Neuropatologiska och biomarkörer i Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom: från proteinaggregat till synaptisk dysfunktion

Abstrakt.

Det finns allt fler bevis för att Parkinsons sjukdom (PD) och Alzheimers sjukdom (AD) delar neuropatologiska kännetecken, medan liknande typer av biomarkörer tillämpas på båda. I den här recensionen syftade vi till att utforska likheter och skillnader mellan PD och AD på både neuropatologi- och biomarkörnivåer, speciellt med fokus på proteinaggregat och synapsdysfunktion. Således är amyloid-peptid (A) och tau-lesioner av Alzheimers typ vanliga vid PD, och -synuclein Lewy-typ aggregat är vanliga fynd vid AD. Moderna neuropatologiska tekniker som lägger till rutinmässig immunhistokemi kan främja vår kunskap om dessa sjukdomar bortom proteinaggregat och ner till deras presynaptiska och postsynaptiska terminaler, med potentiella mekanistiska och till och med framtida terapeutiska implikationer.

Under de senaste åren har forskare upptäckt ett starkt samband mellan synaptisk dysfunktion och immunitet. Synaptisk dysfunktion är en skada som uppstår i nervsystemet, som påverkar tänkande, minne, känsla och andra aspekter av människokroppen, och allvarligt påverkar människors dagliga liv och arbete. Immunitet avser kroppens försvarsförmåga mot invasion av olika patogener, som kan skydda vår hälsa.

Studier har visat att förhållandet mellan synaptisk dysfunktion och immunitet är beroende av varandra och interagerar med varandra. Å ena sidan kan immunsystemet reglera synaptisk funktion och minska förekomsten av synaptisk dysfunktion. Å andra sidan kan synaptisk dysfunktion påverka immuniteten och öka risken för infektion hos människor.

Immunsystemet minskar förekomsten av synaptisk dysfunktion genom en rad regleringsmekanismer. I immunförsvaret finns immunceller som kallas makrofager, som kan ta bort avfall och skadliga ämnen i synapser och bibehålla synapsernas normala funktion. Dessutom kan vissa molekyler i immunsystemet binda till molekyler i neuroner för att reglera neuronernas aktivitet och skydda neuronernas hälsa.

I sin tur kan synaptisk dysfunktion också påverka immunitetens status. Flera studier har visat att personer med synaptisk dysfunktion har dåligt fungerande immunförsvar och är benägna att få infektioner från bakterier och virus. Dessutom kommer synaptisk dysfunktion att leda till emotionell och mental instabilitet hos patienter, vilket kommer att påverka immunitetens normala funktion och prestanda.

Därför måste vi vara uppmärksamma på förhållandet mellan synaptisk dysfunktion och immunitet, speciellt när vi är i ett tillstånd av stress och spänningar, vi måste ägna särskild uppmärksamhet åt vår fysiska hälsa, upprätthålla en bra attityd, aktivt hantera problem, upprätthålla fysisk och mental balans och ha god hälsa. Matvanor och kondition främjar deras hälsa, så att de och deras familjer har hälsosam, stark immunitet och borta från sjukdomar. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet. Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche är ett traditionellt kinesiskt läkemedelsmaterial med många unika effekter, varav en är att förbättra minnet. Effekten av malet kött kommer från en mängd olika aktiva ingredienser som det innehåller, inklusive karboxylsyra, polysackarider, flavonoider, etc. Dessa ingredienser kan främja hjärnans hälsa genom olika kanaler.

Klicka på Vet för att förbättra korttidsminnet

Översättning av neuropatologiska upptäckter till kliniken är fortfarande utmanande. Cerebrospinalvätska (CSF) och positronemissionstomografi (PET) markörer för A och tau är tillförlitliga för AD-diagnos. Omvänt har CSF-markörer för -synuklein inte varit så konsekventa. När det gäller PET-markörer finns det ingen PET-sond tillgänglig för -synuklein ännu, medan AD PET-markörerna sträcker sig från konsekventa bevis på deras specificitet (amyloidavbildning) till större osäkerhet om deras tillförlitlighet på grund av bindning utanför målet (tau-avbildning). CSF-synaptiska markörer är attraktiva men behöver fortfarande mer bevis, vilket för närvarande tyder på att de kan vara icke-specifika markörer för sjukdomsprogression. Det kan sammanfattas att det finns neuropatologiska bevis för att proteinaggregat av AD och PD finns både vid soma och synaps. Således kan flera CSF- och PET-biomarkörer bortom -synuclein, tau och A fånga dessa olika ansikten av proteinrelaterad neurodegeneration. Det återstår att se vad de longitudinella resultaten och det potentiella värdet som surrogatmarkörer för dessa biomarkörer är.

Nyckelord:

-Synuklein, Alzheimers sjukdom, amyloid-, biomarkörer, cerebrospinalvätska, patologi av Lewy-typ, molekylär avbildning, Parkinsons sjukdom, synaptisk dysfunktion, tau.

INTRODUKTION
Delvis härrör från det faktum att demens är mycket vanligt vid Parkinsons sjukdom (PD) [1], finns det växande neuropatologiska bevis för att PD och Alzheimers sjukdom (AD) delar flera gemensamma drag [2, 3]. Traditionella post-mortem neuropatologiska studier kompletteras numera med biomarkörstudier som påstås spegla den underliggande patologin in vivo, allt från biokemiska studier i cerebrospinalvätska (CSF) till molekylär avbildning av proteinavlagring såsom amyloid-(A) eller tau. Båda typerna av studier har under de senaste åren gynnat uppfattningen att neurofibrillära tangletype-lesioner som består av hyperfosforylerad tau och i synnerhet A-innehållande aggregat är vanliga vid PD och associerade med förekomsten och risken för, såväl som timing, demens [2, 3 ]. Allt detta har förutsatt ett slags paradigmskifte, som avviker från den allmänna uppfattningen i slutet av 1900-talet och början av 2000-talet att kortikal Lewy-patologi ensam stod för demens vid PD, till att föreställa sig att både Lewy- och Alzheimerpatologier är relevanta vid PD-demens . Dessutom finns det också konsekventa data om den samtidiga närvaron av -synuklein-innehållande aggregat av Lewy-typ i en betydande andel av både sporadisk och familjär AD, särskilt i amygdala [4, 5].

Det är dock fortfarande okänt vad den exakta mekanistiska rollen för samexisterande Lewy- och Alzheimerpatologier som observerats i obduktionsstudier, med vanlig kritik är att dessa oftast återspeglar fynd i slutskedefall (såvida inte obduktionerna utförs hos patienter som dör i förtid av en icke-relaterad sjukdom) och att dessa inte nödvändigtvis återspeglar vad som ursprungligen drev symtomen (i detta fall ännu viktigare, men inte uteslutande, demens).
När det gäller in vivo biomarkörstudier härledda bevis för samexistensen av både Lewy- och Alzheimerpatologier är det fortfarande kontroversiellt eftersom det fortfarande inte är klart om de använda biomarkörerna återspeglar underliggande patologi eller snarare är konsekvensen av några andra molekylära processer. Sålunda, i studier som utvärderar CSF-biomarkörer, är det största bekymret att dessa kan återspegla ospecifika förändringar (mest axonal förlust eller neuronal degeneration, i fallet med tau [6]) eller inneboende processer relaterade till den lösliga arten av det involverade proteinet (såsom synaptisk dysfunktion i fallet med A [7] och -synuklein [8]), snarare än de respektive sjukdomsproteinaggregaten.

Här återbesöker vi neuropatologiska och biomarkörer från de senaste åren med fokus på patologi och synaptisk dysfunktion relaterad till PD och AD-relaterade sjukdomsproteiner (-synuclein, A och tau), för att sätta dessa i perspektiv och föreslå framtida riktningar.

NEUROPATOLOGISKT BEVIS PÅ ASCIATION AV ALZHEIMERS SJUKDOMSPATOLOGI MED LEWYPATOLOGI I PARKINSONS SJUKDOM

I pre-synuclein-eran när bedömning av kortikala Lewy-kroppar var möjlig, men svårare och mindre tillförlitlig, fann vissa studier Alzheimer-typ lesioner som ett samband av demens i PD [9-12]. Med upptäckten av -synuclein som en nyckelkomponent i Lewy-kroppar, Lewy-neuriter och andra lesionstyper [13] och det efterföljande introduktionen av -synuclein-immunhistokemi vände utvecklingen, och flera studier gynnade kortikal Lewy-patologi som den huvudsakliga (och nästan nästan enda) neuropatologiskt samband av kognitiv dysfunktion vid PD. Men under det senaste decenniet har flera kliniskt patologiska studier konsekvent visat att samexisterande Alzheimers patologi är signifikant associerad med kognitiv dysfunktion vid PD, både vad gäller ökad risk och kortare tidsintervall från sjukdomsdebut till utveckling av demens. Alla dessa studier har granskats utförligt [2, 3] och är sammanfattade i tabell 1 [9–32]. Kort sagt, stora studier har identifierat att, förutom kortikal Lewy-typ patologi, är plackpatologi en avgörande faktor för kognitiv försämring vid PD eftersom en deposition är associerad med risken och tidpunkten för att utveckla demens [22, 28, 29] och med sjukdomens varaktighet [30]. Andra har identifierat tau-patologi som den avgörande faktorn för progression till demens [32]. Dessa skillnader när det gäller den dominerande rollen för A eller tau är troligen följden av metodologiska skillnader (till exempel inklusive alla A-plackformer, såsom diffusa och mogna plack [25, 27], jämfört med att endast ta hänsyn till neuritiska plack som A-patologi [31]).

NEUROPATOLOGISKA BEVIS PÅ SAMMANFATTANDE LEWY-TYP LESIONER I ALZHEIMERS SJUKDOM

I likhet med samexisterande patologi av AD-typ vid PD har patologi av Lewy-typ också studerats i stor omfattning vid AD. Intressant nog väckte förhållandet mellan Lewy-patologi och AD utredarnas intresse innan det faktiska fyndet av specifik Lewy-patologi i AD, eftersom forskning om den så kallade nonamyloidkomponenten av plack (NACP) [33] startade långt innan identifieringen av alfa- synuklein som huvudbeståndsdelen i Lewy-kroppar [13]. Därefter har flera studier genomgående visat att både vid sporadisk och genetiskt betingad AD (såsom vid PSEN1 familjär AD och Downs syndrom) är Lewy-patologi vanlig, särskilt i amygdala, men även i luktlöken, som sammanfattas i Tabell 2 [ 34–38].

SAMMANFATTNING AV SAMPATOLOGI I PARKINSONS SJUKDOM OCH ALZHEIMERS SJUKDOM

Sammankomsten av Alzheimers och Lewy-patologier i strukturer som amygdala och luktlöken, som vanligtvis påverkas vid båda tillstånden (dvs PD och AD) är vetenskapligt spännande, och som den tidigare nämnda samexistensen av Alzheimers och Lewy-patologier, är i linje med experimentella bevis som stödjer patologisk synergism. Således är dessa proteiner kapabla att korssådd och främja varandras aggregering [39], troligen inte i alla fall, men specifikt när vissa proteinstammar är närvarande [40]. Även om dessa experimentella verk inte är fria från kritik (främst när det gäller i vilken utsträckning de kan översättas till vad som händer hos människor och sjukdomar), ger de en grund för ytterligare studier för att förstå hur dessa proteiner bildar sjukdomsassocierade aggregat och i slutändan testa specifika anti -proteinaggregationsmedel. Diskussion om sådana experimentella studier ligger utanför ramen för denna översikt och vi hänvisar till recensioner publicerade på annat håll [3].

NEUROPATOLOGISKT BEVIS PÅ SYNAPTISK DYSFUNKTION I PD OCH AD

Synaptisk dysfunktion är en relativt ny aktör på området eftersom det inte är lika lätt att bedöma som proteinaggregation, för vilket immunhistokemi ger ett robust verktyg, om än inte utan begränsningar.

Lewy-kroppsstörningar kan betraktas som ett kliniskt patologiskt spektrum som omfattar PD, PD-demens (PDD) och demens med Lewy-kroppar (DLB), snarare än en grupp av verkligt distinkta tillstånd. Över detta spektrum har användningen av icke-konventionella ljusmikroskopitekniker möjliggjort känslig och selektiv detektering av presynaptiska synukleinaggregat och visualisering och semikvantifiering av postsynaptiska dendritiska ryggar. Till exempel, i en studie som tillämpade paraffininbäddad vävnad (PET)-blotten och proteinaggregatfiltreringsanalysen (PAF), observerade Kramer och Schulz-Schaeffer med PET-blotten en stor mängd mycket små synukleinaggregat, som med hjälp av PAF-analys återfanns oftast i presynaptiska terminaler. Detta fynd speglades av en nästan fullständig förlust av postsynaptiska dendritiska ryggraden, i skarp kontrast till den relativt lilla mängden kortikala Lewy-kroppar, särskilt jämfört med svårighetsgraden av kognitiv försämring som ses vid PDD och DLB [41]. Följaktligen föreslog dessa författare presynaptiska synukleinaggregat och förlusten av dendritiska ryggraden som kritiska händelser för neurodegeneration i Lewy-relaterade sjukdomar [41, 42].

Med fokus på prover av DLB-fall använde ColomCadena och medarbetare en mikroskopiteknik som kallas array-tomografi (som kombinerar ultratunna vävnadssnitt med immunfluorescens för att visualisera och kvantifiera små strukturer som synapserna) för att bedöma presynaptiskt fosforylerat - -synuklein i cingulate cortex och striatum från 5 DLB-fall och jämförde dem med 5 AD och 5 kontrollfall. Dessa författare fann att 19 % till 25 % av fosforylerade synukleinaggregat var i presynaptiska terminaler med synaptiska terminaler som kolokaliserade med dessa små aggregat som är större än terminaler utan sådana aggregat. Det fanns också en gradient i närvaro av fosforylerade synaptiska-synukleinaggregat, med deras större närvaro presynaptiskt antyder en primär roll för det presynaptiska utrymmet [43].

Andra författare har syftat till att bedöma andra synaptiska förändringar såsom suboptimal energimetabolism och oxidativ och endoplasmatisk retikulumstressskada vid preklinisk PD genom att studera tillfälliga Lewy-kroppar [44]. Slutligen är det fortfarande en fråga om debatt i vilken utsträckning levodopa påverkar synaptisk dysfunktion vid PD, eftersom många i årtionden har gjort observationer som stödjer uppfattningen att levodopa är skadligt [45], medan andra inte har gjort det [46].

Synaptisk dysfunktion beaktas också i patofysiologin för AD. I denna ven har förlust av dendritiska ryggraden korrelerats med förlust av synaptisk funktion [47–49]. Spännande nog har A, både i dess olösliga (större aggregat, filament) och dess lösliga (oligomerer) former, föreslagits föregå och leda till dysfunktion hos dendritiska ryggraden i experimentella och patologiska studier av flera mekanismer, allt från minskad ryggradsbildning, stabilitet, och plasticitet (hämmad långvarig potentiering och förbättrad långvarig depression), till abnormiteter i synaptiska ställningsproteiner och försämrad organelltransport [50-56]. Tau-hyperfosforylering och mikrogliaaktivering, som enligt amyloidkaskadhypotesen är händelser sekundära till A-patologi, verkar bidra till ryggradssvikt även vid AD [57]. Nyligen reduceras det postsynaptiska proteinet neurogranin i hjärnvävnad vid AD [58].

Därför verkar synaptisk dysfunktion vid PD, DLB och AD vara ett attraktivt mål både för att förbättra kunskapen om sjukdomsmekanismer och för att utveckla nya terapier, eftersom bevarade synaptiska ryggrader i sin tur har kopplats till motståndskraft mot neurodegeneration [59]. Skulle hypotesen om synaptisk misslyckande hålla, skulle det teoretiskt vara möjligt att återställa synaptisk dysfunktion. Men till skillnad från A- och tau-patologier är dess bedömning neuropatologiskt inte okomplicerad, eftersom detta kräver de ovan nämnda sofistikerade metoderna. När det gäller biomarkörer (se nästa avsnitt) är det kontroversiellt om tillgängliga biomarkörer (som A, tau och -synuclein) skulle kunna användas som indirekta indikatorer på synaptisk dysfunktion eller mer specifika markörer (som korrekta synaptiska proteiner) bör användas. Således förblir synaptisk dysfunktion hittills undersökande och väntar på ytterligare studier, både neuropatologiskt och med biomarkörer, särskilt när det gäller likheterna som synaptisk dysfunktion kan ha mellan PD och AD.

BIOMARKÖR BEVIS PÅ UNDERLIGGANDE PROTEINOPATI OCH SYNAPTISK DYSFUNKTION I PD

Ett av huvudsyftena med forskning om biomarkörer vid neurodegenerativa sjukdomar som PD och AD är att få information om den bakomliggande neuropatologin in vivo tidigt i sjukdomsprocessen till skillnad från traditionella neuropatologiska bedömningar efter döden, som oftast ger information om slut- stadium sjukdom. Det finns flera olika typer och källor av biomarkörer för både PD och AD, men de som mest direkt reflekterar (eller åtminstone syftar till att reflektera) bakomliggande patologi är CSF och positronemissionstomografi (PET) biomarkörer.

I PD är det självklara valet som antingen CSF- eller PET-markör -synuklein. Under det senaste decenniet har antalet studier på nivåerna av olika -synukleinarter i CSF (främst total och oligomer) ökat snabbt, om än med anmärkningsvärda inkonsekvenser, troligen relaterade till flera pre-analytiska och analytiska faktorer. Men generellt sett är trenden att CSF total-synukleinnivåer sänks i PD och andra synukleinopatier jämfört med kontroller och andra neurodegenerativa tillstånd [60, 61], med motsatsen som inträffar med CSF-nivåer av oligomer-synuklein [62].

Trots detta verkar tolkningen av CSF-markörer vara svårare när det gäller PD-relaterad kognitiv funktionsnedsättning. Således har få studier funnit att CSF-nivåer av oligomer-synuklein också tenderar att öka i PDD och DLB [63, 64] (det vill säga i överensstämmelse med dess trend som en diagnostisk markör), men CSF-total-synuklein har visat motstridiga resultat, med flera tvärsnitts- och longitudinella studier har till och med föreslagit att hög (istället för låg) CSF totalt -synuklein kan vara ett samband med kognitiv försämring [64-66]. Alla dessa fynd har lett till spekulationer om att lågt CSF-total-synuklein kan vara en diagnostisk markör i inställningen av antingen sekvestrering av -synuklein i de intraneuronala aggregaten, eller ett kompensatoriskt återupptag av proteinet för att upprätthålla den synaptiska homeostasen. Omvänt, när sjukdomen fortskrider och det finns större neuronal skada och celldöd, skulle nivåerna öka på grund av läckaget av proteinerna från det intracellulära utrymmet till CSF.

Hur detta skulle relatera till CSF-nivåerna av de AD-relaterade proteinerna (tau och A) i PD är inte okomplicerat. CSF-totalsynuklein har rapporterats korrelera positivt med både CSF A- och CSF-tau-nivåer [63, 66], men låg CSF A har konsekvent associerats med dåligt kognitivt resultat [67–69], medan CSF-tau har rapporterats vara antingen normalt eller lågt [63] i tidiga sjukdomsstadier, men ökade i en andel av PDD-fallen i det sena stadiet [70, 71]. Därför kan låga CSF A-nivåer i PD, som i AD, återspegla sekvestrering av A i extracellulära parenkymala A-avlagringar (senila plack), medan CSF totala synukleinnivåer skulle variera från låga till ökade parallellt med vad som händer med CSF tau och reflekterar ökande neuronal förlust.

Alternativt kan alla dessa trender och korrelationer vara orelaterade till aggregeringen och avsättningen av dessa proteiner och deras trafik från det intra- eller extracellulära utrymmet till CSF, och snarare återspeglar andra processer, till exempel synaptisk dysfunktion, som tidigare nämnts. Ändå skulle denna uppfattning utmanas av PET-markörstudier, som är tillgängliga och någorlunda tillförlitliga för A [72] och tau [73], men ännu inte för -synuclein. Därför har hittills publicerade data från studier om A-avbildning vid PD och DLB sträckt sig från försumbart upptag i PD och måttligt ökad bindning i DLB [74, 75] till att mer konsekvent visa en korrelation mellan A-avbildning och CSF A-nivåer longitudinellt med kognitivt resultat i PD [76, 77]. På senare tid framkom liknande data för tau i PD och DLB i två oberoende studier, även om tau-PET-upptaget korrelerade med amyloidavbildning endast i en av studierna och inte i den andra [78, 79]. Därför, om molekylär avbildning av A och tau visar anatomiskt att det finns A- och tau-lesioner i hjärnan hos PD- och DLB-patienter och PET- och CSF-fynd är signifikant korrelerade, är det rimligt att anta att CSF- och PET A- och tau-markörer reflekterar , åtminstone delvis, den underliggande patologin. Få rapporter om obduktionsfynd hos patienter som tidigare har genomgått CSF- eller PET-studier skulle också stödja denna uppfattning [68, 80, 81], men försiktighet krävs fortfarande med tau-avbildning, eftersom en nyligen genomförd obduktionsrapport har visat förekomsten av off -målbindning (neuromelanin, plexus choroidal, blödningar) för tau PET-spårämnet 18F-AV-1451 [82].

Sammanfattningsvis, hittills är de publicerade CSF- och PET-studierna överlag i linje med de tidigare nämnda neuropatologiska studierna genom att en anmärkningsvärd andel av PD-patienter har samtidiga Lewy- och Alzheimer-patologier, och att dessa kliniskt korrelerar med kognitiv försämring.

Detta lämnar frågan om specifika markörer för synaptisk dysfunktion öppen vid PD. Inom detta område är bevisen mycket begränsade, med den tillgängliga informationen hittills kommer från proteomiska metoder och hypotesdrivna studier [83–86]. I en CSF-proteomisk studie upptäcktes synaptiska markörer, bland andra proteiner, skilja sig åt mellan olika former av atypisk parkinsonism, PD och kontroller [83]. En efterföljande metaanalys av 27 proteomstudier, som hittade totalt 500 differentiellt uttryckta proteiner, drog slutsatsen att presynaptiska proteiner involverade i vesikelmembranfusion som SNAP25 potentiellt skulle kunna användas som biomarkörer för PD [84]. I denna anda har en post-mortem studie funnit samband mellan kognitiv nedgång i DLB och AD med nivåer av Rab3A i den nedre parietalloben respektive de av SNAP25 i den prefrontala cortex [85]. Samma forskargrupp publicerade nyligen en studie av dessa proteiner i CSF och fann ökade CSF-nivåer av SNAP25 och neurogranin, vilket korrelerade med kognitiva och motoriska symtoms svårighetsgrad [86].

En sammanfattning av publicerade känsligheter och specificiteter för -synukleinmarkörer finns i tilläggstabell 1.

BIOMARKÖR BEVIS PÅ UNDERLIGGANDE PROTEINOPATI OCH SYNAPTISK DYSFUNKTION I AD

I AD som i PD är de ackumulerade bevisen för biomarkörer för -synukleinpatologi verkligen begränsade till CSF-studier, eftersom det, som redan diskuterats, ännu inte finns någon validerad PET-sond specifik för -synuklein. Studier som är tillgängliga hittills har också visat avvikelser när det gäller CSF total-synuklein. Således har vissa studier inte funnit några skillnader i CSF-totalsynuklein mellan synukleinopatier (PD och DLB) och AD [87-89], medan andra har visat ett samband mellan låga CSF-totalsynukleinnivåer i AD och mängder av globala kognitionstester som t.ex. som mini-mental state examination test, vilket tyder på att det utgjorde en allmän markör för synapsförlust [8]. Ändå har flera publicerade rapporter pekat på ökade nivåer av totalt CSF --synuklein i AD [90–93], vilket kopplar det till aggressiv neurodegeneration i detta tillstånd, på liknande sätt som höga nivåer av CSF tau och {{12 }} proteiner i en miljö med aggressiv neuronal död som ses vid Creutzfeldt-Jakobs sjukdom eller AD själv.

När det gäller CSF-indikatorer för synaptisk dysfunktion i AD, hade synaptiska proteiner som delvis överlappar de ovan nämnda om PD utvärderats utförligt i AD innan de undersöktes vid PD. Följaktligen rapporterade flera studier ökade CSF-nivåer av neurogranin [94–96], synaptotagmin [97] och contactin [98] i AD både i dess kliniskt manifesta fas och dess prodromala stadium, vilket återspeglas av mild kognitiv försämring med biologiska bevis på underliggande AD (det vill säga CSF tau och A-avvikelser), vilket tyder på att dessa kan vara oberoende och komplementära biomarkörer för AD [99-101] Följaktligen rekommenderar en färsk metaanalys att man inkluderar neurogranin i panelen av AD-biomarkörer [102]. Ändå finns det utestående frågor om specificitet, eftersom som händer med proteiner som tau, kan ökade CSF-nivåer av neurogranin bara återspegla neuronala skador under aggressiva tillstånd som Creutzfeldt-Jakobs sjukdom [103].

När det gäller synaptiska CSF-framställare i PD, har CSF-nivåer av neurogranin nyligen utvärderats vid parkinsonsjukdomar, med upptäckten att dessa reducerades i PD, PDD, MSA och PSP i förhållande till AD och kontroller, vilket inte korrelerar med motoriska eller kognitiva åtgärder, dock [104]. Däremot i en annan studie speglade ökade neurogranin CSF-nivåer minskad CSF Ain PD och i detta fall rapporterades en signifikant korrelation med kognition (mätt med MMSE) [105]. Därför behövs fler studier för att klarlägga de faktiska associationerna av dessa synaptiska markörer vid degenerativa parkinsonsjukdomar.

För närvarande undersöks dessa markörer inte bara i CSF utan också i blodexosomer, vilket skulle ge en mer tillgänglig källa i förhållande till CSF [106].

En översikt över publicerade känsligheter och specificiteter för τ- och A-markörer sammanfattas i tilläggstabell 1.

ANDRA BIOMARKÖRER I AD OCH PD FORSKNING

Även om det inte är inom ramen för denna översyn, måste det ökande intresset för neurofilament och markörer för neuroinflammation som biomarkörer i både AD och PD också nämnas. Neurofilament har identifierats som en markör för sjukdomsprogression eller prognostisk markör i flera neurologiska tillstånd från multipel skleros [107] till amyotrofisk lateral skleros [108] och, viktigare också i både AD [109] och PD [110]. Ett genombrott i forskningen av denna biomarkör har varit demonstrationen att dess nivåer i plasma signifikant korrelerar med nivåerna i CSF [111], vilket gör den till en mycket mer tillgänglig biomarkör. När det gäller markörer för neuroinflammation finns det forskning om både neuronspecifika (YKL-40 [112]) och icke-specifika markörer (cytokiner [113]) som diagnostiska och progressionsbiomarkörer vid AD och PD.

SLUTSATSER

Det finns övertygande bevis för att PD och AD delar neuropatologiska kännetecken genom att A- och tau-lesioner av Alzheimer-typ är vanliga vid PD och, vice versa, aggregat av -synuclein Lewy-typ är vanliga fynd vid AD. Moderna icke-konventionella tekniker som övervinner begränsningar av rutinmässiga immunhistokemiska tekniker är lovande att ta ytterligare vår kunskap om effekterna av dessa sjukdomsassocierade proteinhaltiga aggregat bortom neuronernas soma, ner till deras presynaptiska och postsynaptiska terminaler, med potentiella mekanistiska och till och med framtida terapeutiska implikationer.

En ännu större utmaning är att översätta denna kunskap till kliniken. CSF- och PET-markörer för A och tau fungerar ganska bra inom AD-fältet, men deras motsvarigheter i PD är långt ifrån lika tillförlitliga, med nya lovande tillvägagångssätt är de för aggregometritekniker som quaking-inducerad konvertering i realtid (RT-QuIC) ) [114]. När det gäller PET-markörer, förutom det faktum att det ännu inte finns någon PET-sond tillgänglig för -synuklein, sträcker sig AD PET-markörerna från konsekventa bevis på deras specificitet (amyloidavbildning) till större osäkerhet om deras tillförlitlighet på grund av bindning utanför målet (tau) bildbehandling). CSF-synaptiska markörer är attraktiva, men bevisen är fortfarande knappa och troligen kommer dessa att vara ospecifika markörer för sjukdomsprogression. För alla dessa CSF- och PET-markörer bör man komma ihåg att "markörer inte alltid skapar", och därför krävs försiktighet när man tolkar samband som orsakande.

Sammanfattningsvis och för att komma tillbaka till frågan som ställs i rubriken på denna recension (vilka är de relevanta likheterna mellan PD och AD? Proteinaggregaten? Synaptisk dysfunktion? eller båda?), ur en neuropatologisk synvinkel finns proteinaggregat både vid soma och synaps. Således kan flera CSF- och PET-biomarkörer fånga dessa olika aspekter av proteinrelaterad neurodegeneration. Mer specifikt kan CSF-synuklein-, tau- och A-nivåer återspegla vid sidan av underliggande proteinaggregat och även de lösliga fraktionerna av dessa proteiner på synapsnivån (tabell 3).

TACK

YC:s institution får stöd från CERCA-programmet för Generalitat de Catalunya (Barcelona, ​​Katalonien). TR stöds av ett forskningsbidrag från Karin & Sten Mortstedt CBD Solutions (bidragskod: 512385). Denna forskning stöddes delvis av National Institute for Health Research (NIHR) Queen Square Biomedical Research Unit in Demens baserad på University College London Hospitals (UCLH), University College London (UCL). Åsikterna som uttrycks är författarnas och inte nödvändigtvis de från NHS, NIHR eller Department of Health.

INTRESSEKONFLIKT

Författarna har ingen intressekonflikt att rapportera.

EXTRAMATERIAL

Tilläggsmaterialet finns tillgängligt i den elektroniska versionen av denna artikel: https://dx.doi.org/ 10.3233/JPD-202323.

REFERENSER

[1] Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, KraghSørensen P (2003) Prevalens and characteristics of dementia in Parkinsons disease: An 8-year prospective study. Arch Neurol 60, 387-392.

[2] Irwin DJ, Lee VM, Trojanowski JQ (2013) Parkinsons sjukdom demens: Konvergens av a-synuklein, tau och amyloid-ß patologier. Nat Rev Neurosci 14, 626-636.

[3] Compta Y, Parkkinen L, Kempster P, Selikhova M, Lashley T, Holton JL, Lees AJ, Revesz T (2014) Betydelsen av a-synuklein, amyloid- och tau-patologier i Parkinsons sjukdomsprogression och relaterad demens. Neurodegener Dis 13, 154-156.

[4] Lippa CF, Fujiwara H, Mann DM, Giasson B, Baba M, Schmidt ML, Nee LE, O'Connell B, Pollen DA, St George-Hyslop P, Ghetti B, Nochlin D, Bird TD, Cairns NJ, Lee VM, Iwatsubo T, Trojanowski JQ (1998) Lewy-kroppar innehåller förändrat alfa-synuklein i hjärnan hos många familjär patienter med Alzheimers sjukdom med mutationer i gener för presenilin och amyloidprekursorprotein. Am J Pathol 153, 1365-1370.

[5] Hamilton RL (2000) Lewy kroppar vid Alzheimers sjukdom: En neuropatologisk genomgång av 145 fall med användning av alfa-synuklein immunhistokemi. Brain Pathol 10, 378-384.

[6] Otto M, Wiltfang J, Tumani H, Zerr I, Lantsch M, Kornhuber J, Weber T, Kretzschmar HA, Poser S (1997) Förhöjda nivåer av tau-protein i cerebrospinalvätska hos patienter med Creutzfeldt-Jakobs sjukdom. Neurosci Lett 225, 210-212.

[7] Zahs KR, Ashe KH (2013) -Amyloidoligomerer vid åldrande och Alzheimers sjukdom. Front Aging Neurosci 5, 28.

[8] Ohrfelt A, Grognet P, Andreasen N, Wallin A, Vanmechelen E, Blennow K, Zetterberg H (2009) Cerebrospinalvätska alfa-synuklein i neurodegenerativa störningar - en markör för synapsförlust? Neurosci Lett 450, 332-335.

[9] Hakim AM, Mathieson G (1979) Demens i Parkinsons sjukdom: En neuropatologisk studie. Neurology 29, 1209- 1214.

[10] Boller F, Mitzutani T, Roessman U, Gambetti P (1980) Parkinsons sjukdom, demens och Alzheimers sjukdom: Klinikopatologiska korrelationer. Ann Neurol 7, 329-335.

[11] Jendroska K, Lees AJ, Poewe W, Daniel SE (1996) Amyloid beta-peptide and the dementia of Parkinsons disease. Mov Disord 11, 647-53.

[12] Mattila PM, Roytt ¨ M, Torikka H, ​​Dickson DW, Rinne JO ¨ (1998) Kortikala Lewy-kroppar och förändringar av Alzheimer-typ hos patienter med Parkinsons sjukdom. Acta Neuropathol 95, 576-582.

[13] Spillantini MG, Crowther RA, Jakes R, Hasegawa M, Goedert M (1998) alfa-Synuclein i filamentösa inneslutningar av Lewy-kroppar från Parkinsons sjukdom och demens med Lewy-kroppar. Proc Natl Acad Sci USA 95, 6469-6473.

[14] Mattila PM, Rinne JO, Helenius H, Dickson DW, Roytta M (2000) Alfa-synuklein-immunoreaktiva kortikala Lewy-kroppar är associerade med kognitiv försämring vid Parkinsons sjukdom. Acta Neuropathol 100, 285-290.

[15] Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, Ewbank D, Schmidt ML, Lee VM, Clark CM, Glosser G, Stern MB, Gollomp SM, Arnold SE (2000) Alfa-synuklein kortikala Lewy-kroppar korrelerar med demens vid Parkinsons sjukdom . Neurology 54, 1916-1921.

For more information:1950477648nn@gmail.com