalt administrerade antikroppar riktar sig främst mot andningssystemet, med långvarig cirkulation i näshålan och lungan [14, 25]. Under utbrottet av mycket infektionssjukdomar kan allierad sjukvårdspersonal som apotekare eller sjuksköterskor utföra massvaccinationer om invasiva slemhinnevägar som intranasala vägar väljs som en nålfri vaccinationsmetod. Vacciner i form av vätskor och torrpulverformuleringar är möjliga att administreras intranasalt. Sådana formuleringar har inga transport- och slöseriproblem och förblir relativt stabila utan krav på kylkedjan. Många mikrovilli finns i nässlemhinnorna, vilket ökar ytan och blodtillförseln för absorption, vilket resulterar i ett snabbt insättande immunsvar [26]. God patientföljsamhet kan uppnås tack vare enkel administration, överkomlig kostnad och bekvämlighet vid kassering. Med intranasal administrering kan den önskade läkemedelskoncentrationen uppnås i det centrala nervsystemet via den porösa cribriforma plattan, som är ett anatomiskt poröst ben som finns i den övre näshålan. Dessutom, när ett läkemedel injiceras i cerebrospinalvätskan, sänker arachnoid villi som rinner in i den venösa cirkulationen koncentrationen av läkemedlet. Således är intranasal administrering av läkemedel fördelaktigt i neurologiska presentationer av covid-19. Flera andra fördelar som erbjuds är fria från systemiska biverkningar, riktad läkemedelstillförsel till centrala nervsystemet, ingen venös dränering eller utspädning i plasma, vilket sänker dosen, leverans i förångad form för att nå den porösa cribriforma plattan, bibehåller blodets integritet –hjärnbarriär [27].

Roll av sekretoriskt IgA och IgG för sterilisering av luftvägarna

Den initiala händelsen i patogenesen av inflammatorisk luftvägssjukdom utlöses av en ökning av bakteriellt IgA1-proteas, vilket stör den nasala mukosala immunbarriären i en viss region. [28, 29]. Inledningsvis utsöndras lokala polymera IgA-antikroppar, som blockerar patogenens bindning till de nasala epitelreceptorerna [21]. Samtidigt blir de antigenladdade dendritiska cellerna (DC) mogna och migrerar mot de follikulära B-cellerna och interfollikulära T-cellsområdena. Här exponerar de närliggande naiva T-celler för antigener, vilket utlöser uppkomsten av adaptiv cellulär immunitet [22]. Aktiverade T-celler och B-lymfoblaster rör sig genom blodomloppet och bidrar till systemisk immunitet efter att ha aktiverats av antigener. Dessutom sprider det gemensamma slemhinneimmunsystemet, som förbinder induktiva slemhinneställen med efektorställen, förberedda immunceller [30]. I en studie var IgG-antikroppar dubbelt så effektiva än plasma-IgA mot SARS-CoV-2 spikprotein. Som den dominerande typen av antikropp i nasofarynx var emellertid IgA-dimerer 15 gånger effektivare mot samma mål än IgA-monomerer. Därför kan dimert IgA vara särskilt användbart för vaccinationseffektivitet och förebyggande av SARS-CoV-2 [31].

Den virala infektionen av epitelceller i nässvalget initieras som en interaktion mellan den receptorbindande domänen av S-protein och ACE -2 [32–35]. SARS-CoV-2 överförs till andra epitelceller som uttrycker ACE-2, särskilt i tarmen och lungorna. Dessa vävnader, som kategoriseras som nasofarynx, tarm och bronkialassocierade lymfoida vävnader, är tätt packade med lymfoida celler. Dessa lymfoida vävnader är specifikt inriktade på inhalationsvacciner, som har visat sig vara mer effektiva för att döda SARS-CoV-2 [36]. Både de övre och nedre luftvägarna uppvisar plasmahärlett IgG. IgG orsakar inflammation genom att inducera komplementsystemet, fagocyter som neutrofiler och makrofager och naturliga mördarceller (NK). En väsentlig funktion för IgG i de nedre luftvägarna är dess specialiserade verkan mot bakterier eller antigener. IgG2 är särskilt betydelsefullt som en reservoar för antikroppar mot många vanliga bakterier som orsakar lunginflammation. Den specifika aktiviteten eller affiniteten hos IgG-antikroppar för mikroorganismer orsakar opsonisering eller beläggning av mikroorganismen följt av interaktion med dess komplementkaskad. Dessa leder till lys, vilket direkt kan döda mikroben eller få en alveolär makrofag att fagocytera och förstöra den inuti cellen. Komplementproteinet C3b kan fungera som ett ytterligare opsonin som förbättrar fagocytadhesion till en membranreceptor och, som ett resultat, främjar antikroppsintag. Denna opsoniska antikropp, som uppslukas av fagocyten i en del av en cell, kan dessutom hjälpa till att döda mikroorganismer intracellulärt. Opsonisering av mikroorganismer kan förekomma av antikroppar som kallas immunopsonin samt av ytaktiva ämnen och fibronektinfragment som kallas icke-immuna opsoniner [37–39]. Jämfört med absorptionen av icke-opsoniserade eller obelagda bakterier, är det fagocytiska upptaget av livskraftiga bakterier som har en IgG-antikroppsskikt mycket högre i alveolära makrofager [40].

Näscykel och nässjukdom

Näshålan är den första försvarslinjen mot luftvägsinfektioner och även en mediator för luftvägspassage. Näsgångarna är symmetriska och består av både beniga och broskiga delar. Näsklaffen, den minsta delen av nässlangen, upprätthåller motståndet mot nasalt luftflöde. Sympatisk innervation och ton i de venösa sinusoiderna reglerar aktivt bredden av näshålan. Näscykeln (NC) är den impulsiva övertäppta och icke-täppta nässlemhinnan som uppstår under dagen, med tilltäppt nässlemhinna på varje sida följt av icke-täppt nässlemhinna på motsatta sidan. NC kan endast observeras hos patienter med avvikande septum och rinit [41]. Den venösa kavernösa vävnaden i submucosa av turbinatet och septum vidgas eller drar ihop sig under näscykeln. Luftflödet via de två näsgångarna är vanligtvis ojämnt när näsan är infekterad med en virusinfektion och närhelst kroppen är i liggande ställning och asymmetrin accentueras [42]. Det finns fyra distinkta typer av NC-mönster, klassiska (ömsesidiga förändringar av överbelastning/avlastning, konstant total volym); parallell (stockning/avsvällning som inträffar inuti näshålorna samtidigt); oregelbunden (ömsesidig förändring i nasal volym utan ett specifikt mönster och en konstant total nasal volym); och acyklisk (total näsvolym i näsborrarna skiljer sig inte åt) [43].

Nässjukdom

Nässymtom, inklusive nysningar, klåda, rinorré och nästäppa, kallas rinit. Olika typer är allergisk rinit, infektiös rinit och icke-allergisk, icke-infektiös rinit [44].

Infektiös rinit

Akut viral rinit är en övre luftvägsinfektion och orsakas ofta av rhinovirus, coronavirus, adenovirus, influensa, parainfluensa, respiratoriska syncytialvirus och enterovirus. Dessa virus har förmågan att förstöra täta förbindelser mellan epitelceller, spricka deras lager, komma in i epitelceller och reglera värdcellens metaboliska aktivitet, använda den för sin egen tillväxt och resultera i nekros av värdcellerna [44]. När en person upplever en övre luftvägsinfektion (URTI) blir en tilltäppt näsa och spontana och ömsesidiga förändringar i näsans luftvägsmotstånd mycket mer uppenbara. Den unilaterala nasala resistensen hos URTI-patienter är betydligt mer uttalad än den unilaterala resistensen hos friska individer. På grund av ökat maximalt unilateralt nasalt luftvägsmotstånd blir näspassagerna allvarligt överbelastade och ofta helt unilateralt stängda [41].

Allergisk rinit

Allergener är proteiner som finns i luftburna partiklar som pollen, kvalster, utsöndringar från insekter, djurmjäll och mögel som orsakar allergisk rinit. En mängd olika miljöallergener kan utlösa allergisk rinit som karakteriseras som ett IgE-medierat, typ I överkänslighetssvar. Tecken på allergisk rinit inkluderar rhinorré, nästäppa, repig näsa och nysningar som varar längre än en timme under två eller flera på varandra följande dagar. Astma och konjunktivit är vanliga sjukdomar förknippade med allergisk rinit. Det har visats att rinit stör NC-uttryck. Inflammation i nässlemhinnan orsakar motstånd mot vaskulär vasodilatation och ökar följaktligen trycket i sinusoiderna vilket resulterar i nästäppa. Frekvensen av de periodiska reciproka förändringarna i de nasala luftvägarna resulterar i ökande ensidig nästäppa; resistens ökar vid allergisk rinit [44].

Icke-allergisk rinit

Kronisk icke-allergisk rinit kännetecknas av en förlust av endonasal infektion och systemiska allergiska inflammatoriska kliniska symtom. Ett inflammerat nässlemhinna orsakar symtom som nästäppning, rinorré (baktill eller främre), nysningar eller klåda i näsan som kallas kronisk rinit. Patienter som lider av icke-allergisk rinit kan kategoriseras som läkemedelsinducerad, hormoninducerad, senil eller geriatrisk, gustatorisk, yrkesmässig, idiopatisk och atrofisk rinit [44].

cistanche växthöjande immunförsvar

Nässpray för covid-19-vaccination

Mitt i covid-19-pandemin utvecklades, godkändes och lanserades flera intramuskulära vacciner. Konventionella vacciner lider emellertid av nackdelar inklusive lagringssvårigheter och motvilja mot nålvaccinationsvägar. När näsan är den ursprungliga platsen för viruset för replikation och överföring, kan nasalt inhalerade vacciner ses som ett lovande alternativ för att stimulera immunitet. Jämfört med konventionella administreringsvägar kan den nasala administreringsvägen inducera både topiska och systemiska immunsvar [45]. Dessutom skulle en direkt förstärkning av immuniteten i näsan minska spridningen av viruset till andra individer. Nässprayvaccin kan ses som ett mer prisvärt alternativ i utvecklingsländer [46].

Hinder för utveckling av nasalt vaccin

Ett näsvaccin bör innehålla antigener för att framkalla ett specifikt adaptivt immunsvar och immunstimulerande medel, som kan aktivera det medfödda immunsystemet. Dessutom skulle en anordning för effektiv leverans av innehåll krävas. För att vaccinet ska absorberas genom slemhinnan måste näsvaccinet övervinna näsbarriären, dvs klibbiga slemhinnor och flimmerhår. Slemhinneclearance leder till minskad vaccinabsorption. Vaccinet är mer benäget att inducera Th17-immunsvar när det ges intranasalt, vilket kan hindra elimineringen av SARS-CoV-2 från lungorna [45]. En annan barriär är kravet på en unik leveransanordning, som kan innebära en ekonomisk skyldighet vid formuleringen av vacciner [47]. Dessutom bör vaccinets innehåll vara kompatibelt med olika hjälpämnen som används i det intranasala vaccinet [48]. För att ett näsvaccin ska bli framgångsrikt bör det kunna hantera ovanstående utmaningar.

Hjälpämnen och leveranssystem

Vaccinformuleringar innehåller olika medel som stabilisatorer, kryoskyddsmedel, antibiotika, etc., som kompletterar immunogeniciteten och effektiviteten hos vacciner. Nyligen har även nanobärare införlivats beroende på typ av formulering. När det gäller stabiliteten hos näsvaccin är lagringstemperatur och pH av största vikt. Stabilisatorer hjälper till att förbättra vaccinets termostabilitet. Ofta använda nasala vaccinstabilisatorer är arginin, hydrolyserat grisgelatin, mononatriumglutamat, gelatin, sackaros, sorbitol, L-alanin och tricin [49]. Några av de mest använda slemhinneadjuvanserna som främjar slemhinneimmunisering, särskilt via den intranasala vägen, inkluderar värmelabilt enterotoxin, a-galaktosylceramid (aGalCer) kitosan och koleratoxin. Tullliknande receptoragonister har studerats som slemhinneadjuvans inklusive monofosforyllipid A, makrofagaktiverande lipopeptid och cytosin-fosfat-guanin [50].

Nasala vacciner

Lactobacillus, ett probiotikum som vanligtvis används vid yoghurtjäsning, har använts som ett antigentillförselsätt för nässprayvacciner. Denna metod inducerar lokala immunsvar som minimerar viral ingång och replikation [51]. Flera nässprayvacciner sammanfattas i tabell 1 [52].

Nässpray för behandling av covid-19

Trots den ökande vaccinationsfrekvensen runt om i världen verkar spridningen av viruset inte ha bromsats upp som förväntat. Även efter parenteral vaccination kommer näsan sannolikt att fortsätta att vara en källa till infektiös virusöverföring. Dessutom gör de höga virusmutationshastigheterna profylax utmanande. Tillsammans med profylax är behandlingen lika betydande som är begränsad [53]. Antivirala medel som hydroxiklorokin, remdesivir, lopinavir och stödmedel som kortikosteroider och askorbinsyra används för närvarande. Dessa läkemedel administreras oralt eller via intravenös väg. På grund av det faktum att näsan är den första platsen för invasion av ett virus, är utforskning av lungvägen för läkemedelstillförsel för att hantera covid-19-infektion ett attraktivt val. Platsen för primär infektion (övre luftvägar och centrala lungluftvägar genom ytkontakt eller avsättning av inhalerade droppar), utvecklingen av covid-19 och lungluftvägarnas biologi återspeglar en mer rimlig strategi för behandling av COVID-19 [54]. På grund av fördelen med det direkta tillförselmedlet till platsen för primär sjukdom har nasal administrering av läkemedel nyligen fått stor uppmärksamhet (fig. 1 och 2).

I decennier har farmakologi, toxicitet och data om säkerhet för användning av kväveoxid (NO) hos människor varit kända. NO är inblandat i medfödd immunitet, sårläkning, vasodilatation, neurotransmission och angiogenes. NO ses som en potentiell kandidat mot SARS-CoV-2 som visas i Fig. 3 [55], med flera studier som genomförs för att fastställa dess effektivitet som ett alternativ för nässpray. En kväveoxidnässpray (NONS) tillverkad av SaNOtize visade sig minska COVID-19 viral belastning till signifikanta nivåer hos patienter [56, 57]. Mest spännande noterades det att NO undertryckte SARS-CoV-replikation genom två olika verkningssätt. NO, eller dess derivat minskade palmitoylering av nascent uttryckt spike (S) protein, vilket hade en effekt på fusionen av S-proteinet till dess besläktade receptor, ACE2. För det andra minskade det viral RNA-generering i de inledande stadierna av viral replikation, vilket kan bero på en inverkan på en eller båda av cysteinproteaserna som kodas i Orf1a av SARS-CoV [58]. Effekten av inhalerad NO och pulmonell vasodilatation underlättas delvis av förhöjd cellulärt cykliskt guanidinmonofosfat-GMP (cGMP). cGMP orsakar fosforylering av kalciumkanalerna, vilket ökar upptaget av Ca2+. Detta orsakar vasodilatation och ökat syreupptag i lungorna [59]. I Storbritannien visade SaNOtize, tillsammans med Ashford och St Peter's Hospitals NHS Foundation Trust och Berkshire and Surrey Pathology Services, att SaNOtizes nässpray i kliniska fas II-studier på människor var en effektiv antiviral behandling som minskade covid{{15 }} spred sig, minskade dess varaktighet såväl som symtomens svårighetsgrad. I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas II-studie i 79 bekräftade covid-19-fall, minskade SaNOtizes tidiga behandling avsevärt SARS-Cov-2-titrarna [60]. Patienter som fick behandling med nässprayen upplevde en total viral log-reduktion på 1,362 under de första 24 timmarna, motsvarande en minskning med 95 procent. Den virala mängden minskade med mer än 99 procent inom de första 72 timmarna. Det fanns inga biverkningar rapporterade i olika studier som inkluderade 7000 deltagare som undersökte den självadministrerade medicinen. Sprayen kan minska smittsamheten - överföringsnivån från en infekterad individ till en icke-infekterad person - förutom att ge antiviral vård i de inledande faserna av infektionen såväl som för andra som fortfarande ska vaccineras [61].

cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret

Hydroxipropylmetylcellulosa nässpray

En annan kandidat som utforskats för administrering som nässpray är cellulosaderivat-hydroxipropylmetylcellulosa (HPMC), även känd som hypromellos, som bildar en mukoadhesiv gel. När HPMC kommer längs nässlemhinnan, absorberar den vätskor och bildar en mikronstor gel som täcker näscellerna, vilket hindrar virus från att interagera med receptorer som är ansvariga för viral penetration in i cellerna. I samarbete med det israeliska hälsoministeriet och Sheba Medical Center vid Tel Hashomer Hospital visade Nasus Pharma att deras Tafx-spray (innehållande HPMC) fullständigt hindrade överföringen av två SARS-CoV-2 alfa- och betavarianter [62]. Tafx bildar också en lokal sur (pH 3,5) mikromiljö på slemhinneytorna som förblir stabil i upp till 5 timmar, vilket visar sig vara skadligt för virusöverlevnad, med få biverkningar för värden. Reglerade kliniska prövningar skulle kunna vara användbara för att identifiera mer exakta målgrupper och metoder för att främja efterlevnad. Med tanke på Tafx utmärkta säkerhetsprofil och avsevärda effektivitet när det gäller att förebygga infektion efter vad som kallas en högriskinfektionshändelse verkar det som att detta kompletterande försvarslager kan spela en roll för att minska infektionsriskerna. Enligt tillverkaren använde 83 tillbedjare sprayen före böner och därefter under de kommande 2 veckorna. Det visades att endast två fick viruset i en verklig utvärdering av medicinen. Enligt studiens undersökningar använde de som fick det inte sprayen enligt anvisningarna eller använde inte sprayen. I april 2022 testade dessutom en studie sponsrad av Chulalongkorn University en HPMC-baserad nässpraylösning bestående av en human IgG1 anti-SARS-CoV-2-antikroppscocktail hos friska frivilliga. En dubbelblind randomiserad klinisk prövning i fas 1 genomfördes med en stor säkerhetsprofil tillhandahållen [63].

Tabell 1 Nässprayvaccin för covid-19-hantering

Fig. 1 Antikroppsinducerad sjukdomsförstärkning i makrofag-tropiska virus: icke-neutraliserande eller subneutraliserande antikroppar förstärker virusinfektion av monocyter eller makrofager genom Fc RIIa-driven endocytos, vilket förstärker sjukdomen (Figur skapad med biorender.com)

Fig. 2 Antikroppsinducerad sjukdomsförstärkning i respiratoriska virus-immunkomplex bildas mellan icke-neutraliserande antikroppar och virala antigener i luftvägsvävnaderna, vilket leder till händelser som utsöndring av pro-inflammatoriska cytokiner, rekrytering av immunceller och aktivering av komplementkaskaden i lungvävnad. Den resulterande inflammationen kan orsaka luftvägsobstruktion och akut andnödssyndrom i svåra fall. (Figur skapad med biorender.com)

Fig. 3 Kväveoxids fysiologiska roll. Olika effekter av kväveoxid kan ha betydelse vid hantering av SARS CoV-2 (figur skapad med biorender.com)

Polysackaridbaserad nässpray

Det har visat sig att komplexa strukturella sulfaterade polysackarider, som finns i stora mängder i många arter av marina alger, kan förhindra replikering av höljeförsedda virus. Föreningar från röda alger som fykokolloid karragenan samt sulfaterade polysackarider härrörande från bruna och gröna alger har setts som potentiella antivirala medel mot SARS-COV-2 [64]. Iota-karragenan-baserad nässpray kan undertrycka SARS-CoV-2 in vitro vid nivåer så låga som 6 ug/ml, enligt Bansal et al. [65]. Grover et al. formulerade en nässpray innehållande gellan och λ-karragenan. När de testades för både profylax och spridningsförebyggande, visade spraysystem extremt starka antivirala förmågor som helt hämmade viruset [66]. Marino Med Biotech utvecklade iota karragenan, en nässprayformulering för att undertrycka coronaviruset-2. Det har visat sig inaktivera nya, snabbt spridande varianter. In vitro-testning visade att substansen var framgångsrik i att bekämpa SARS-CoV-2 vildtyp och tre varianter identifierade som de brittiska, sydafrikanska och brasilianska varianterna. Carragelos, en sulfaterad polymer som härrör från röd tång, företagets senaste upptäckt verkar för att skapa ett lager på slemhinnan som täcker invaderande virus, vilket gör dem inaktiva [67]. Nasal tillförsel av antikroppar Slemhinneantikroppar IgM och IgA fungerar som den första försvarslinjen mot infektioner som påverkar slemhinnorna. Dessutom kan IgM och IgA1 nebuliseras och inhaleras för att komma in i luftvägsvävnader. Ku et al. konstruerade sex IgM-antikroppar baserade på den monoklonala antikroppen CR3022 och fem monoklonala IgG1-antikroppar för att bekämpa den resistens som immunglobulin G (IgG)-baserade terapier upplever. Grundliga studier av IgM CoV2-14 (IgM-14) noterade att IgM-14 överträffade IgG-14 när det gäller bindning, neutralisering och ACE2-blockering. In vivo visade biodistributionsstudier att IgM-14 deponerades främst i näshålan i mer än 4 dagar efter en intranasal engångsdos. Resultaten visade också att nasalt administrerat IgM-14 gav lång uppehållstid och i första hand riktade sig mot luftvägarna och därigenom sänkte virusmängden avsevärt [14]. IGM Biosciences utvecklade konstruerade IgM-antikroppar, genomförde en klinisk fas 1-studie på människa i USA och Sydafrika med antingen en eller två dosregimer med säkerhetsprofiler rapporterade. [68]. Tiziana Life Sciences plc, ett bioteknikföretag baserat i Storbritannien, har genomfört en klinisk prövning (fas 1) av Foralumab (nasal anti-CD3 human monoklonal antikropp), på mild till måttligt symtomatisk covid-19-patienter i Brasilien . På grund av sin förmåga att ge systemisk immunitet genom andnings- eller tarmepitel, är Foralumab den pionjären monoklonala antikroppen som kan administreras via nasal eller oral väg. Säkerheten för nasal formulering fastställdes i en studie som genomfördes i ett joint venture med forskare från Harvard Medical School och i försök [69].

Neurimmune, en schweizisk antikroppsexpert, och Ethris, en tysk RNA-biotekniker, har utvecklat inhalerade budbärar-RNA-antikroppar (mRNA) som kan bekämpa de förödande luftvägskonsekvenserna av covid-19 [70]. Neurimmune AG studerar immunglobulinsekvenserna hos återhämtade covid-19-patienter, medan Ethris fokuserar på att använda ett nytt pulmonellt terapeutiskt vapen för att tillhandahålla detsamma. Den pulmonella SNIM®RNA-teknologin som produceras av Ethris kommer att hjälpa till att administrera mRNA-kodade, neutraliserande anti-SARS-CoV-2 antikroppar rakt in i patienternas lungor, och därigenom möjliggöra snabb uppnående av önskade pulmonella antikroppstitrar. Samarbetet kommer att påskynda utvecklingen av detta innovativa läkemedel för att framgångsrikt bekämpa pandemin. Det medicinska mRNA:t kommer att injiceras direkt i lungorna hos symtomatiska patienter med nanopartikelaerosoler som administreras av nebulisatorer som får lungorna att frigöra höga nivåer av lokala antikroppar som neutraliserar SARS-CoV-2 [71].

Nässpray som innehåller glukokortikoid

Glukokortikoid, ciclesonid används för att upprätthålla astma hos vuxna såväl som unga patienter i åldern 12 år under varumärket Alvesco (Covis Pharma, Luxemburg) i form av en trycksatt dosinhalator (80 till 320 g ciclesonid/aktivering). Enligt Matsuyama et al. kan ciclesonid förhindra genomisk RNA-replikation av SARS-CoV-2 genom att undertrycka det virala endonukleaset NSP15 [72]. Enligt Iwabuchi et al., lyckades inhalation av ciclesonid vid behandling av tre fall av covid-19-lunginflammation. USFDA godkände nyligen ett undersökningsförslag om ett nytt läkemedel för att genomföra en klinisk fas 3-prövning för att utvärdera Alvesco (ciclesonid) för behandling av icke-inlagda, symtomatiska covid{10}} patienter (12 år och äldre) [73]. Liknande försök som involverar ciclesonid genomförs för behandling av covid-19 i olika länder, inklusive Sverige, Sydkorea, Australien, Storbritannien, USA och Japan [74]. I en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 400 patienter, fann man att deltagare som fick ciclesonid såg färre efterföljande akutmottagningsbesök eller sjukhusinläggningar för covid-19-relaterade tillstånd [75].

Ivermectin nässpray

Ivermektin (makrolidlakton) har använts för tropiska sjukdomar inklusive helmintiaser och skabb. Experimentellt har läkemedlet också visat antimalaria, antiviral och antibakteriell aktivitet. Caly et al. visade att användning av höga koncentrationer av Ivermectin i intervallet 2,5–5 M hämmar SARS-CoV-2-förökning in vitro [76]. Ivermektin hämmar in vitro-replikation av SARS-CoV-2 och visar en 5000-faldig minskning av SARS-CoV-2 viralt RNA inom 2 dagar. Den dockar också i regionen Leucin 91 i spiken och Histidin 378 i SARS-Co2-ACE2-komplexet, vilket hindrar bindning till det mänskliga cellmembranet [77]. Dessutom finns för närvarande data från en randomiserad klinisk prövning om dess antivirala effekt hos SARS-CoV-2-infekterade individer tillgängliga. Som sådan, i en studie av Erreclade et al., noterades det att Ivermektin i höga koncentrationer kunde undertrycka SARS-CoV-2-replikation. Det rapporterades att när det administrerades i form av en nässpray kunde Ivermektin uppnå höga koncentrationer i nasofaryngeal vävnader [78]. I en grismodell visade sig sprayen vara säker och väl tolererad, utan några signifikanta negativa effekter [79].

Astodrimer natrium 1% nässpray

Astodrimernatrium, en starkt grenad dendrimer, uppvisar avsevärd antiviral såväl som virusdödande aktivitet in vitro mot olika stammar av SARS-CoV-2. Astodrimer-natriumnässpray rapporterades hämma eller minska SARS-CoV-2-replikation och dess konsekvenser i K18-hACE2-möss av Paul et al. [56].

Mometasone Furoate nässpray

Ett av covid-19s vanligaste och tidiga symtom är luktnedsättning [80]. Mometasonfuroat nässpray studerades på 80 patienter med svår mikrosomi eller anosmi av Kasiri et al. för att avgöra hur effektivt det hjälpte patienter att återhämta sig från svår mikrosomi eller anosmi som sporrades av covid-19 [81]. Resultaten visade att svår kronisk anosmi mätt med COVID-19 förbättrades snabbare när Mometasone Furoate nässpray kombinerades med luktträning. I ytterligare en studie visades det att frekvensen av anosmi minskade med 22,9% jämfört med kontrollgruppen [82].

Klorfeniraminmaleat nässpray

Klorfeniramin är ett kraftfullt antiviralt antihistamin som är både säkert och effektivt mot olika influensa A/B-stammar. Enligt bevisen uppvisar intranasal administrering hög effektivitet och inga biverkningar. Klorfeniraminmaleat undersöktes för dess virusdödande egenskaper i en nässprayformulering av Xu et al. [83]. Den virusdödande aktiviteten av densamma undersöktes genom att använda SARS-CoV-2 virala stammar (USA-WA1/2020-stam) i Vero 76-infekterade celler. Studien visade att nässpray uppvisade kraftfull virusdödande aktivitet mot SARS-CoV-2 [122]. I en fallserie tillhandahållen av Torres et al. [84] visades det att patienter med låg till måttlig covid{11}}-sjuklighet och mortalitetsrisk upplevde en avsevärd förbättring av sina symtom och en nedgång på 50 % i det kliniska förloppet när de använde klorfeniramin nässpray.

PH94B nässpray

PH94B är en syntetisk undersökningsneurosteroid framställd av puriner. VistaGen Therapeutics, Inc. i USA skräddarsydde den neuroaktiva nässprayen. PH94B fäster vid nasala kemosensoriska receptorer och utlöser därigenom synaptiska vägar i centrala nervsystemet som dämpar ångest relaterad till dagliga sociala miljöer och andra repetitiva situationer [85]. I fas 2 och fas 3 kliniska prövningar fastställdes effektiviteten av PH94B nässpray (8 g) vid akuthantering av social ångest. Baserat på detta inledde VistaGen Therapeutics, Inc. en fas 2a-granskning av PH94B nässpray för behandling av covid-19-kopplad ångest [86]. Sprayen visade sig vara effektiv utan några biverkningar [87]. Nässprayer för behandling av SARS-CoV-2 sammanfattas i tabell 2.

Tabell 2 Nässprayer för behandling av SARS-CoV-2

Nasal plattform för pediatrisk COVID-19-hantering 

Epidemiologin och den kliniska presentationen av effekten av SARS-CoV-2 i den pediatriska populationen indikerar olika effekter jämfört med vuxna. Även om covid-19 verkar påverka barn sällan med milda effekter men kan orsaka allvarliga komplikationer, som kan inkludera pediatriskt inflammatoriskt multisystemsyndrom (PIMS-TS) [94]. En av anledningarna till den låga frekvensen av fall hos barn kan vara starkare immunitet på grund av exponering för andra coronavirusinfektioner eller andra respiratoriska viruspatogener tidigare [95]. Det finns för närvarande inga bevisade sjukdomsspecifika behandlingar tillgängliga för barn. Två vacciner har dock getts nödtillstånd av amerikanska Food and Drug Administration. Bortsett från det är flera andra vacciner under utvärdering eller klinisk fas III-testning [96]. Intravenös åtkomst kan vara utmanande på grund av tveksamhet hos barn [97]. Nållös leverans kan ses som ett bättre alternativ för barn. Den nasala vägen kan användas för sjukdomsbehandling hos barn. Intranasal administrering av analgetika, anxiolytika och antikonvulsiva medel har uppnåtts effektivt hos barn. Inte många biverkningar av nasala mediciner har rapporterats [98]. Enligt rapporterna från National Institute of Allergy and Infectious Disease har forskare utvecklat ett kandidatvaccin mot covid{11}} för spädbarn och småbarn som endast kräver en enstaka dos via nässpray.

Säkerhet och etiska överväganden

Näsvägen kan ha en överkant jämfört med traditionella tillförselmetoder, men tillräckliga kliniska data måste samlas in för praktisk användning av nässprayer. En adekvat säkerhetsprofil måste upprättas för att förverkliga de potentiella fördelarna med nässprayen i masspopulationen. Lämpliga strategier bör implementeras för bättre täckning. Det är avgörande att bestämma hur profylaktiska eller terapeutiska medel och adjuvans interagerar för att påverka immunsvaret [48]. Liksom med konventionella vacciner finns risken för vaccininducerad sjukdomsförstärkning även för näsvacciner. Långtidsövervakningsdata är viktiga för att säkerställa att ovanliga händelser eller biverkningar kan övervinnas efter användning av nässpraybehandling [99]. För produkter som har fått tillstånd för akut användning, blir noggrann uppföljning nödvändig för att upptäcka sällsynta händelser, om några. Ett ordentligt uppföljningssystem bör också upprättas för att utvärdera säkerhetsprofilen för de licensierade produkterna. Okunskap och bristande efterlevnad av säkerhetsprotokoll kan öka risken för infektion på arbetsplatsen. Felaktig hantering eller kontakt mellan nästillförselanordningens spets och patientens näshåla kan orsaka att kontaminering sprids in i nässprayspetsen, vilket äventyrar säkerheten [100]. Vid administrering av inhalationsterapi är exponering av vårdpersonal för patientens utandningsaerosoler ett allvarligt problem [46]. Olika hjälpämnen som absorptionsförstärkare och konserveringsmedel används i nasala formuleringar. Vissa av hjälpämnena har dock varit kända för att vara skadliga för näsepitelet. De kan påverka ciliärfunktionen och mucociliär clearance. Adekvat säkerhetsdata bör därför samlas in för hjälpämnena som ska användas i formuleringen [101]. De pågående kliniska prövningarna kanske inte tar upp flera viktiga problem, inklusive de negativa effekterna av terapierna och inverkan på virusöverföring till vårdpersonal [102]. Barn och blivande mödrar bör ta ytterligare hänsyn samtidigt som de upprättar en säkerhetsprofil. Reglerna kräver att förbättrade skyddsstandarder ska implementeras för barn som deltar i kliniska prövningar [103].

Effektutvärdering av nasala vacciner 

Effekten av vacciner utvärderas i fas 3 av kliniska prövningar. För utvärdering av vaccinets effektivitet tas blod- eller näsprov från den infekterade personen efter 14–28 dagars administrering. Effektiv läkemedelstillförsel in i näshålan beror på att en tillräcklig dos appliceras på nässlemhinnan och dess förmåga att förbli lokaliserad till platsen för aktiviteten. Frank et al. undersökte den virusdödande aktiviteten hos en nässpray med povidonjod som ett aktivt läkemedel mot SARS-CoV-2-viruset. Med så låg som 1,25 % koncentration av povidon-jod, observerade han effektiv viral inaktivering inom 15 s efter kontakt. Sprayen bildar en skyddande barriär i upp till 4 timmar samtidigt som den sänker virustitrarna och ökar virusclearance [104, 105]. Bedömde effektiviteten av ett adenovirus typ 5-vektorat vaccin mot SARS-CoV-2 hos möss och rapporterade att en enda nässpraydos hade ett signifikant systemiskt och platsspecifikt immunsvar. Ett signifikant svar observerades på den samtidiga frisättningen av serumneutraliserande antikroppar, mukosala antikroppar (IgA), såväl som CD4+ och CD8+T-celler. Sun et al. utvärderade immunogeniciteten, säkerheten och effektiviteten hos ett Newcastlesjukevirus, ett virusvektorbaserat vaccin mot SARS-CoV-2 hos möss och hamstrar. Det visades att efter intranasal administrering inducerades höga nivåer av anti-SARS-CoV-2-specifika IgA- och IgG2a-antikroppar tillsammans med T-cellsmedierad immunitet [106].

I ett småskaligt kliniskt experiment undersökte Lin och forskare effektiviteten av en 35B5-baserad nässpray för att skydda mot SARS-CoV-2-varianter. Det visades att proverna av nässlemhinnan som samlats in under en tid av 24 timmar efter appliceringen av nässpray framgångsrikt neutraliserade SARS-CoV-2-varianter (inklusive Delta och Omicron). 48 och 72 timmar efter nässpray var den skyddande effektiviteten 60 % respektive 20 %. De drog slutsatsen att en nässpray av 35B5-formuleringen ger utmärkt 24-timmarsskydd mot SARS-CoV-2-variationer, såsom alfa-, beta-, delta- eller omicron-formerna [107].

Jämförelse av nasal och vaskulär vaccination

Covid-19 intranasala vacciner har visat förmågan att producera en signifikant antikroppsmedierad som cellmedierad immunitet. Dessutom har de potential att inducera slemhinneimmunitet. Genom att inducera utsöndringen av IgA-antikroppssvar, särskilt i näshålan, förhindrar det intranasala SARS-CoV-2-vaccinet virusangrepp, reproduktion, utsöndring såväl som spridning av sjukdomar och virusöverföring. Med betydande vaskularitet i musklerna kommer de intramuskulära vaccinerna snabbt i systemisk cirkulation. Vaskulära vacciner inducerar systemisk immunitet. Emellertid kan omfördelning och transfektion av vaccin i vävnader utanför injektionsstället leda till sällsynta biverkningar inklusive autoimmuna reaktioner. Det har nyligen visat sig att administrering av vaccin via intramuskulär väg och distribution genom systemisk cirkulation kan leda till interaktion mellan blodplättar och adenoviral vektor, trombocytkonglomerering och aktivering. Intranasala vacciner tillåter en lägre dos jämfört med intramuskulär administrering. Intranasala vacciner skulle föredras framför vaskulära vacciner, särskilt av den yngre befolkningen. Intranasala vaccinationer kan administreras själv, vilket minskar bördan av immuniseringsprogram. Till skillnad från intravenösa vägar skulle de inte kräva steriliserade inställningar. Intranasala vacciner kan utformas för att förvaras i rumstemperatur, vilket inte är möjligt för vaskulära vacciner [108].

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Läkemedelsproduktleverans och produktutveckling 

Trots de uppenbara fördelarna med intranasal läkemedelstillförsel kan näshålan falla offer för begränsningar som låg permeabilitet för vissa läkemedel inklusive hydrofila molekyler, peptider, proteiner och nukleotider, accelererad slemhinneclearance och biologisk nedbrytning [109]. Läkemedelstillförsel och produktutveckling är avgörande för utformningen av effektiva och pålitliga intranasala mediciner. Tre nycklar samarbetar för att styra tillförseln av läkemedel genom en nasal väg, det vill säga: läkemedlet, leveransmedlet och administreringsverktyget, det vill säga enheten. Läkemedel med låg molekylvikt (under 300 Da) kan lätt passera genom vattenhaltiga kanaler i näsmembranet, medan för högmolekylära läkemedel är genomträngningshastigheten signifikant, vilket tillskrivs läkemedlens fysiokemiska natur. Nässlemhinnan är lipofil, vilket möjliggör bättre genomträngning av lipofila läkemedel. Hydrofila läkemedel kan administreras i form av en prodrug [110]. Passiv diffusion absorberar nasala sekret som är vattniga, hydrofila läkemedel, medan lipofila läkemedel tenderar att absorberas genom aktiv absorption. Kiralitet kan påverka absorptionen av läkemedel genom nässlemhinnan; därför bör hänsyn tas vid valet av isomeren [111]. Peptider och proteiner kan genomgå enzymatisk nedbrytning medan de korsar epitelskiktet, vilket ger låg biotillgänglighet. Enzymatisk nedbrytning kan undvikas genom att använda skyddande skal som miceller och liposomer eller använda enzyminhibitorer [112]. Viskös tillförselvehikel förlänger läkemedlets kontakttid med nässlemhinnan, vilket ökar genomträngningstiden. Formuleringens pH bör justeras mellan 4,5 och 6,5 för att undvika irritation i näsan. Även vid surt pH aktiveras lysozymer som förstör bakterierna [88]. En nasal absorptionsförstärkare skulle krävas för nasal distribution av hydrofila eller högmolekylära läkemedel för att läkemedlet ska passera näsmembranet i en mängd som är lämplig för terapeutisk användning. CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM och CriticalSorbTM är exempel på absorptionsförstärkaren och modulatorn som för närvarande utvecklas kommersiellt för en mängd olika läkemedel av CPEX Pharma, Aegis Therapeutics, Archimedes Pharma Ltd. och Critical Pharmaceuticals Ltd, respektive [113]. Innovativa strategier för att skapa effektiva nasala tillförselsystem för specifika aktiva ingredienser befinner sig för närvarande i olika faser av forskning och utveckling. Nya nasala förbättrade tillförselteknologier, vehiklar tillverkade för att förhindra läkemedelskatabolism av slemhinneenzymer och modulering är några av dessa.

Enhet för läkemedelstillförsel

Många anordningar är tillgängliga för nasal läkemedelstillförsel. Enheten bör kunna leverera olika doseringsformer eftersom formuleringen som ska levereras kan vara pulver, flytande eller i aerosolform [114]. Nasala läkemedelstillförselsystem fungerar bäst när sprayegenskaper, slemhinneclearance, avsättning, upplösning och absorption beaktas. Enheter för läkemedelstillförsel kan påverka dessa parametrar. Enheter bör vara okomplicerade för att begränsa fellägen, men för fördelar som ökad absorption, skräddarsydd deponering etc. blir avancerad teknik avgörande [112]. Nasala tillförselanordningar och deras mekanismer bör vara anordnade på ett sådant sätt att de skyddar lungor och nasala vägar från olika farliga exponeringar [115]. Några av enheterna och deras egenskaper har avbildats i tabell 3.

Tabell 3 Enheter för läkemedelstillförsel

Framtiden för nasala leveranskoncept 

Hittills har pulver, sprayer, droppar, geler och andra former av administrering i näshålan utvecklats. Nya formuleringar inkluderar mukoadhesiva lösningar, mikropartiklar, liposomer, nasala inlägg, värmekänsliga och pH-känsliga nasala geler, miceller, etc. Huvudmålen med nasala läkemedelstillförselsystem är att förbättra nasala epitelial permeabilitet och kontaktperiod vid absorptionsstället. Flera tekniker används för att förbättra den intranasala absorptionen, inklusive förändringar i slemskiktet, tight junctions, omvänd micellproduktion, extraktion genom sammicellisering och användningen av ytaktiva ämnen och enzyminhibitorer. På senare tid har biolim använts i stor utsträckning för att förlänga kontakttiden vid absorptionsstället. Effektiviteten av multilamellära miceller och liposomala miceller har också studerats. Nasala insatser formuleras genom lyofilisering eller förgasning. De kan frigöra den aktiva ingrediensen på ett kontrollerat sätt. Olika tillförselanordningar finns där för intranasal administrering. Inhalatorer med uppmätta doser, nebulisatorer etc. finns tillgängliga. För systemiska läkemedel och vacciner lades ett unikt leveranskoncept fram av ett norskt företag. För att förhindra avsättning av små partiklar i lungorna utvecklade de en dubbelriktad leveransanordning [121].

Avslutande not

Covid-19-pandemin har påverkat människor i nästan alla regioner i världen. Olika forskningsorganisationer och hälsomyndigheter har arbetat med utvecklingen av vaccinationer och specifika behandlingar mot SARS-CoV-2. Trots att flera vacciner nu har godkänts för användning mot covid-19, lider de av nackdelar som vaccinmotvilja bland individer, slöseri med doser på grund av deras korta hållbarhet också och bristen på ett korrekt distributionssystem. Kravet på frystorkning av vacciner utgör en logistisk utmaning. Återigen, den intramuskulära vägen, som är en invasiv teknik, noteras tveksamhet bland individer. Dessutom finns det inte mycket tillräckliga data för att fastställa säkerheten bland gravida kvinnor och små barn. När det gäller behandling saknas fortfarande specifik behandling. Immunisering och behandling via parenteral väg och oral väg kan endast ge systemiska effekter. Mot bakgrund av detta, om nässprayer tas i beaktande, kan de bekämpa viruset vid själva ingångspunkten, vilket avsevärt minskar överföringen till djupare områden. Nålfri administrering kan leda till mindre tveksamhet bland barn. Ett antal näsvacciner samt nässprayer för behandling är under kliniska prövningar. Nässpray kan ses som ett lovande alternativ för att motverka covid-19. Framtidsutsikter inkluderar integrering av in vivo-data med kliniska resultat. Steg i denna riktning har redan påbörjats, vilket framgår av det faktum att ett antal nässprayer är under klinisk prövning och ett par av dem har erhållit tillstånd för akut användning. De många pågående initiativen kommer definitivt att öppna dörren för alternativa metoder för att förebygga och behandla covid-19. Parenteral vaccination tillsammans med nasal terapi kan hjälpa till att uppnå det slutliga målet att eliminera viruset.

Referenser

1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. Covid-19-pandemin. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020;57:365–88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.17831 98.

2. Hasöksüz M, Kilic S, Saraç F. Coronaviruses and sars-cov-2. Turkisk tidskrift för medicinska vetenskaper. 2020;50:549–56.

3. Peiris JSM. Coronavirus. Medicinsk mikrobiologi 2012:587–93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-X.

4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. En översikt över deras replikering och patogenes; genomisk organisation. Metoder Mol Biol. 2015;1282:1–23.

5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S, et al. Effekten av mutationer i SARS-CoV-2 spik på viral smittsamhet och antigenicitet. Cell. 2020;182:1284–94.

6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. An Introduction to COVID-19. Artif Intell Cor-utbrott. 2020. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1.

7. Kashte S, Gulbake A, El-Amin Iii SF, Gupta A. Covid-19-vacciner: snabb utveckling, implikationer, utmaningar och framtidsutsikter. Hum Cell. 2021;34:711–33. https://doi.org/ 10.1007/s13577-021-00512-4.

8. Dai T, Song JS. Omvandla covid-19-vaccin till vaccination: utmaningar och möjligheter för förvaltningsforskare. Health Care Manag Sci. 2021;24:455–9. https://doi.org/ 10.1007/s10729-021-09563-3.

9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke OR, Olofntuyi OO. Utmaningarna för ett framgångsrikt covid-19-vaccinationsprogram i Afrika. Germs 2021:427–40.

10. Yigit M, Ozkaya-Parlakay A, Senel E. Evaluation of COVID-19 vaccin vägran hos föräldrar. Pediatr Infect Dis J. 2021;40:e134– 6. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003042.

11. Tagoe ET, Sheikh N, Morton A, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L, et al. Covid-19-vaccination i länder med lägre medelinkomst: nationella intressenters syn på utmaningar, barriärer och potentiella lösningar. Front Folkhälsa. 2021. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.

12. Alam ST, Ahmed S, Ali SM, Sarker S, Kabir G, Ul-Islam A. Utmaningar för försörjningskedjan för covid-19 vaccin: konsekvenser för mål för hållbar utveckling. Int J Prod Econ. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.

13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Y, Steinmann J, Banava S, Brill FHH, et al. Virusdödande aktivitet av nässprayer mot allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus-2. J Hosp Infect. 2022;120:9–13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021. 10.019.

14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato AE, et al. Nasal tillförsel av en IgM erbjuder ett brett skydd mot SARS-CoV-2-varianter. Natur. 2021;595:718–23.

15. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg A, et al. SARS-CoV-2 viral belastning förutsäger COVID-19-dödlighet. Lancet Respir Med. 2020;8: e70.

16. Pilicheva B, Boyuklieva R. Kan näshålan hjälpa till att hantera covid-19? Farmaci. 2021;13:1612.

17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. Nasalassocierad lymfoidvävnad är ett slemhinneinduktivt ställe för virusspecifika humorala och cellulära immunsvar. J Immunol. 2002;168:1796–803.

18. Kiyono H, Fukuyama S. NALT-versus Peyers-patch-medierad slemhinneimmunitet. Nat Rev Immunol. 2004;4:699–710.

19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. M-celler: ursprung, morfologi och roll i mukosal immunitet och mikrobiell patogenes. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008;52:2–12.

20. Fujimura Y. Bevis på M-celler som ingångsportaler för antigener i den nasofaryngeala lymfoidvävnaden hos människor. Virchows Arch. 2000;436:560–6.

21. Suman JD. Nasal läkemedelstillförsel. Expert åsikt Biol Ther. 2003;3:519–23.

22. Iwasaki A. Utnyttja slemhinneimmunitet för antivirala vacciner. Annu Rev Immunol. 2016;34:575–608.

23. DeFrancesco L. COVID-19-antikroppar på försök. Nat Biotechnol. 2020;38:1242–52.

24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, et al. REGN-COV2, en neutraliserande antikroppscocktail, hos öppenvårdspatienter med Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:238–51.

25. Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III, et al. SARS-CoV-2 omvänd genetik avslöjar en varierande infektionsgradient i luftvägarna. Cell. 2020;182:429–46.

26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Fördelar med intranasal vaccination och överväganden om val av enhet. Indian J Pharm Sci. 2009;71:729.

27. Siddiqui R, Khan NA. Föreslagen intranasal väg för läkemedelsadministration vid hantering av manifestationer av covid i centrala nervsystemet-19. ACS Chem Neurosci. 2020;11:1523–4.

28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Funktionell mognad av nässlemhinnan: roll för sekretoriskt immunglobulin A (SIgA). Multidiscip Respir Med. 2013;8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46.

29. Kilian M, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. Störning av mukosala immunförsvarsmekanismer av bakteriella IgA-proteaser. Bull Eur Physiopathol Respir. 1983;19:99–104.

30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. Sekretorisk IgA och bakteriell vidhäftning till nasala mukosala celler. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1989;98:273-7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407.

31. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C, et al. Förbättrad SARS-CoV-2-neutralisering av dimert IgA. Sci Translat Med. 2021;13:1555.

32. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 cellinträde beror på ACE2 och TMPRSS2 och blockeras av en kliniskt bevisad proteashämmare. Cell. 2020;181:271–80.

33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al. Genomisk karakterisering och epidemiologi av 2019 års nya coronavirus: implikationer för virusursprung och receptorbindning. The Lancet. 2020;395:565–74.

34. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et al. Cryo-EM-strukturen för 2019-nCoV-spiken i prefusionskonformationen. Vetenskap. 2020;367:1260–3.

35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, et al. Strukturen hos SARS-CoV-2 spikreceptorbindande domän bunden till ACE2-receptorn. Natur. 2020;581:215–20.

36. Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB, et al. Ett intranasalt ChAd-vaccin för engångsdos skyddar övre och nedre luftvägarna mot SARS-CoV-2. Cell. 2020;183:169–84.

37. Czop JK, McGowan SE, Center DM. Opsonin-oberoende fagocytos av humana alveolära makrofager: förstärkning av humant plasmafibronektin. Am Rev Respir Dis. 1982;125:607–9.

38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. Mänskligt alveolärt fodermaterial och antibakteriellt försvar. Am Rev Respir Dis. 1986;133:136–40.

39. Coonrod JD. Rollen av extracellulära bakteriedödande faktorer i pulmonell värdförsvar. Semin Respir Infect. 1986;1:118-29.

40. Reynolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. Specificitet av opsoniska antikroppar för att förbättra fagocytos av Pseudomonas aeruginosa av humana alveolära makrofager. J Clin Investig. 1975;56:376–85.

41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. Den nasala cykeln i hälsa och sjukdom. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2000;25:461–7.

42. Mygind N, Dahl R. Anatomi, fysiologi och funktion av näshålorna i hälsa och sjukdom. Adv Drug Deliv Rev. 1998;29:3–12.

43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. Den nasala cykeln: en omfattande översyn. Rhinol Onl. 2018;1:67–76.

44. Papadopoulos NG, Guibas GV. Rhinit subtyper, endotyper och definitioner. Immunol Aller kliniker. 2016;36:215–33.

45. Chavda VP, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. Intranasala vacciner för SARS-CoV-2: från utmaningar till potential i covid-19-hantering. Drug Discovery Today. 2021;26:2619–36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021.

46. ​​Xi J, Lei LR, Zouzas W, April SX. Nasalt inhalerade läkemedel och vaccination mot covid-19: utveckling och utmaningar. MedComm. 2021;2:569–86. https://doi.org/10.1002/mco2.101.

47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Syra-basbalans i amfibie magslemhinnor. Am J Physiol. 1975;229:721–30. https://doi.org/ 10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.

48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. Koronarvaskulära och myokardiella reaktioner på stimulering av halspulsåder hos hunden. Am J Physiol. 1975;229:754–60. https:// doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754.

49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Chitosan: ett lovande säkert och immunförstärkande adjuvans för intranasala vacciner. Hum Vaccin Immunother. 2014;10:797–807. https://doi.org/10.4161/ hv.27449.

50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Adjuvans: klassificering, modus operandi och licensiering. J Immunol Res. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94.

51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J, et al. Effekt av Lactobacillus gasseri PA3 på tarmmikrobiota i en in vitro kolonsimulering. Food Sci Nutr. 2019;7:3883–91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.

52. Covid-19 Vaccine Tracker: Senaste uppdateringarna - The New York Times och https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/ coronavirus-vaccine-tracker.html (tillgänglig 29 oktober 2022).

53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Button P, et al. Astodrimer natrium antiviral nässpray för att minska luftvägsinfektioner är säker och väl tolererad i en randomiserad kontrollerad studie. Sci Rep. 2022;12:10210. https:// doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.

54. Durbin RP. Bokstav: syrasekretion genom magslemhinnan. Am J Physiol. 1975;229:1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy. 1975.229.6.1726.

55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. Kväveoxids fysiologiska effekter och potential som ett terapeutiskt medel mot covid-19. J Breath Res. 2020. https://doi.org/10.1088/ 1752-7163/abc302.

56. Paull JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Skyddseffekter av autodrome natrium 1 % nässprayformulering mot SARS-CoV-2 näspåverkan i K18- hACE2-möss. Virus. 2021;13:1656. https://doi.org/10.3390/ v13081656.

57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I, et al. Brådskande vädjan från International Society for Aerosols in Medicine (ISAM) under covid-19: kliniska beslutsfattare och statliga myndigheter bör överväga den inhalerade administrationsvägen: ett uttalande från ISAM:s nätverksgrupp för reglerande och standardiseringsfrågor. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020;33:235–8. https://doi.org/10.1089/jamp. 2020.1622.

58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. Dubbel effekt av kväveoxid på SARS-CoV-replikation: viral RNA-produktion och palmitoylering av S-proteinet påverkas. Virologi. 2009;395:1–9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007.

59. Mekler LB. Om problemet med onkogen av tumörvirus. Acta Virol. 1975;19:501–8.

60. UK Clinical Trial bekräftar SaNOtizes banbrytande behandling för covid-19 2021. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOtize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-COVID-19 (tillträde 29 oktober , 2022).

61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. Gasformig kväveoxid minskar influensasmittsamhet in vitro. Kväveoxid. 2013;31:48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.

62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yaakov N. Hypromellos (Tafx) näspulverspray med lågt pH kan minska SARS-CoV-2-infektionsfrekvensen efter massinsamling vid ett mycket endemiskt samhälle: en observationsprospektiv öppen användarundersökning. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021;19:1325–30. https://doi.org/10.1080/ 14787210.2021.1908127.

63. Chulalongkorn University. En fas I dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie för att utvärdera säkerheten för Hypromellosbaserad nässpraylösning innehållande human IgG1 Anti SARS-CoV-2 antikroppscocktail hos friska frivilliga. clinicaltrials.gov; 2022.

64. Pereira L, Critchley AT. Covid-19 nya coronavirus-pandemin 2020: sjögräs till undsättning? Varför verkar betydande, stödjande forskning om de antivirala egenskaperna hos tångpolysackarider inte erkännas av läkemedelssamfundet i dessa desperata tider? J Appl Physiol. 2020;32:1875–7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-y.

65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C, et al. Iota-karrageenan och xylitol hämmar SARS CoV-2 i Vero-cellkultur. PLoS ETT. 2021. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0259943.

66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. Formulering av en sammansatt nässpray som möjliggör förbättrad yttäckning och profylax av SARS-COV-2. Adv Mater. 2021;33:2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304.

67. Eva Prieschl-Grassauer. Nässpray fungerar mot varianter av covid-19. 21–04–2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/ article/nasal-spray-works-against-covid{10}}varianter? (Nådd 25 april 2021).

68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. Intranasal administrering av SARS-CoV-2 neutraliserande human antikropp förhindrar infektion hos möss. Bioteknik. 2020. https://doi.org/10.1101/ 2020.12.08.416677.

69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC, et al. Rättelse: nasal administrering av anti-CD3 monoklonal antikropp (framben) minskar lunginflammation och blodinflammatoriska biomarkörer hos mild till måttlig covid-19-patienter: en pilotstudie. Front Immunol. 2022. https:// doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.

70. Dr Fabian Buller. Neurimmune och Ethris undertecknar samarbetsavtal för att snabbt utveckla inhalerad mRNA-baserad antikroppsterapi för behandling av covid-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mrna based-antibody-therapy-for-the-treatment-of-covid -19 (tillträde 25 april 2021).

71. Chakraverty A. Schweiziska och tyska team för att utveckla inhalerad mRNA-coronavirusbehandling. LabiotechEu 2020. https://www. labiotech. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (tillgänglig 29 oktober 2022).

72. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W, et al. Den inhalerade steroiden ciclesonide blockerar SARS-CoV-2 RNA-replikation genom att rikta in sig på det virala replikations-transkriptionskomplexet i odlade celler. J Virol. 2020;95:e01648-e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.01648-20.

73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Therapeutic potential of ciclesonide inhalation for covid-19 pneumonia: rapport om tre fall. J Infect Chemother. 2020;26:625–32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.

74. Covis Pharma. Covis Pharma BV initierar klinisk fas 3-prövning av Alvesco (Ciclesonide) inhalator för behandling av covid-19. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the-treatment-of- covid 19}}. html (tillgänglig 25 april 2021).

75. Covis Pharma S.à.rl En fas 3, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att bedöma säkerheten och effektiviteten av Ciclesonid Dos Inhalator hos icke-inlagda patienter 12 år och äldre med symptom COVID-19-infektion. clinicaltrials.gov; 2022.

76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. Det FDA-godkända läkemedlet ivermektin hämmar replikeringen av SARS CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020. https://doi.org/10.1016/j. antiviral.2020.104787.

77. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectin dockar till SARS-CoV-2 Spike Receptor-bindande domän kopplad till ACE2. In Vivo 2020 https://doi.org/10.21873/invivo.12134.

78. Errecalde J, Lifschitz A, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent M, et al. Säkerhets- och farmakokinetiska bedömningar av en ny ivermectin-nässprayformulering i en grismodell. J Pharm Sci. 2021;110:2501–7. https://doi.org/10.1016/j.xphs. 2021.01.017.

79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Ectoderm till mesoderm övergång genom nedreglering av actomyosin kontraktilitet. PLoS Biol. 2021. https://doi.org/10. 1371/journal.pbio.3001060.

80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag A, Whitcroft KL, Trecca EMC, et al. Jämförelse av covid-19 och vanlig förkylning kemosensorisk dysfunktion. Rhin. 2020;58:623–5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251.

81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. Mometasonfuroat nässpray vid behandling av patienter med covid-19 luktdysfunktion: en randomiserad, dubbelblind klinisk prövning. Int Immunopharmacol. 2021. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871.

82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A, et al. Intranasal kortikosteroidbehandling vid återhämtning av långvarig luktdysfunktion på grund av covid-19. Laryngoskop. 2022;132:2209–16. https://doi.org/ 10.1002/lary.30353.

83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L, et al. Antihistaminläkemedlen karbinoxaminmaleat och klorfeniraminmaleat uppvisar potent antiviral aktivitet mot ett brett spektrum av influensavirus. Främre Microbiol. 2018;9:2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643.

84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. Chlorpheniramine maleate nasal spray hos COVID-19 patienter: Case Series. I recension 2021 https://doi.org/10.21203/ rs.3.rs-138252/v1.

85. Michael R. Liebowitz, Ester Salman, Humberto Nicolini NR. Effekten av en akut intranasal aerosoldos av PH94B på social ångest och prestationsångest hos kvinnor med social ångeststörning. Am J Psychiatry 2014;171.

86. VistaGen Therapeutics Inc. PH94B vid behandling av anpassningsstörningar med ångest. 27 maj 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (tillgänglig 25 april 2021).

87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. Effekt av en akut intranasal aerosoldos av PH94B på social ångest och prestationsångest hos kvinnor med social ångest. AJP. 2014;171:675–82. https://doi.org/10.1176/appi. ajp.2014.12101342.

88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. Klinisk effekt av kväveoxidnässpray (NONS) för behandling av mild covid-19-infektion. J Infect. 2021;83:237–79. https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2021.05.009.