Neural grund för arbetsminnet vid ADHD: belastning kontra komplexitet

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Prerna Mukherjee a,*, Tadeus Hartanto a, Ana-Maria Iosif b, J. Faye Dixon a,

Stephen P. Hinshaw c, Murat Pakyurek a, Wouter van den Bos d, Amanda E. Guyer e, f,

Samuel M. McClure g, Julie B. Schweitzer a, Catherine Fassbender a, h

en Department of Psychiatry and Behavioral Sciences och MIND Institute, University of California, Davis, 2825 50th St., Sacramento, CA 95817, USA

b Institutionen för folkhälsovetenskap, University of California, Davis, Davis, CA 95616, USA

c Institutionen för psykologi, University of California, Berkeley, 3rd Floor, Berkeley Way West Building, 2121 Berkeley Way West, Berkeley, CA 94720, USA

d Institutionen för utvecklingspsykologi, University of Amsterdam, Nieuwe Achtergracht 129-B, 1018 WS Amsterdam, Nederländerna

e Department of Human Ecology, University of California, Davis, 1 Shields Ave, Davis, CA 95616, USA f Center for Mind and Brain, University of California, Davis, 267 Cousteau Pl, Davis, CA 95618, USA g Institutionen för psykologi, Arizona State University, Tempe, AZ 85287, USA

h School of Psychology, Dublin City University, DCU Glasnevin Campus, Dublin 9, Irland

Cistancheechinakosidhar en mycket braneuroprotektiv effekt

A B S T R A C T

Arbetsminne (WM)Brister är nyckeln vid ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Ändå är WM inte allmänt nedsatt vid ADHD. Dessutom har den neurala grunden för WM-brist vid ADHD inte slutgiltigt fastställts, med regioner inklusive prefrontal cortex, cerebellum och caudat som är inblandade. Dessa motsägelser kan vara relaterade till konceptualiseringar av WM-kapacitet, såsom belastning (mängd information) kontra operationell komplexitet (underhåll-återkallelse eller manipulation). Till exempel, i förhållande till neurotypiska (NT) individer, kan komplexa WM-operationer försämras vid ADHD, medan enklare operationer sparas. Alternativt kan all drift försämras vid högre belastning. Här jämförde vi effekten av dessa två komponenter av WM-kapacitet: belastning och operationell komplexitet, mellan ADHD och NT, beteendemässigt och neuralt. Vi antog att effekten av WM-belastning skulle vara större vid ADHD, och den neurala aktiveringen skulle förändras. Deltagarna (åldersintervall 12–23 år; 50 ADHD (18 kvinnor); 82 NT (41 kvinnor)) återkallade tre eller fyra objekt (belastning) i framåt- eller bakåtordning (operationell komplexitet) under funktionell magnetisk resonanstomografi. Effekterna av diagnos och uppgift jämfördes på prestation och neuralt engagemang. Beteendemässigt fann vi signifikanta interaktioner mellan diagnos och belastning, och mellan diagnos, belastning och komplexitet. Neuralt fann vi en interaktion mellan diagnos och belastning i höger striatum, och mellan diagnos och komplexitet i höger cerebellum och vänster occipital gyrus. ADHD-gruppen visade hypoaktivering jämfört med NT-gruppen under högre belastning och större komplexitet. Detta informerar om mekanismer för funktionella problem relaterade till WM hos ungdomar och unga vuxna med ADHD (t.ex. akademisk prestation) och avhjälpande interventioner (t.ex. WM-träning).

1. Introduktion

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)är en vanlig, tidigt debuterande neuroutvecklingsstörning, med en uppskattad prevalens på 5–6 procent, som ofta kvarstår i vuxen ålder (Asherson et al., 2016). En framträdande brist i ADHD är arbetsminnet (WM), med viss forskning som tyder på att WM kan vara en central funktionsnedsättning vid ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001). WM-nedsättningar är kopplade till nyckelsymtom som ouppmärksamhet och hyperaktivitet vid ADHD (Orban et al.,

2018; Rapport et al., 2009; Campez et al., 2020). WM-kapacitet hänvisar till förmågan att behålla eller manipulera information mentalt, efter perceptuell input (Baddeley et al., 1974). Onekligen kan WM-relaterade funktionsnedsättningar ha ett djupgående inflytande på en mängd olika funktioner, som påverkar livets områden, såsom akademisk prestation (Simone et al., 2018; Fried et al., 2019), känslobearbetning (Groves et al., 2020), sociala relationer (Kofler et al., 2011). Därför kan en mer omfattande förståelse av WM-relaterad funktionsnedsättning vid ADHD ha viktiga konsekvenser.

En av de komplicerande faktorerna i WM-forskning är skillnader i att definiera WM-konstruktioner. Vissa WM-teorier skiljer mellan underhåll och manipulation, och kvalificerar endast manipulation som äkta WM, där underhåll helt enkelt återkallas (Rapport et al., 2013), medan andra anser att båda är WM-operationer av varierande komplexitet (D'Esposito et al., 1999) ; Rypma et al., 2002; Jolles et al., 2011). Tillförlitligheten för information som lagras i WM minskar när komplexiteten för de operationer som utförs på informationen ökar (t.ex. underhåll kontra manipulation). En liknande negativ effekt på WM observeras när mängden information som bibehålls (dvs belastning) ökar. Således kan WM-kapaciteten påverkas av belastning, driftskomplexitet eller båda.

Divergenta modeller har föreslagits för att förklara den neurala grunden för olika WM-konstruktioner. En modell av WM hävdar att underhåll och manipulation är beroende av olika nätverk i frontala och parietala cortex. Underhåll tros rekrytera ett mer ventralt nätverk, medan manipulation dessutom är beroende av mer dorsala regioner (D'Esposito et al., 1999; Crone et al., 2006). Men vid högre belastningar har underhåll också visat sig engagera dorsala nätverk (Rypma et al., 2002; Miller, 1956; Braver et al., 1997; Tan et al., 2006; Jaeggi et al., 2009; Zarahn et al. al., 2005). Således kan manipulation uppfattas som en WM-uppgift med hög belastning snarare än en dissocierbar komponent med ett dedikerat hjärnnätverk. Väldigt få studier har testat detta genom att direkt jämföra underhåll vid högre belastning med manipulation (Jolles et al., 2011; Veltman et al., 2003; Cannon et al., 2005). Två sådana studier fann att underhåll vid högre belastning rekryterade liknande regioner som manipulation, inklusive den dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC) (Veltman et al., 2003; Cannon et al., 2005) medan en annan inte fann någon DLPFC-rekrytering för manipulation (Jolles et al. , 2011). Annat arbete visar att WM-kapaciteten, särskilt förmågan att utföra manipulation, stöds av motsvarande DLPFC-aktivering och ökar med åldern (Jolles et al., 2011; Crone et al., 2006; Federico et al., 2014).

WM-brist är nyckeln vid ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001). WM är kopplat till ADHD-symtom (Rapport et al., 2009) och WM-brist kvarstår i vuxen ålder (Alderson et al., 2013). Ändå är WM inte allmänt nedsatt vid ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008; Gathercole och Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al., 2019; Nigg, 2005), och denna heterogenitet är inte helt förstådd. Andra komplicerande faktorer kan inkludera möjligheten att WM-nedsättningar vid ADHD kan vara modalitetsspecifika. Det är möjligt att rumslig WM kan påverkas mer än verbalt (Martinussen et al., 2005). En färsk metaanalys fann dock att verbal WM påverkas vid ADHD (Ramos et al., 2020). Andra teorier tyder på att WM kan påverkas mer hos individer med ouppmärksamma symtom (Martinussen och Tannock, 2006), men WM-underskott är också associerade med hyperaktiva/impulsiva symtom (Kofler et al., 2019).

I den aktuella studien föreslår vi att ADHD-relaterade förändringar av WM kan bero på om WM-kapaciteten definieras av belastning och/eller komplexitet. Således kan komplexa WM-operationer, såsom manipulation, påverkas vid ADHD, med enklare operationer, såsom underhållsåterkallelse, kan påverkas mindre, som vid tillstånd som Parkinsons sjukdom (Lewis et al., 2003). Alternativt kan både manipulation och underhåll vid högre belastning försämras, vilket observeras vid schizofreni (Cannon et al., 2005; Hill et al., 2010).

Den neurala grunden för WM-brist vid ADHD kan ytterligare bidra till heterogenitet i fynden om WM-nedsättningar vid ADHD. Hjärnnätverken som stöder WM hos neurotypiska (NT) individer har studerats omfattande, och medan den prefrontala cortex (PFC), parietal cortex (PC), kompletterande motoriska områden (SMA) och överlägsna temporala områden (D'Esposito et al., 1999) är klassiskt kopplade till WM, nya studier tyder på att lillhjärnan (Tomlinson et al., 2014; Steinlin, 2007) och striatala regioner (O'Reilly och Frank, 2006; Darki och Klingberg, 2015) spelar väsentliga roller i WM-bearbetning. Striatum är kopplat till gatinginformation i PFC (Chatham och Badre, 2015; McNab och Klingberg, 2008), och detta är avgörande för WM-kapacitet (t.ex. underhåll) medan lillhjärnan är engagerad med ökad komplexitet (Marvel och

Desmond, 2012) (t.ex. manipulation). Strukturella skillnader har rapporterats i både caudaten (Vaidya, 2012; Valera et al., 2007; Hoogman et al., 2017) och cerebellum (Steinlin, 2007; Vaidya, 2012; Valera et al., 2007; Baldaçara et al. al., 2008; Berquin et al., 1998; Giedd et al., 2001; Casey et al., 2007) i ADHD, jämfört med NT, och viktiga recensioner av WM-nedsättningar vid ADHD har föreslagit att frontostriatal-cerebellära nätverk kan spela en nyckelroll vid WM-brist vid ADHD (Martinussen et al., 2005; Giedd et al., 2001; Castellanos et al., 2002; Durston, 2003; Bollmann et al., 2017). Således kan WM-nedsättningar vid ADHD drivas av antingen ökning av belastning eller komplexitet, via skillnader i rekrytering av striatala eller cerebellära system i samband med frontala nätverk. Därför, förutom att undersöka skillnader i WM-prestanda, skulle undersökning av den neurala grunden för WM-försämringar vid ADHD, oavsett om de drivs av belastning eller komplexitet, möjliggöra identifiering av platsen för WM-skillnader i ADHD.

För att direkt jämföra effekten av olika definitioner av WM-kapacitet vid ADHD, testade vi effekten av WM-belastning (låg kontra hög) och komplexitet (underhåll-återkallelse kontra manipulation) inom ett enhetligt fMRI-paradigm, i en grupp individer med ADHD och en NT kontrollgrupp. Vi antog att WM-prestanda skulle försämras i ADHD jämfört med NT-gruppen och att denna skillnad i prestanda skulle åtföljas av förändringar i WM-relaterad neural aktivering. Dessutom, baserat på resultaten från tidigare beteendestudier som undersökte effekten av WM-belastning vid ADHD (t.ex. Bollmann et al., 2017; Weigard och Huang-Pollock, 2017); vi antog att, för individer med ADHD, skulle den ökande belastningen resultera i en oproportionerlig minskning av WM-prestandan jämfört med NTs, oavsett komplexitet, och att detta skulle åtföljas av ökad rekrytering av de frontostriatal-cerebellära nätverken.

Att förstå specificiteten av inverkan av ADHD på WM-kapacitet (komplexitet kontra belastning) skulle kunna belysa vilka aspekter av WM-svårigheter som utgör en utmaning för dem med ADHD. Dessutom skulle det kunna informera utformningen av personliga WM-träningsinsatser genom att vägleda ansträngningar mot specifika aspekter av WM-operationer. Som föreslagits i tidigare arbete kan användning av extern lagring, ledtrådar eller stegvis lägga till ny information minska WM-belastningen och interventioner fokuserade på dessa aspekter kan vara mer fördelaktiga (Martinussen et al., 2005).

testa för flavonoider

1. Material och metoder

1.1. Deltagarna

1.1.1. Deltagaruppgifter

Vi samlade in bilddata (se följande avsnitt för information om avbildningsparametrar och rekryteringsdetaljer) från 78 ungdomar och unga vuxna (AYA) med kombinerad presentation avADHD(dvs. visar förhöjda symtom på både ouppmärksamhet och hyperaktivitet/impulsivitet) och en jämförelsegrupp av 86 NT AYA, en del av en longitudinell studie. Vi rekryterade deltagare från University of California, Davis (UCD), MIND Institute-baserat ämnesrekryteringssystem, UCD och polikliniker för psykiatriska och neuroutvecklingssjukdomar, UCD campus anslagstavlor och samhället via riktad reklam på flygblad och sociala medier. Tjugo deltagare med ADHD och fyra NT-deltagare exkluderades på grund av låg beteendenoggrannhet (definierad som mindre än två standardavvikelser under medelprestanda för alla deltagare och alla tillstånd), och 8ADHDdeltagare på grund av överdriven huvudrörelse under skanning (definierad som att mer än 25 procent av volymerna utelämnas på grund av att en rörelsegräns för volym till volym på 1 mm överskrids). Vi analyserade MRT-data från de återstående deltagarna, inklusive 50 ADHD- och 82 NT-deltagare.

Deltagarna var 12–23 år gamla och inkluderade 41/41 och 18/32 kvinnor/män i NT ochADHDgrupper (tabell 1). Av ADHD-deltagarna fick 28 för närvarande stimulerande läkemedel (12 metylfenidater, 16 amfetamin) och två icke-stimulerande läkemedel. Deltagarna ordinerade medicin tog 48–96 timmar

* Fastställt av Conners' Rating Scale – 3.

** Wechslers individuella prestationstest. Demografiska variabler för NT ochADHDgrupper presenteras, följt av t-statistik och p-värde för skillnaden mellan grupper. Siffror representerar medelvärden och standardavvikelser (SD) utom där så anges.

läkemedelssemester före den funktionella magnetresonanstomografi (fMRI) skanningarna, med sin förskrivande läkares godkännande, motsvarande fem halveringstider av den ordinerade medicinen. Se avsnittet Kompletterande information för information om deltagarnas socioekonomiska status.

2.1.2. Diagnostiska procedurer

Två licensierade psykologer i vårt team (JBS och JFD) utvärderade screeningdata för att fastställa kvalificeringen för studien baserat på Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5:e upplagan (DSM 5). Förälder (Conner-3 Parent Rating Scale – CPRS-3) och lärares betygsskalor (Conners-3 Teacher Rating Scale – CTRS-3) (Conners, 2008) slutfördes, medan de vuxna deltagarna hade Conners' AdultADHDBetygskala (CAARS) med en förälder, make eller nära vän (dessa fylldes i huvudsak i av föräldrar) genom att fylla i observatörsformuläret för CAARS på deltagaren. Barndomens närvaro avADHDför vuxna ADHD-deltagare bekräftades också (eller frånvaro för NT) via retrospektiva betygsskalor ifyllda av föräldrar på Barkley AdultADHDBetygsskala-IV (BAARS-IV). En legitimerad psykolog från vårt team intervjuade vidare föräldrar för att klargöra diagnosen (eller dess frånvaro) vid behov. Se nedan för screeningprocedurer för akademiska inlärningssvårigheter.

chology Software Tools, Inc., Sharpsburg, PA).

1.1. Paradigm

Deltagarna utförde en version av BildordernMinneParadigm (Crone et al., 2006) med ett händelserelaterat designbaserat experimentparadigm (Fig. 1.1). I denna uppgift bestod var och en av fyra körningar av en fixeringsperiod på 4000 ms, följt av 15 försök. Varje försök började med ett kodningsblock, bestående av fyra bilder som visas med 1000 ms intervaller. Belastningen varierades genom att den fjärde bilden ersattes med en asterisk i de 3 belastningsförsöken, som deltagarna instruerades att ignorera. Detta följdes av ett 5000 ms instruktionsblock, under vilket deltagarna uppmanades att återkalla objekten i den ordning som presenterades (dvs. framåt; F) eller i omvänd ordning (dvs. bakåt; B). Detta var den viktigaste perioden av intresse eftersom det var när objekten antingen skulle underhållas (framåtordning) eller manipuleras (omvänd ordning). Efter en fixeringsperiod (1000 ms) inträffade ett sondblock, under vilket deltagarna återkallade de objekt som tidigare hade presenterats under en 8000 ms-period. Ett mellanförsöksintervall på 4000 ms, 6000 ms, 8000 ms (medelvärde 6000 ms) följde efter varje försök. Förhållandena fördelades slumpmässigt inom en körning.

1.2. Beteendeprestandaanalys

Vi använde SAS version 9.4. (SAS Institute Inc., Cary, NC) för att analysera beteendeprestanda. Vi härledde genomsnittlig noggrannhet och reaktionstid för de 3 objekten (3F och 3B), 4 objekt (4F och 4B), framåt (3F och 4F) och bakåt (3B och 4B) försök. Analyser utfördes med hjälp av linjära modeller med blandade effekter (Laird och Ware, 1982) eftersom data samlades in upprepade gånger för varje individ över uppgiftsförhållandena (komplexitet och belastning). En fördel med detta tillvägagångssätt är förmågan att direkt modellera heterogena varianser (över grupper eller förhållanden). Vi testade för

Fig. 1. Experimentellt paradigm och beteendeprestanda. 1.1. Experimentellt paradigm. Var och en av fyra körningar föregicks av en fixeringsperiod på 4000 ms, följt av 15 försök. Varje försök började med ett kodningsblock, bestående av fyra par fixering, följt av ett objekt, i 1000 ms. Belastningen varierades genom att den fjärde bilden ersattes med en asterisk i de 3 belastningsförsöken, som deltagarna instruerades att ignorera. Detta följdes av ett 5000 ms instruktionsblock, under vilket deltagarna uppmanades att återkalla objekten i den ordning som presenterades (dvs. framåt) eller i omvänd ordning (dvs. bakåt). Detta var den viktigaste perioden av intresse eftersom det var när objekten antingen skulle underhållas (framåtordning) eller manipuleras (omvänd ordning). Efter en fixeringsperiod (1000 ms) följdes detta av ett sondblock på 8000 ms, under vilket deltagarna ombads att återkalla de objekt som tidigare presenterats. Ett mellanprovsintervall på 4000 ms, 6000, 8000 ms (medelvärde

6000 ms) följde varje försök. 1.2. Beteendeprestanda. Interaktionen mellan diagnos, komplexitet och belastning var signifikant (p=0.048). Vi hittade en signifikant interaktion mellan diagnos och belastning (p=0.04), men inte diagnos och komplexitet (p=0.62). Individer med ADHD ger fler fel, jämfört med NT, över tillstånd. Båda grupperna svarade mindre exakt för svårare uppgifter – antingen på grund av ökad belastning (4 mot 3) eller ökad komplexitet (bakåt mot framåt, eller manipulation mot underhåll), men ADHD-gruppen, jämfört med NT-gruppen, visade större droppoexakthet på grund av ökad belastning .

skillnader i noggrannhet med komplexitet (manipulation kontra underhåll), belastning (4 mot 3) och diagnos (ADHD mot NT) som faktorer. Modellen inkluderade fasta effekter för diagnos, belastning, komplexitet, ålder (medelcentrerad), interaktionerna mellan belastning, komplexitet och diagnos, belastning och diagnos, komplexitet och diagnos, belastning och ålder, komplexitet och ålder. Vi undersökte också den kvadratiska effekten av ålder. Slumpmässiga effekter för varje deltagare inkluderades också.

1.1. Bildanalys

1.1.1. Förbearbetning

Vi analyserade fMRI-data med FSL och AFNI (Cox, 1996). De två första volymerna från varje skanning kasserades för signalstabilisering. Körningar genomgick icke-hjärnborttagning innan de anpassades till en individs T1-vägda strukturella MR-bild och transformerades till Montreal Neurological Institute (MNI) utrymme. Registreringen använde FMRIB:s Linear Image Registration Tool (Greve och Fischl, 2009). Utjämning med 4 mm full bredd vid halvmaximum (FWHM) Gauss-filter och normalisering utfördes som i våra tidigare studier (Fassbender et al., 2011). Voxelstorleken var 2 mm3. Volymer som översteg en volym-till-volym-rörelse över 1 mm exkluderades från ytterligare analys. Deltagare med mer än 25 procent utelämnade volymer exkluderades.

1.1.2. Regressionsanalys

Allmänna linjära modellanalyser passar hemodynamiska svar med en lådbilsaktiveringsfunktion med användning av starttiderna för varje tillstånd. Rörelseparametrar ingick också som störande variabler. Regressorer modellerade kodnings-, instruktions-, återkallande- och manipulationsperioder.

1.1.3. Analys inom och mellan grupp

För att identifiera hjärnregioner som rekryterats för WM-komplexitet och belastning i varje grupp, med hänsyn till effekten av ålder, genomförde vi en linjär modelleringsanalys med blandade effekter, implementerad av 3dLME i AFNI, på helhjärnnivå. De fasta effekterna i vår modell var diagnos, komplexitet och belastning. Vi inkluderade interaktioner mellan diagnos, komplexitet och belastning, diagnos och komplexitet, diagnos och belastning, ålder och belastning, ålder och komplexitet, ålder och diagnos. Deltagaren behandlades som en slumpmässig avlyssning. Ålder ingick som en kovariat.

Vi genomförde Monte Carlo-simuleringar för att korrigera för flera jämförelser med ett p-värde på voxelnivå på 0.005, vilket resulterade i en minsta klusterstorlek på 182 voxlar som krävs för att uppnå en sannolikhet på 0,05 av signifikant kluster som överlever av en slump. Simuleringarna beräknades med 3dClustSim med autokorrelationsfunktion (ACF), vilket undviker antaganden om Gaussisk brusfördelning (Cox et al., 2017). Parameteruppskattningar från signifikanta kluster, resulterande från ANCOVA, extraherades och plottades (endast för demonstration), för att representera skillnader mellan grupper och uppgiftsförhållanden, med hänsyn till ålder.

För att säkerställa att gruppskillnader inte påverkades av huvudets rörelse, jämförde vi genomsnittliga rörelseparametrar (beräknade från kvadratroten av summan av kvadrater av rörelse i x-, y-, z-riktningar) mellan grupper, med hjälp av oberoende sampel t-tester (två- svansade, lika varianser

inte antas). Ingen signifikant gruppskillnad hittades (t=-0.12, df=102.26, p=0.90).

2. Resultat

2.1. Beteende

Tabell 2 och Fig. 1.2 sammanfattar resultaten av beteendeanalyser som testar effekterna av komplexitet och belastning på noggrannhet. Som tabellen visar var interaktionen mellan diagnos, komplexitet och belastning signifikant (p 0.048). Vi fann en signifikant interaktion mellan diagnos och belastning (p 0,04), men inte diagnos och komplexitet (p

{{0}}.62). Vi hittade en signifikant effekt av ålder (p 0.03). Interaktionseffekten av ålder och belastning var signifikant (p < 0,001).="" vi="" testade="" också="" för="" en="" kvadratisk="" effekt="" av="" ålder="" på="" prestanda,="" men="" den="" var="" inte="" signifikant="" (p="">

Tabell 2

Parameteruppskattningar från den linjära modellen med blandade effekter för noggrannhet mellan grupper (NT kontraADHD), komplexitet (manipulation kontra underhåll, eller bakåt kontra framåt) och belastning (4 mot 3), med ålder som en samvariant. Referenskategorierna var neurotypiska för diagnos, underhåll för komplexitet och 3 poster för belastningen.

0.06) och inkluderades därför inte som en term i fMRI-dataanalyser.

1.1. Hjärnaktivering

1.1.1. Effekter av uppgiftens tillstånd

För neuroimaging analyserna började vi med att testa för de viktigaste effekterna av belastning och komplexitet mellan deltagare, och vi identifierade regioner som tidigare associerats med WM, inklusive ventrolaterala och dorsolaterala PFC, striatum och cerebellum. En konjunktionsanalys av de huvudsakliga effekterna av belastning och komplexitet identifierade stora delar av occipital, parietal, middle temporal gyrus, precentral gyrus, DLPFC, cerebellum och striatum bilateralt. Dessutom inkluderade en huvudeffekt av komplexitet stora kluster i mediala PFC, bilateral precuneus och cerebellum. Huvudeffekten av belastning inkluderade vidare bilateral occipital gyrus, striatum, vänster VLPFC och höger precentral gyrus. Den huvudsakliga effekten av diagnosen inkluderade ett kluster i lillhjärnan, med toppaktivitet i nedgången. Den huvudsakliga effekten av ålder visade stora, signifikanta kluster med toppar i den vänstra lentiforma kärnan och inklusive den bilaterala caudaten, bilateral cerebellum som sträcker sig över uvula och kulmen, bilateral inferior frontal gyrus (IFG), precentral gyrus, middle frontal gyrus och bilateral inferior parietal lobul (Fig. 2.1, Tabell 3.1).

1.1.2. Effekter inom gruppen

Inom båda grupperna identifierade tester för effekten av belastning och komplexitet signifikant aktivering bilateralt i standard WM-regioner, inklusive lateral PFC, parietal cortex, striatum och cerebellum (Fig. 2.2, Tabell 3.2).

1.1.3. Interaktioner: gruppuppgiftsvillkor

Vi hittade ingen signifikant trevägsinteraktionseffekt (gruppbelastningskomplexitet). En signifikant interaktionseffekt av grupp och komplexitet hittades i höger lillhjärna och i vänster lingual gyrus. Vi fann också en signifikant interaktionseffekt av grupp och belastning i höger caudat (Fig. 3, Tabell 3.3).

1.1.4. Interaktioner: ålder uppgift-tillstånd

Det fanns en signifikant interaktionseffekt av ålder och belastning i vänster paracentral lobul, och foder och komplexitet i höger caudat (tabell 3.4).

1.1.5. Interaktioner: åldersgrupp

Det fanns ingen signifikant interaktionseffekt av ålder och grupp.

2. Diskussion

WM-underskott har rapporterats allmänt iADHD(Alderson et al.,

Fig. 2. Huvudeffekter och effekter inom gruppen – alla bilder visar procentuell signalförändring (motsvarande betavärden) överlagrade på hjärnbilder, tröskelvärden vid p < 0.005,="" kluster="" korrigerad="" vid="" p="">< 0,05.="" alla="" aktiveringsbilder="" utom="" konjunktionen="" använder="" värmekartor="" för="" att="" visa="" positiv="" aktivering="" av="" varierande="" intensitet="" från="" rött="" till="" gult="" och="" negativ="" aktivering="" i="" nyanser="" av="" blått="" 2.1.="" huvudeffekter="" av="" belastning="" (4="" vs.="" 3),="" komplexitet="" (bakåt="" vs.="" framåt)="" och="" kombinationen="" av="" de="" två="" huvudeffekterna.="">

kartan visar belastning i gult, drift i cyan och överlappningen av de två huvudeffekterna i grönt, 2.2. Effekt av belastning (4 vs. 3) separat för NT, Effekt av belastning (4 vs. 3) separat för ADHD, Effekt av komplexitet (bakåt vs. framåt) separat för NT, och Effekt av komplexitet (bakåt vs. framåt) separat för ADHD. (För tolkning av referenserna till färg i denna figurförklaring hänvisas läsaren till webbversionen av denna artikel.)

2013), och de har kopplats till symtom (Rapport et al., 2009) såväl som funktionella resultat (Simone et al., 2018; Fried et al., 2019; Kofler et al., 2011; Orban et al., 2018; Rapport et al., 2009; Campez et al., 2020). WM-nedsättningar har också visat sig kvarstå i vuxen ålder (Alderson et al., 2013). Trots framträdandet av WM-relaterade funktionsnedsättningar vid ADHD är det dock oklart om dessa WM-underskott drivs av ökningar i WM-belastning eller operationell komplexitet eller båda. Förändringen i neural aktivering som följer med en ökning av WM-belastningen, kontra hjärnaktiveringen motsvarande större operationell komplexitet är inte heller känd, vid ADHD kontra NT.

Våra resultat visar att under alla tillstånd, ger individer med ADHD fler fel, jämfört med NT. Båda grupperna svarade mindre exakt för svårare uppgifter – antingen på grund av ökad belastning (4 mot 3) eller större komplexitet (bakåt mot framåt, eller manipulation kontra underhåll). I ADHD-gruppen hade dock en ökning av belastningen en större inverkan på WM-prestandan, jämfört med NT-gruppen.

Deneurala datavisade att alla deltagare rekryterade hjärnregioner som vanligtvis är förknippade med WM, såsom PFC, PC, SMA, superior temporal gyrus (D'Esposito et al., 1999), cerebellum (Tomlinson et al., 2014; Steinlin, 2007) , och striatala regioner (O'Reilly och Frank, 2006; Darki och Klingberg, 2015). Aktiviteten inom dessa områden ökade både med ökande belastning och större komplexitet, vilket tyder på betydande deladeneuralarkitektur mellan dessa aspekter av WM-kapacitet. Våra resultat tyder på att underhåll vid ökad belastning, såväl som manipulation, engagerade DLPFC i båda grupperna, som i tidigare studier (Veltman et al., 2003; Cannon et al., 2005). Vi fann också en signifikant interaktionseffekt mellan operationell komplexitet och grupp i lillhjärnan och i lingual gyrus, och mellan belastning och grupp i striatum. Medan i de enklare förhållandena, belastningen eller komplexiteten, har NT-gruppen inte signifikant annan aktivering från ADHD-gruppen, för högre belastning eller större komplexitet ökar NT-gruppen aktiveringen i dessa regioner, betydligt mer än ADHD-gruppen. Tillsammans visar prestations- och hjärnaktiveringsskillnaderna att de med ADHD misslyckas med att öka hjärnaktiveringen i vissa viktiga hjärnregioner när uppgiftssvårigheten ökar, men detta åtföljs av en minskning av beteendeprestanda, jämfört med NT, endast för ökningen av WM belastning. Detta tyder på att belastning kan ha en större inverkan än komplexitet på WM vid ADHD. Följaktligen fann vi också en signifikant interaktion mellan grupp, belastning och komplexitet för beteendenoggrannhet, vilket kan återspegla denna skillnad i effekterna av belastning och komplexitet mellan de två grupperna, men vi hittade inte en motsvarande interaktionseffekt i hjärnaktiveringen.

Över grupperna svarade äldre deltagare mer exakt för alla tillstånd, i överensstämmelse med den vanliga upptäckten att WM förbättras med åldern (Jolles et al., 2011; Crone et al., 2006). Dessutom sjönk uppgiftens noggrannhet mindre som svar på ökad uppgiftsbelastning för äldre jämfört med yngre deltagare, i båda grupperna. Flera hjärnregioner visade effekter av ålder, inklusive bilateral caudat, lillhjärnan och vissa frontala regioner och underlägsna parietalregioner. Vi fann en signifikant interaktion mellan belastning och ålder i den vänstra paracentrala lobulen, och mellan komplexitet och ålder i den högra caudaten. Inga regioner visade signifikanta interaktioner med grupp och ålder, vilket tyder på att de två grupperna inte påverkas olika av ålder i denna analys.

Den linguala gyrusen har associerats med kodning av komplexa bilder (Machielsen et al., 2000) eller ord (Mechelli et al., 2000). Tidigare fMRI

Tabell 3

Jämförelse av hjärnaktivitet mellan grupper (NT kontra ADHD) för komplexitet (manipulation kontra underhåll, eller bakåt kontra framåt) och belastning (4 mot 3), med ålder som en kovariat, med upprepade åtgärder ANCOVA, som implementerats av 3dLME i AFNI 3.1) Main effekter av grupp, belastning, komplexitet och ålder; 3.2) Belastning och komplexitet inom gruppen; 3.3) Interaktionseffekter mellan grupp; 3.4) Interaktionseffekter med ålder.

Obs: DLPFC Dorsolateral Prefrontal Cortex, VLPFC Ventrolateral Prefrontal Cortex, VMPFC Ventromedial Prefrontal Cortex, MFG Middle Frontal Gyrus, IFG Inferior Frontal Gyrus, ITG Inferior Temporal Gyrus, MTG Middle temporal gyrus, STG Superior Temporal Gyrus, Parietal Inferior Frontal Gyrus, Gyrus, SPL Superior Parietal Lobule-studier av WM vid ADHD har visat aktiveringsskillnader i lingual gyrus. Skillnadens riktning är dock blandad, vilket kan bero på skillnader i vilken uppgift som används. Våra resultat indikerar att caudaten och lillhjärnan kan spela en viktig roll vid WM-nedsättningar vid ADHD, för belastning respektive komplexitet. Bidraget från striatum och lillhjärnan till WM har belysts i tidigare studier (Tomlinson et al., 2014; O'Reilly och Frank, 2006; Lewis et al., 2004; Middleton och Strick, 1994; Watson et al., 2014). Det antas att striatum styr informationsflödet till WM (O'Reilly och Frank, 2006), och fMRI WM-uppgifter har visat rekrytering av caudate (Lewis et al., 2004) och cerebellum (Tomlinson et al., 2014). Cerebellär skada har också associerats med WM-nedsättningar (Tomlinson et al., 2014). Vi undersökte vidare den funktionella uppdelningen av lillhjärnklustret som demonstrerats av (Buckner et al., 2011), där lillhjärnan parcellerades baserat på anslutning till nyckelhjärnnätverk, med hjälp av Yeo-7 nätverksramverket (Yeo et al. , 2011). Toppen av våra cerebellära resultat var delvis mest

Fig. 3. Interaktionseffekter på hjärnaktivering mellan grupp (NT vs ADHD) och WM-komplexitet (manipulation kontra underhåll) och mellan grupp och belastning (3 mot 4) - alla bilder visar procentuell signalförändring (motsvarande betavärden) överlagrade på hjärnbilder, tröskelvärden vid p < 0.005="" kluster="" korrigerad="" vid="" p="">< 0,05.="">

aktiveringsbilder förutom konjunktionen använder värmekartor, med positiv aktivering i rött och negativ aktivering i blått. Grafer visar parameteruppskattningar från betydande kluster, extraherade och plottade endast i demonstrationssyfte. Signifikanta interaktioner mellan grupp och komplexitet i höger lillhjärna och vänster lingual gyrus, samt grupp och belastning i höger insula och caudat härledd med 3dLME i AFNI. Vi har visat en serie intilliggande skivor för att visa omfattningen av de stora klustren, särskilt den som sträcker sig från toppen i ön över kaudatet. (För tolkning av referenserna till färg i denna figurförklaring hänvisas läsaren till webbversionen av denna artikel.)

starkt ansluten till framträdande nätverk. Men detta stora kluster sträckte sig också över de limbiska, visuella, sensorimotoriska nätverken och frontoparietala kontrollnätverken. De limbiska, visuella och sensomotoriska nätverken är associerade med emotionell, visuell och motorisk bearbetning. Framträdande nätverket är kopplat till att prioritera framträdande stimuli och rekryterar lämpliga funktionella nätverk (Menon och Uddin, 2010; Bressler och Menon, 2010). Det frontoparietala kontrollnätverket är ett kontrollnätverk som interagerar med och hanterar uppgifter och andra nätverk för att stödja mål (Marek och Dosenbach, 2018).

bioflavonoider tabletter

På grund av den föreslagna rollen för striatum för att inkludera information till WM (Chatham och Badre, 2015; McNab och Klingberg, 2008), visar våra resultat att ADHD-gruppens oförmåga att öka striatumaktiviteten med belastning kan indikera ett misslyckande att skala- upp prestanda. Eftersom lillhjärnan är kopplad till att utföra uppgifter med större WM-komplexitet (Marvel och Desmond, 2012), kan lägre aktivering av lillhjärnan för högre komplexitet i ADHD-gruppen representera en oförmåga att skala upp rekryteringen av denna region för att matcha större komplexitet. Vi ser dock inte att detta återspeglas i prestanda, som skulle kunna drivas av den större svårighet som manipulationsuppgiften medför, särskilt vid hög belastning, för alla deltagare.

Vikten av frontostriatal-cerebellära nätverk vid ADHD, över olika modaliteter, har upprepade gånger framhållits (Martinussen et al., 2005; Valera et al., 2007; Hoogman et al., 2017; van Ewijk et al., 2012; Giedd et al., 2005; ., 2001; Casey et al., 2007; Castellanos et al., 2002). Specifikt har volymetriska minskningar observerats i lillhjärnan (Valera et al., 2007; Baldaçara et al., 2008; Berquin et al., 1998; Wyciszkiewicz et al., 2017; Seidman et al., 2005) och caudate (Valera) et al., 2007; Castellanos et al., 2002; Seidman et al., 2005; Frodl och Skokauskas, 2012); tillsammans med lägre vit substans integritet i de frontostriatal-cerebellära nätverken (Nagel et al., 2011) hos barn med ADHD, jämfört med NT. Funktionellt visar WM-studier av både barn (Martinussen et al., 2005) och vuxna (Alderson et al., 2013) med ADHD skillnader i rekryteringen av de frontostriatal-cerebellära nätverken. fMRI-studier fann underaktivering under WM-uppgifter i lillhjärnan (Mackie et al., 2007), caudate (Martinussen et al., 2005; Fassbender et al., 2011; Roman-Urrestarazu et al., 2016) eller båda (Massat) et al., 2012) hos barn med ADHD, jämfört med NT. Hos vuxna med ADHD har vi tidigare visat med hjälp av positronemissionstomografi, ökat regionalt cerebralt blodflöde i mer distribuerade regioner, inklusive cerebellum, jämfört med NT (Schweitzer et al., 2004). En annan WM-studie i vuxna ADHD rapporterade cerebellär underaktivering, trots ingen minskning av WM-prestanda (Mechelli et al., 2000). Således stöds våra fynd i caudat och lillhjärnan av tidigare indikationer på deras betydelse vid ADHD och vid WM. Skillnader i resultat mellan studierna kan bero på deltagarnas ålder, prestation och svårighetsgrad.

En styrka i vår studie låg i våra inklusionskriterier som resulterade i relativ homogenitet i de kliniska symtomen i vår ADHD-grupp; Alla deltagare var tvungna att uppvisa kliniskt försämrad impulsivitet, förutom andra ADHD-symtom. En potentiell begränsning av denna studie är de stränga kriterierna för att utesluta deltagare med låg prestation (dvs. för få korrekta prövningar), vilket kan påverka våra resultat mot högre presterande individer med ADHD, vilket begränsar de kliniska implikationerna. Denna avvägning krävdes för att jämföra hjärnaktivering mer tillförlitligt för majoriteten av vår befolkning. Eftersom denna studie är en del av en longitudinell studie valde vi också att använda en uppgift med ett tillstånd där belastningen gav utrymme för deltagarna att förbättra prestationsförmågan (dvs. 4 belastningar) när våra deltagare mognar och alla når vuxen ålder, när en 3 artikeluppgift kan resultera i prestanda med en takeffekt. Eftersom våra nuvarande data är tvärsnittsbara bör framtida arbete också undersöka hur sambanden mellan exekutiva funktioner och frontostriatal-cerebellära system vid ADHD varierar longitudinellt med utvecklingen med avseende på arbetsminne och andra kritiska funktioner. Vi siktar på att undersöka dessa frågor i framtiden när vår longitudinella datauppsättning växer.

Det fanns en signifikant skillnad i intellektuell funktion mellan våra grupper med ADHD-grupptestning på en lägre intellektuell nivå än vår NT-grupp. Störningen är associerad med lägre kognitiv förmåga och fullskalig intellektuell kvot (FSIQ) är ofta signifikant lägre vid ADHD än neurotypiska kontroller (Frazier et al., 2004). Detta är inte förvånande eftersom arbetsminnet och andra processer som kräver uppmärksamhet under IQ-testet sannolikt kommer att sänka IQ-poängen och därför skulle kontrollera för det troligen över kontroll för ADHD i den statistiska modellen. Viktigt är att grupp-IQ:erna för både ADHD- och NT-deltagare låg i genomsnittet till det höga genomsnittliga intervallet, och därför tror vi inte att skillnaderna i intellektuell funktion sannolikt missgynnade ADHD-gruppen särskilt mycket.

WM-brist är nyckeln vid ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001). WM är kopplat till ADHD-symtom (Rapport et al., 2009) och WM-brist kvarstår i vuxen ålder (Alderson et al., 2013). Ändå är WM inte allmänt nedsatt vid ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008; Gathercole och Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al., 2019; Nigg, 2005), och denna heterogenitet är inte helt förstådd. Andra komplicerande faktorer kan inkludera möjligheten att WM-nedsättningar vid ADHD kan vara modalitetsspecifika. Det är möjligt att rumslig WM kan påverkas mer än verbalt (Martinussen et al., 2005); Men en färsk metaanalys fann att verbal WM påverkades vid ADHD (Ramos et al., 2020). Andra teorier tyder på att WM kan påverkas mer hos individer med ouppmärksamma symtom (Martinussen och Tannock, 2006), men WM-underskott är också associerade med hyperaktiva/impulsiva symtom (Kofler et al., 2019).

En anmärkningsvärd förbehåll för WM-studier i ADHD är heterogeniteten i fynden av WM-brist vid ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008; Gathercole och Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al. , 2019; Nigg, 2005). Även om majoriteten av tidigare studier inom WM finner brister i ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001), har vissa studier misslyckats med att hitta någon funktionsnedsättning (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008) ; Gathercole och Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al., 2019; Nigg, 2005). Denna heterogenitet är inte helt klarlagd. En orsak till skillnaderna i resultat kan vara att WM och ADHD är både komplexa och heterogena konstruktioner (Martinussen och Tannock, 2006; Castellanos et al., 2002; Fosco et al., 2020) och specifika kognitiva uppgifter kan dra på funktionsnedsättningar av varierande storlek. Till exempel finner vissa studier att WM-funktionsnedsättningar är mer förknippade med ouppmärksamma symtom på ADHD (Martinussen och Tannock, 2006), medan andra finner dem mer kopplade till hyperaktiva/impulsiva symtom (Kofler et al., 2019). Dessutom är WM ett flerkomponentsystem, och en av de viktigaste modellerna av WM involverar en domängenerell central exekutiv komponent, som styr vilka operationer som kommer att utföras, och en domänspecifik lagringskomponent (fonologisk kontra visuospatial) (Martinussen och Tannock, 2006; Castellanos et al., 2002; Fosco et al., 2020). En nyligen genomförd studie som undersökte underkomponenterna av central executive: omordning, uppdatering och dubbelbearbetning vid ADHD, fann de mest framträdande försämringarna i omordning medan uppdaterings- och dubbelbearbetningsförmåga var genomsnittliga eller överlägsna hos de flesta individer med ADHD (Fosco et al. , 2020). Ändå fann Fosco och kollegor också svårighetsgraden av ADHD-symptom vara relaterad till de centrala verkställande förmågorna, sammansatta, vilket lyfter fram vikten av delade processer över centrala verkställande delkomponenter (Fosco et al., 2020). Detta kompliceras ytterligare av WM-modalitet. Spatial WM kan vara mer påverkad än verbal WM vid ADHD, vilket föreslås av en seminal översikt (Martinussen et al., 2005). En metaanalys fann dock att verbal WM påverkades vid ADHD (Ramos et al., 2020). I den aktuella studien har vi fokuserat på verbal WM hos individer med kombinerad presentationsdiagnos, med både ouppmärksamma och hyperaktiva symtom, och jämfört effekten av WM-komplexitet, definierad som all manipulation av informationen som finns i WM i motsats till enkelt underhåll, kontra enkelt underhåll. WM-belastning, som hänför sig till mängden information som WM-belastning. Att packa upp exakt vilka dimensioner av WM som är relevanta för att förstå ADHD är fortfarande i sin början, men vårt arbete passar in i odlad litteratur som syftar till att avgränsa områden med onormal och normal WM-funktion.

Sammanfattningsvis, även om WM påverkas vid ADHD, är litteraturen blandad när det gäller karaktären av sambandet mellan ADHD och WM (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008). Det vill säga, det var inte känt om alla WM-operationer påverkas vid högre belastningar, eller om bara mer komplexa operationer, såsom manipulation, påverkas. De flesta tidigare studier av WM vid ADHD, och studier av hjärnavbildning, i synnerhet, har fokuserat på underhåll (Martinussen et al., 2005; Roman-Urrestarazu et al., 2016; Massat et al., 2012), och ingen har direkt jämfört underhåll och manipulation och olika belastningar inom samma experiment. Vi fann att i AYA med ADHD påverkas inte bara mer komplexa operationer som manipulation utan även underhåll vid högre belastningar vid ADHD. Vi visar faktiskt att beteendemässigt är effekten av den större belastningen mer än ökad komplexitet, vid ADHD, även om båda visar en effekt neuralt, med ADHD-gruppen som underaktiverar lillhjärnan för större komplexitet och caudat för högre belastning. Dessa fynd förbättrar specificiteten i vår förståelse av WM-brist vid ADHD genom att klargöra vilka aspekter av WM-svårigheter som är mer utmanande för dem med ADHD. Detta skulle i sin tur kunna påverka utformningen av avhjälpande insatser.

hesperidin använder

Finansiering

Detta arbete stöddes av National Institute of Mental Health-anslag R01 MH091068 (Schweitzer) och U54 HD079125 (Abbeduto).

Finansiella upplysningar

Dr Hinshaw erhåller royalty från Oxford University Press och St. Martin's Press. Mr. Hartanto och Drs. Mukherjee, Fassbender, Iosif, van den Bos, Guyer, Pakyurek, McClure och Schweitzer rapporterar inga konkurrerande intressen.

CRediT författarskapsbidragsförklaring

Prerna Mukherjee: Konceptualisering, metodik, programvara, formell analys, datakurering, utredning, skrivande - originalutkast, skrivande - granskning & redigering, visualisering, projektadministration. Tadeus Hartanto: Utredning, programvara, datakurering. Ana-Maria Iosif: Formell analys, Skrivande - granskning & redigering. J. Faye Dixon: Undersökning, skrivande - recension och redigering. Stephen P. Hinshaw: Att skriva

- recension & redigering. Murat Pakyurek: Utredning. Wouter van den Bos: Skriva - recension & redigera Amanda E. Guyer: Skriva - recension & redigera. Samuel McClure: Konceptualisering, metodik, skrivande - granskning och redigering, handledning. Julie B. Schweitzer: Konceptualisering, undersökning, skrivande - granskning & redigering, handledning, finansieringsförvärv, projektadministration. Catherine Fassbender: Konceptualisering, metodik, utredning, skrivande - granskning & redigering, visualisering, handledning, projektadministration.

Erkännanden

Vi vill tacka det vänliga stödet från alla våra forskningsdeltagare, såväl som Catrina A. Club, Erin Calfee, Lauren Boyle, Laurel Cavallo, Maria BE Bradshaw, Jessica Nguyen, Steven J. Riley och Dr. J. Daniel Ragland .

Bilaga A. Kompletterande uppgifter

Kompletterande data till denna artikel kan hittas online på https://doi. org/10.1016/j.nicl.2021.102662.