Nya insikter och potentiell terapeutisk inriktning av CB2 cannabinoidreceptorer i CNS-störningar del 3

4.1.5. CB2R-ECS vid autismspektrumstörning (ASD)

Med de senaste framstegen inom cannabis- och cannabinoidforskning, tillsammans med den ökade acceptansen av cannabismedicin, har cannabinoider godkänts vid barndomssjukdomar inklusive epilepsi, som diskuteras nedan, och vid Autism Spectrum Disorder (ASD).

Epilepsi är en allvarlig neurologisk sjukdom. Under hela sjukdomsförloppet kommer patienter inte bara att drabbas av fysiska och psykologiska effekter utan också orsaka allvarlig skada på minnet. Men vi bör se positivt och optimistiskt på denna fråga.

Först måste vi förstå vad epilepsi är. Enkelt uttryckt är epilepsi onormal elektrisk aktivitet i hjärnan som orsakas av att nervceller i hjärnan tappar sin normala frekvens. Detta kan leda till en rad symtom såsom medvetslöshet, kramper, synstörningar etc. Förekomsten av epilepsi påverkar ofta patienternas liv och arbete, vilket har stor inverkan på deras minne. Men vi bör inse att detta bara är en tillfällig effekt av epilepsi på hjärnans funktion, och det betyder inte att epilepsi kommer att orsaka permanent minnesförlust.

För det andra måste vi notera att minnesproblem hos epilepsipatienter kan lindras. Faktum är att vissa mediciner och andra behandlingar kan hjälpa till att kontrollera symtomen och därigenom hjälpa patienter att bevara sitt minne. Dessutom kan epilepsipatienter också använda olika metoder för att träna sina hjärnor och förbättra sitt minne. Lär dig till exempel nya saker, spela läs-, stavnings- och minnesspel med mera. Stimuleringen av hjärnan genom dessa aktiviteter kan främja synaptiska förbindelser och därigenom förbättra minnesfunktionen.

Slutligen måste vi hjälpa människor med epilepsi att möta livet positivt och optimistiskt. Även om epilepsi kan ha en viss inverkan på deras minne, är det inte ett problem som de inte kan övervinna. Många personer med epilepsi fortsätter att leva framgångsrika liv, med utmärkta jobb och relationer. Vi bör uppmuntra dem och låta dem veta att de kan uppnå sina drömmar.

Sammanfattningsvis finns det ett samband mellan epilepsi och minne, men det betyder inte att epilepsi kommer att få dig att tappa minnet. Istället bör vi aktivt arbeta för att lindra symptomen och förbättra minnesförmågan hos epilepsipatienter, och därigenom hjälpa dem att undkomma sjukdomens inverkan och leva ett aktivt, hälsosamt och framgångsrikt liv. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola också kan reglera balansen av signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer. Dessa ämnen är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche deserticola också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näringsämnen och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på vet kosttillskott för att förbättra minnet

ASD har en tidig barndom och en livslång progression. Det kännetecknas av dåliga sociala färdigheter, brister i kommunikation, samt stereotypa beteenden [111]. TheECS spelar en betydande roll vid ASD. En genomgång av ECS:s roll vid autism fann att endocannabinoidsignalering spelar en nyckelroll i många människors hälsa och sjukdomstillstånd i CNS [112].

Det finns dock begränsad litteratur, preklinisk och klinisk, om CB2Rs roll vid ASD. CB2R identifierades också som ett möjligt mål för autism i preliminär forskning. Faktum är att i våra tidigare studier, i lillhjärnan av BTBR T + tF/J, en musmodell av ASD, rapporterade vi en ökad nivå av CB2A-mRNA-uttryck, men inte av CB2BR, gentranskriptisoformer [15].

En kontrollerad studie av ASD utförd på autistiska barn visade att genuttryck för CNR2 men inte CNR1 uppreglerades i perifera mononukleära blodceller (PBMC). Resultatet visade att CNR2-genuttrycket var signifikant högre hos individer med ASD jämfört med kontroller. Dessutom var genuttrycket för ett av enzymerna som ansvarar för syntesen av endocannabinoidanandamid (NAPE-PLD) signifikant lägre hos individer med ASD.

Detta kunde ha orsakat en ökning av CB2Rs till följd av en minskning av AEA-syntesen, vilket kanske tyder på en minskad ECS-ton i ASD [113]. Även om det finns en multifaktoriell och förmodad koppling mellan ECS till ASD, finns det inga solida biomarkörer. Andra är alltmer övertygade om att en medicinsk cannabisbehandling kan ge cannabiskänsliga biomarkörer och att ECS kan förändras i ASD. Våra undersökningar med BTBR T + tF/J och andra prekliniska musmodeller förlitar sig dock på karakteriseringen av beteendeförändringar [15].

Det finns en brist på grundläggande och klinisk forskning, även om våra tidigare studier kan stödja utvecklingen av cannabinoider som riktar sig mot ECS-komponenterna. Det finns stöd för en sådan uppfattning, eftersom ECS-komponenterna tillhandahåller CB2R-neuroimmunomodulerande mål för ASD [114].

Det är viktigt att mer grundläggande och klinisk forskning utförs, och försök kan reda ut etiologin för ASD, som inte bara involverar multigenetiska riskfaktorer utan även miljömässiga neuroutvecklingsfaktorer i livmodern. Med den ökande kunskapen om förändringen av ECS i ASD kräver den initiala lindring av ASD-symtom försök för att fastställa användningen av cannabis och cannabinoider som modulerar ECS i ASD.

4.1.6. CB2R-ECS vid ätstörningar

Det är välkänt att ECS modulerar aptiten - en grund för tilläggsanvändning av cannabinoider för att motverka AIDS kakexi - och reglerar metabolismen av glukos i bukspottkörteln och levern. "Diabesitet" syftar på förhållandet mellan diabetes och fetma.

Även om den främsta orsaken till denna metabola störning är en dålig livsstil, är diabetes delvis kopplat till ECS-signalering i fetma och metabolism. Detta indikerar att dysreglering av tarm-ECS och förändrade nivåer av PCB är förknippade med fetma och metabolt syndrom. ECS:s fysiologiska roller i mag-tarmkanalen (GIT), adipogenes och lipogenes ger en ökande koppling i ECS:s dysfunktion med fetma , metaboliskt syndrom och andra störningar i periferin.

De vanligaste ätstörningarna areanorexia nervosa (AN) och bulimia nervosa (BN), som uppvisar onormala ätbeteenden som i allmänhet leder till allvarliga matbegränsningar med episoder av hetsätning och kräkningar, utan betydande förändringar av kroppsvikten i BN och en dramatisk förlust av kroppsvikt i AN [111].

De hypotalamiska eCB:erna har visat sig modulera ätbeteende hos djur och människor, vilket indikerar ECS:s roll i patofysiologin för ätstörningar [115,116]. I en studie utförd på 20 kvinnor med AN, 23 kvinnor med BN och 26 friska kvinnor, undersöktes nivåerna av CB1R och CB2R uttryck. Studien fann inga skillnader i CB2R-mRNA-nivåer i blodet hos AN- och BN-patienter jämfört med kontroller, utan någon signifikant skillnad mellan de två grupperna [117,118].

Hittills finns det bara en studie om mänsklig genetisk association för att identifiera om CNR2-genen är involverad i ätstörningar [119]. Totalt 204 individer med ätstörningar (94 AN och 111 BN) och 1876 friska japanska frivilliga deltog i studien.

Anonsynonym CNR2-polymorfism visade sig vara kopplad till både AN och BN. R-allelen är betydligt vanligare hos personer med ätstörningar än hos kontroller, enligt resultaten. Dessutom var det ingen förändring i allelfrekvens mellan patienter med AN och BN när de separerades. Studierna visar en koppling mellan CB2R och ätstörningar när de tas tillsammans, men mer forskning behövs för att bekräfta dessa fynd.

4.2. Potentiell roll för CB2R vid neurologiska och neurodegenerativa sjukdomar

4.2.1. CB2R-ECS vid Alzheimers sjukdom (AD)

På grund av den neuroprotektiva rollen av CB2R i CNS-störningar med neuroinflammatoriska biomarkörer har det funnits intresse och fokus på potentialen för att rikta in sig på CB2R vid Alzheimers sjukdom (AD) i flera djurmodeller av AD. AD kännetecknas av onormal ackumulering av -amyloid (A) i senila plack i hjärnan, vilket orsakar kognitiv försämring, minnesförlust och beteendeförändringar på grund av neurodegeneration och inflammation [120].

Studier visar att ECB har visat sig minska A-inducerad mikrogliaaktivering och neuroinflammation [121–123]. Nyligen har CB2R väckt uppmärksamhet i AD-undersökning på grund av deras uttryck i immunceller och deras förbättrade uttryck under inflammation. Studier visade att det finns ett ökat uttryck av CB2R i hjärnvävnad hos AD-patienter och musmodeller som uttrycker patogena varianter av amyloidprekursorproteinet (APP) [121,124,125].

Tidigare forskning fann att den genetiska deletionen av CB2R ökade Iba1-färgning och förvärrade löslig A42 och plackdeposition [126], vilket antyder att CB2R spelar en nyckelroll för att förhindra amyloidplackpatologi i AD [127]. Hos möss förbättrade administreringen av JWH-133 kognitiv försämring, hämmade neuroinflammation och oxidativ stress, minskade tau-hyperfosforylering, inducerade vasodilatation [128,129] och ökade glukosupptaget, vilket indikerar att CB2R-agonister kunde användas som nootropika [130].

En nyligen genomförd studie som bedömde rollen av AEAanalog-N-linoleyltyrosin (NITyr) i APP/PS1-möss som efterliknar AD-modellen visade att NITyr skyddade neuroner mot A-skada, som huvudsakligen medieras av CB2Rs [131]. Intressant nog Rivas-Santisteban et al. [132] visade att CB2R-aktivering trubbade NMDA-receptormedierad signalering i primära hippocampusneuroner från en APPSw/Indmice-modell av AD, vilket tyder på en roll för CB2R i AD-patogenes. Dessutom, i AD-modellmöss, visade sig CB2R-aktivering av JWH-015 förbättra nya objektigenkänningsmöjligheter samtidigt som den reglerade mikroglia-medierad neuroinflammation och dendritisk komplexitet på ett regionspecifikt sätt (Li et al., 2019) [133] .

En parenteral administrering av 1-((3-bensyl-3-metyl-2,3-dihydro-1-bensofuran-6-yl)karbonyl)piperidin (MDA7), en ny selektiv CB2R-agonist, hämmade aktiveringen av mikrogliaceller och astrocyter, minskade uttrycksnivån av CB2R, förbättrade clearance av A och förbättrade kognition och minne i AD-modeller för gnagare [134,135]. I olika in vitro och in vivo AD-modeller, CB2R-aktivering minskade nivåerna av neurotoxiska faktorer och pro-inflammatoriska mediatorer producerade av reaktiva astrocyter och mikrogliaceller, stimulerade mikroglialproliferation och migration och minskade A-nivåer [136-138].

Trots en stor mängd bevis för inblandning av CB2R i att reducera och bearbeta A i en musmodell av AD, är det svårt att fastställa det terapeutiska värdet av cannabisbaserade läkemedel vid AD [139]. Vissa rapporter visar att möss med CB2R-brist visade en minskning av mikrogliaceller och makrofager, minskade uttrycksnivåer av hjärnans pro-inflammatoriska cytokiner, minskade koncentrationer av lösligt A 40/42 och förbättrade kognitiva och inlärningsbrister [121]. I ett fåtal kliniska studier finns det motstridiga rapporter om potentialen för CB2R-liganden i AD, och ytterligare forskning krävs för att fastställa den potentiella rollen av CB2R i människor och djurmodeller av AD.

4.2.2. CB2R-ECS vid Parkinsons sjukdom (PD)

Tidigare studier indikerade förändringar i ECS, särskilt med interaktionen mellan det dopaminerga systemet och eCB i basala ganglier associerade med rörelsestörningar, ett av kännetecknen för Parkinsons sjukdom (PD). PD är en rörelsestörning som kännetecknas av degenerering av dopaminerga neuroner, som resulterar i motorisk dysfunktion [140,141].

Sjukdomsprogression kännetecknas av inflammation genom aktivering av mikroglia [142] och en ökning av cytokiner [143,144]. Ackumulerade bevis tyder på att det finns en stark potential för ECS att ge neuroskydd mot akuta orkroniska neurodegenerativa störningar [145–149]. CB2R-nivåerna var signifikant förhöjda i djurmodeller av PD och postmortemstudier av PD-patienter, och denna ökning korrelerade signifikant med en ökning av mikroglialaktivering, vilket indikerar den möjliga rollen av CB2R i PD [61,150]. Studier visade en nedreglering av CB2R i substantia nigra och hippocampus tre veckor efter 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)-injektion i möss med MPTP-inducerat Parkinsons syndrom.

Dessutom har AM1241, denna selektiva CB2R-agonist, visats regenerera DA-neuroner efter den neurotoxiska effekten av MPTP-behandling [145]. Dessutom visade möss som saknade CB2R förbättrad aktivering av mikrogliaceller och en mycket mer intensiv försämring av tyrosinhydroxylas (TH)-innehållande nigrala neuroner i djurmodeller av PD [150], vilket stödde den potentiella neuroprotektiva rollen för CB2Rs. I djurmodeller av PD, ∆9-THCV, en CB2R-agonist, minskade den motoriska hämningen orsakad av 6-hydroxidopamin (6-OHDA) och förlusten av TH-positiva neuroner orsakad av en 6-OHDA-skada i substantia nigra efter akut respektive kronisk administrering. CB2R var dock dåligt uppreglerade i råttornas substantia nigra som svar på 6-OHDA.

Däremot uppvisade substantia nigra hos möss som hade injicerats med lipopolysackarid (LPS) en större uppreglering av CB2R. Författarna föreslår att ∆9-THCV orsakade bevarandet av TH-positiva neuroner, troligen genom inblandning av CB2Rs [151]. I en annan studie var den skyddande effekten av JWH -015 mot MPTP-inducerad nigrostriatal degeneration och undertryckandet av mikroglial aktivering/infiltration genom aktivering av CB2Rs [152] inblandade. Dessutom visar rapporter att BCP minskade oxidativ stress och neuroinflammation, blockerade glios och pro-inflammatorisk cytokinfrisättning och sänkte nigrostriatal degeneration i en rotenon (ROT)-inducerad djurmodell av PD [153].

Liksom de prekliniska studierna avslöjade kliniska studier att uttrycket av CB2R i olika hjärnceller är uppreglerat hos PD-patienter. En studie visade att CB2R är förhöjda i mikrogliaceller som rekryteras och aktiveras på skadade platser i substantia nigra hos PD-patienter jämfört med kontrollpersoner [150]. I en annan studie observerade författarna att CB2R var lokaliserat i TH-innehållande neuroner i substantia nigra vid signifikant lägre nivåer hos PD-patienter jämfört med kontroller [154]. Således kan CB2R vara ett lovande farmaceutiskt mål för att lindra Parkinsons symptom och bromsa sjukdomsutvecklingen vid Parkinsons sjukdom.

4.2.3. CB2R-ECS vid Huntingtons sjukdom

Huntingtons sjukdom (HD) är en neurodegenerativ sjukdom som orsakas av expansionen av CAG-triplettupprepningen (cytosin-adenin-guanin) i genen som kodar för proteinet huntingtin (Htt), vilket leder till kognitiv försämring och onormala motoriska rörelser (chorea) [1 155 ]. För närvarande finns det ingen effektiv behandling för HD, och behovet av nya terapeutiska mål ökar [1]. Eftersom ECS är rikligt i de basala ganglierna, kan aktiveringen eller hämningen av ECS-signalvägen ha en stor inverkan på motoriska svar [156], och CB2R dyker upp som ett nytt terapeutiskt mål för behandling och tidig diagnos av HD [157]. I den transgena R6/2, CAG-repetitionslängden Huntingtonchorea-musmodellen, visades CB2R-uttryck vara förhöjt i hippocampus, hjärnan, striatum och cerebellum [158].

Studier fann också att möss som saknade CB2R var mer känsliga för malonat än kontrollgruppen. Dessutom uppvisade möss med CB2R-brist en ökad uppkomst av motoriska underskott och ökad svårighetsgrad [159,160]. Uttrycket av CB2R ökades i striatal mikroglia i en transgen musmodell av HD och patienter. Dessutom förvärrade den genetiska ablationen av CB2R HD, och administreringen av CB2R-selektiva agonister minskade den striatala neurodegenerationen genom mikroglialaktivering [161]. Sammantaget kan CB2R vara ett potentiellt mål, och föreningar som selektivt aktiverar CB2R kan användas som ett potentiellt terapeutiskt medel vid behandling av HD.

4.2.4. CB2R-ECS vid multipel skleros

Multipel skleros (MS) är en autoimmun sjukdom som kännetecknas av inflammation, neurodegeneration och demyelinisering av neuroner utan effektiv terapi [162], och studier visade rollen av CB2R vid inflammatoriska tillstånd associerade med MS [157,163]. Mikroglialaktivering var kopplad till CB2R överuttryck i en experimentell autoimmuneencefalomyelit (EAE) djurmodell av MS [164]. HU-308, den CB2R-selektiva agonisten, minskade också dramatiskt EAE-symptomen, axonal förlust och mikroglialaktivering vid oral administrering [165]. O-1966, en CB2R-agonist, visade sig också minska immuncellinvasion, minska vita blodkroppars rullning och vidhäftning till cerebrala mikrokärl och förbättra den neurologiska funktionen efter en förolämpning av EAE-progressionen [166].

Ytterligare forskning utförd med EAE-djurmodeller visade att BCP signifikant hämmar mikrogliaceller, CD4+ och CD8+ T-lymfocyter och cytokiner, minskar axonaldemyelinisering och modulerar Th1/Treg-immunbalansen genom aktivering av CB2Rs [167] . Maresz et al. [164] rapporterade också att CB2R-uttrycket av encefalitogena T-celler minskade den EAE-associerade inflammationen. Vidare, under EAE, visade CB2R-bristade T-celler i CNS minskad apoptos, ökad proliferation och ökad produktion av inflammatoriska cytokiner, vilket resulterade i allvarlig klinisk sjukdom. Theiler murin encefalomyelitvirus-inducerad demyeliniserande sjukdom (TMEV-IDD), som härmar den centrala neuronala demyeliniseringen som sker i MS, är en annan djurmodell av MS [168]. Hos TMEV-IDD-möss visade CB1R- och CB2R-agonister förbättrade kliniska fördelar genom immunmodulerande och antiinflammatoriska mekanismer [169,170], vilket är ytterligare ett bevis för rollen av CB2R vid MS. Postmortem och kliniska studier visade också involveringen av CB2R vid MS. Ett samband mellan CB2R rs35761398 (Q63R) polymorfism och MS hittades i en studie utförd på totalt 100 iranska MS-patienter och 100 friska kontroller [171].

Bevis tyder på att MS-patienter visade signifikant förhöjt CB2-uttryck i B-celler, men inte i T- eller NK-celler [172]. Yiangouet al. [173] indikerade en högre nivå av mikrogliaceller i humana postmortem ryggmärgsprover. Bevis visade att T-lymfocyter, astrocyter och båda perivaskulära och aktiva mikrogliaceller också observerades uttrycka CB2R i postmortem hjärnvävnader från MS-donatorer [174]. Dessa fynd tyder på att CB2R spelar en neuroprotektiv funktion i MS-patologi, och inriktning på CB2R kan hjälpa till att hantera symtom och neurologiska problem hos MS-patienter.

4.2.5. CB2R-ECS vid amyotrofisk lateralskleros

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en degenerativ sjukdom som påverkar cortex, hjärnstammen och ryggmärgens motorneuroner. Försämringen av både de övre och nedre motorneuronerna är huvuddraget i sjukdomsprogression [121,175]. Inblandningen av CB2R i ALS har visats av olika studier. En minskning av motorneurondegeneration och bevarande av motorfunktionen i ALS observerades efter selektiv aktivering av CB2R hos djur [176–178]. TDP-43 transgena möss och postmortem provstudier visade att det finns en uppreglering av CB2R i aktiverade mikrogliaceller [173,179]. Studier visade också att överlevnadsintervallet efter ALS-debut ökade med 56 % efter administrering av CB2R-agonisten AM1241, initierad vid symptomdebut [176]. Dessutom har Kim et al. [177] rapporterade en minskning av tecknen på sjukdomsprogression när AM1241 administrerades efter debuten av tecken i anALS-musmodell (hSOD1(G93A) transgena möss. En annan studie gjord för att utvärdera den neuroprotektiva effekten av den fytokannabinoidbaserade medicinen Sativex® med hjälp av SOD1Gice3A , en experimentell modell av ALS, visade en signifikant ökning av CB2Rs [180]. Alla dessa bevis tyder på att CB2R spelar en roll för att förhindra utvecklingen av ALS. Därför kan CB2R anses vara ett lovande mål för terapeutiska tillvägagångssätt vid ALS.

4.2.6. CB2R-ECS vid epilepsi

Epilepsi är en vanlig neurologisk sjukdom som drabbar mer än 70 miljoner individer över hela världen. De för närvarande tillgängliga antiepileptiska läkemedlen kan inte kontrollera epileptiska anfall hos majoriteten av patienterna [181], och därför finns det ett behov av nya terapeutiska mål för effektiva antiepileptika. Det finns bevis på rollen av ECS-inepilepsin [182,183], och studier visade att CBD var effektivt vid behandling av epileptiska anfall i prekliniska [184] och kliniska studier [185,186]. Rollen av CB2R vid epileptiska anfall har dokumenterats i andra studier [33,187]. En studie visade att den selektiva CB2R-antagonisten AM630 hämmade en palmitoyletanolamid (PEA)-inducerad ökning av fördröjningen av anfallsinitiering och minskade varaktigheten av anfallen i en akut pentylenetetrazol (PTZ) råttakrampermodell [188]. Dessutom visade sig administrering av BCP förbättra anfallsaktiviteten i en musmodell [189]. Trots bevis som visar rollen av CB2R för att kontrollera anfall hos djur, fann få studier ett möjligt samband mellan aktivering av CB2R och kontroll av anfall. I en studie med en HU-308, en selektiv CB2R-agonist, visade HU-308 ingen kramphämmande effekt, och AM630 ökade anfallsgraden [190]. Dessutom ökade CB2R-agonisten AM1241 anfallsintensiteten i en PTZ-modell [191], och AM630 och SR144528 kan öka anfallskänsligheten [190]. Studier som använder genetiskt manipulerade möss avslöjade att CB2R knockout-möss visar en ökad depileptisk känslighet, och en minskning av CB2R-aktivitet var associerad med ökad känslighet [192]. Sammantaget stöder ackumulerade bevis involveringen av CB2R i patofysiologin av epileptiska anfall. Det förbättrade uttrycket av CB2R i hjärnan under olika sjukdomstillstånd inklusive epilepsi gör dem till ett viktigt mål för neuroskydd, och därför kan CB2R fungera som ett möjligt mål för behandling av epilepsi.

4.2.7. CB2R-ECS vid traumatisk hjärnskada

Traumatisk hjärnskada (TBI) orsakas av en mekanisk skada i hjärnan som resulterar i bildandet av ett hematom som i slutändan leder till långvariga komplikationer och död [193]. Bevis visar involveringen av CB2Rs i moduleringen av patofysiologin för TBI. Studier med användning av CB2R-agonisten, O-1966, på möss med TBI indikerade att administreringen av O-1966 dämpade störningen av blod-hjärnbarriären och neuronaldegeneration [194] och inducerade akuta neuroprotektiva effekter [195] , stödja en roll för CB2Rs i hanteringen av TBI. Det finns också rapporter som visar en ökning av uttrycket av CB2R hos möss med TBI associerat med ödem neurologiska underskott. I den studien fann författarna ett positivt samband mellan uttrycket av CB2R och TBI [59]. I en annan studie som syftade till att utvärdera de potentiella effekterna av CB2R-agonisterna, HU-910och HU-914, i patofysiologin för TBI hos möss, Magid et al. [196] visade ett förbättrat neuroskydd och neurobeteendeåterhämtning. I en nyligen genomförd studie skyddade den selektiva CB2R-agonisten, JWH133, skada på vit substans via PERK-signalering i en råttmodell av traumatisk hjärnskada [197].

5. Slutsatser och framtida terapeutiska perspektiv

Avslöjandet av myten att CB2R endast finns i "periferin" och frånvaron av berusande effekter av dessa receptorer ökade signifikant intresset för undersökningen av dessa receptorer som ett terapeutiskt mål vid neuropsykiatriska och neurodegenerativa störningar. För närvarande kan vi inte vara helt nöjda med de delvis effektiva behandlingarna för de flesta av dessa sjukdomar, och därför är mer forskning motiverad för nya terapeutiska mål som använder nya strategier, inklusive artificiell intelligens (AI), som kan ha bättre förutsägelse och terapeutiska resultat med minimala negativa effekter.

Den snabba explosionen av cannabinoidforskning kan också förändra det nuvarande landskapet genom att använda in vitro- och in vivo-teknologier som kommer att förbättra vår förståelse för CBR:s potentiella roll i neuropsykiatriska och neurodegenerativa sjukdomar. Trots de senaste framstegen har tillbakadragandet av FAAH-hämmaren under kliniska prövningar och de negativa effekterna på grund av CB1R-antagonisten mot fetma skapat försiktighetsåtgärder i kliniska prövningar. Det är uppmuntrande att kliniska prövningar inriktade på CB2R, och godkännandet av Food and Drug Administration (FDA) av nabiximol för epileptiska anfall, förvandlar målkomponenterna i CB2R-ECS till en farmakoterapeutisk strategi.

Fynden som inkluderades i denna recension visade att CB2R uttrycks i hög grad i neuropsykiatriska och neurodegenerativa störningar, och att selektiva CB2R-ligander har lovande effekter på den symptomatiska behandlingen av dessa sjukdomar. Ytterligare studier krävs för att utvärdera involveringen av CB2R i dessa sjukdomar med hjälp av hela utbudet av verktyg som är tillgängliga för att studera CB2R och deras selektiva ligander i djurmodeller såväl som i kontrollerade kliniska prövningar. Sådana framtida studier måste inkludera translationella och kliniska profiler och in vivo- och in vitro-modeller som uttrycker humana CB2R. Vidare kommer en noggrann utvärdering av biverkningarna förknippade med kronisk behandling av CB2R-ligander att ge ytterligare insikter om CB2R:s potentiella roll för att reglera neurofysiologiska och beteendemässiga funktioner. Det växande forskningsintresset för eCBome, störningarna i dess reglering, ändrade nivåer av eCB:er och upptäckter av associerade genetiska polymorfismer tillhandahåller mål för terapeutisk intervention vid neuropsykiatriska och neurodegenerativa störningar. Faktum är att tätheten av eCB-receptorer och nivåerna av eCB har föreslagits som möjliga biomarkörer vid neuropsykiatriska störningar.

Med de ökande bevisen för att CB2R är involverade i hjärnan, motiverar den funktionella rollen för CB2Rs neuroimmuna axel i patofysiologisk signalering i utvecklingen av psykiatriska störningar ytterligare utredning. Det är också anmärkningsvärt att bestämningen av kristallstrukturerna för CB1R och CB2R avslöjar ett yin-yang-förhållande och en funktionell profil av CB2R-antagonism kontra CB1R-agonism [43,133,198]. Detta belyser ett annat område där CB1R och CB2R verkar troligtvis fungera både oberoende och/eller i samarbete, och som kommer att dra nytta av utvecklingen av kritiska medicinska tillämpningar. Det finns begränsningar och farhågor när det gäller användningen av CB2R-medicin för neurologiska störningar, eftersom de uttrycks rikligt i periferin och kan ha perifera biverkningar, medan de kan vara användbara vid CNS-störningar associerade med neuroinflammation. 

Det bör betonas att en direkt farmakologisk eller genetisk manipulation av ECS kan ge en annan effekt än de som produceras av fytokannabinoider. Vidare kommer forskning som utvärderar de många föreningarna i cannabis, tillsammans med terpener och flavonoider, att bidra till vår förståelse av detta naturliga eCBomein neuropsykiatriska och neurodegenerativa störningar och bidra till nya biomarkörer och terapeutiska medel.

Författarbidrag: BGK sökte i litteraturen och skrev de första och efterföljande utkasten till manuskriptet. ESO övervakade och reviderade manuskriptet. HI och YH bistod i litteraturforskningen och med att skriva manuskriptet. Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering: University of Yamanashi och Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science stödde arbetet och forskningssamarbete av Dr. Ishiguro och Dr. Horiuchi. Forskningen i Dr. Onaivis grupp tillsammans med Dr. Berhanu Kibret stöds av NIAAA-NIH-anslag AA027909, William Paterson University, och dekanus för CoSH, Dr. Venkat Sharma. CoSH-medlen stödjer studenter och djurlaboratoriets anläggning.

Utlåtande av institutionell granskningsnämnd: Ej tillämpligt.

Informerat samtycke: Ej tillämpligt.

Datatillgänglighet: Ej tillämpligt.

Intressekonflikter: Författarna förklarar att det inte finns någon potentiell intressekonflikt.

Förkortningar

6-OHDA, 6-hydroxidopamin; AC, adenylylcyklas; AD, Alzheimers sjukdom; AEA, anandamid; AI, artificiell intelligens; ALS, amyotrofisk lateralskleros; AN, anorexia nervosa; APP, amyloidprekursorprotein; ASD, autismspektrumstörning; A, -amyloid; BCP, -karyofyllen;BN, bulimia nervosa; CB1R, cannabinoid typ 1-receptor; CB2R, cannabinoid typ 2-receptor; CBD, cannabidiol; CMS, kronisk mild stress; CNS, centrala nervsystemet; CPP, betingad platspreferens; D1R, dopamin typ 1-receptorer; EAE, autoimmun encefalomyelit; eCBome, endocannabinoidom; eCB, endocannabinoider; ECS, endocannabinoidsystem; ERK, 1/2 extracellulärt signalreglerat kinas; FDA, livsmedels- och läkemedelsadministration; GIT, mag-tarmkanalen; GPCRs, G-proteinkopplade receptorer; HD, Huntingtons sjukdom; JNK, Jun N-terminalt proteinkinas; Kir,inåtriktande kaliumströmmar; LPS, lipopolysackarid; MAPK, mitogenaktiverat proteinkinas; MDA7, 1-((3-bensyl-3-metyl-2,3-dihydro-1-bensofuran-6-yl)karbonyl)piperidin; MPTP,1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin; MS, multipel skleros; NAc, nucleus accumbens; NITyr, N-linoleyltyrosin; NMDA, N-metyl-D-aspartat; PD, Parkinsons sjukdom; PEA, palmitoyletanolamid; PI3K, fosfoinositid 3-kinas; PPI, pre-puls inhibition; PTZ, pentylentetrazol; ROT, rotenon; TBI, traumatisk hjärnskada; TH, tyrosinhydroxylas; TMEV-IDD, Theiler murineencefalomyelitvirus-inducerad demyeliniserande sjukdom; VTA, ventralt tegmentalt område; ∆9-THC,Delta-9-tetrahydrocannabinol.

Referenser

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Endocannabinoidsystem vid neurodegenerativa störningar. J. Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Endocannabinoidomen som ett substrat för icke-euforisk fytocannabinoidverkan och dysfunktion i tarmmikrobiomet vid neuropsykiatriska störningar. Dialoger Clin. Neurosci. 2020, 22, 259–269. [CrossRef]

3. Pertwee, RG; Ross, RA Cannabinoidreceptorer och deras ligander. Prostaglandiner Leukot. Essent. Fett. Acids 2002, 66, 101–121.[CrossRef] [PubMed]

4. Scotter, EL; Abood, MIG; Glass, M. Det endocannabinoida systemet är ett mål för behandling av neurodegenerativ sjukdom. Br. J. Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Thomas, KL; Abu-Shaar, M. Molekylär karakterisering av en perifer receptor för cannabinoider. Nature 1993, 365,61–65. [CrossRef]

6. Galiègue, S.; Mary, S.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carrière, D.; Carayon, P.; Bouaboula, M.; Shire, D.; LE Fur, G.; Casellas, P. Uttryck av centrala och perifera cannabinoidreceptorer i humana immunvävnader och leukocytsubpopulationer. Eur. J. Biochem. 1995, 232, 54–61. [CrossRef]

7. Brown, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Kloning och molekylär karakterisering av CB2-cannabinoidreceptorn från råtta. Biochim.Biophys. Acta (BBA) genstruktur. Expr. 2002, 1576, 255–264. [CrossRef]

8. Griffin, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; McAllister, SD; Rörrer, WK; Aung, M.; Martin, BR; Abood, ME Utvärdering av den cannabinoidCB2-receptorselektiva antagonisten, SR144528: Ytterligare bevis för frånvaro av cannabinoid CB2-receptor i råttans centrala nervsystem. Eur. J. Pharmacol. 1999, 377, 117-125. [CrossRef]

9. Poso, A.; Huffman, JW Inriktning på cannabinoid CB2-receptorn: Modellering och strukturella bestämningsfaktorer för CB2-selektiva ligander. Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335–346. [CrossRef]

10. Brusco, A.; Tagliaferro, P.; Saez, T.; Onaivi, ES Postsynaptisk lokalisering av CB2 cannabinoidreceptorer i råtthippocampus. Synapse 2008, 62, 944–949. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com