Nya strategier i nefrologi: vad kan man förvänta sig av framtiden? Ⅱ

RNA-biomarkörer

mikroRNA (miRNA) är stabila molekyler och det finns flera exempel på deras potentiella användning i samband mednjurskada, inklusive läkemedelsinduceradnjurskada(DIKI) [56]. Ett tvärlaboratorieprogram för att identifiera urin-miRNA-mönster associerade med cell- eller orsaksspecifika DIKI karakteriserade biomarkörer av glomerulära, proximala tubuli, tjocka stigande lem (TAL) i Henles ögla eller samlingskanalskada (CD) hos råttor genom att exponera dem till cellspecifika toxiner och bekräftar platsen för ökat uttryck genom laserinfångningsmikrodissektion av nefronsegment [56]. Urin miR-192-5p identifierades som potentiellt proximal tubulispecifik. UrinmiR-221-3p, miR-222-3p och miR-210-3p ökade efter exponering för TAL-toxiner, och miR-23a-3p efter podocyttoxinet doxorubicin. Således kan urin-miRNA-paneler från olika nefronregioner bidra till att utforska DIKI-potentialen hos nya läkemedel [56]. Cellfritt DNA Cellfria DNA-metoder har i allt högre grad använts, tillsammans med andra metoder, särskilt inom hematologi och onkologi för att upptäcka maligniteter och utvärdera återfall. På samma sätt har de potential att användas vid upptäckt av njurcellscancer [57]. Även om det är för tidigt att dra slutsatser finns det potential för cellfritt DNA att användas för att upptäcka akut avstötning injurtransplanterade[58, 59]. Dessutom var höga nivåer av cellfritt DNA associerade med ogynnsamma resultat i en studie av 131 CKD-patienter som inte fick dialys och i en annan studie som genomfördes på 289 patienter i hemodialys [60, 61]. Dessutom var cellfritt DNA associerat med AKI efter hjärtkirurgi eller hos patienter med typ 1 kardiorenalt syndrom [62, 63]. Dessa data bör dock valideras i storskaliga kliniska multicenterstudier som tar upp den extra fördelen med patienthantering med att utvärdera cellfritt DNA.

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ HERBAL CISTANCHE FÖR CKD-BEHANDLING

NYA TERAPEUTISKA ALTERNATIV

Nya terapeutiska alternativ för ESRD inkluderar bärbarakonstgjorda njurar, xenotransplantation, stamcellsbaserad terapi och biotekniska och bioartificiella njurar. Det bör noteras att ett av huvudmålen med dessa nya terapeutiska tillvägagångssätt bör vara att bibehålla patienterna hemma och att undvika dialyscenter. Dessutom är nya mediciner för att förhindra progression av CKD eller för att behandla CKD-komplikationer i avancerade stadier av klinisk utveckling eller har redan godkänts för klinisk användning i vissa länder (Fig. 3).

Huvudsyftet med utvecklingen av nya terapeutiska markörer är att skapa en tidsram för tidigare behandling med eventuellt vändande av sjukdom eller förebyggande av sjukdomsprogression. Även om nuvarande terapeutiska alternativ för det mesta är ofördelaktiga i detta avseende, har nya terapeutiska modaliteter utvecklats och testats tillsammans med de diagnostiska modaliteterna i hopp om att nå det målet.

Bärbara konstgjorda njurar

Befintlig hemodialys är en ofullkomlig behandling. Det är socialt påträngande för patienten, vilket gör att de måste ta flera dagar i veckan för att genomgå en lång behandling med skrymmande utrustning som kräver betydande vatten- och elförsörjning. Dessutom, eftersom det bara inträffar 3 dagar i veckan, är det i bästa fall en mycket ofullkomlig approximation av den kontinuerligafungerande normala njurar[64]. Således kan nuvarande hemodialysmodaliteter inte betraktas som gröna tekniker och är förknippade med dystra resultat [6].

Den bärbara artificiella njuren (WAK) är en innovativ metod för njurersättningsterapi som syftar till att förbättra en patients livskvalitet genom att tillåta rörlighet och kontinuerlig eliminering av toxiner utan ackumulering under interdialysperioder, med bättre hemodynamisk stabilitet, liknande friska njurar. Minimikraven för dialyssystemet i en WAK är pumpsystem, ett dialysatregenereringssystem, ett dialysmembran, batterier och ett patientövervakningssystem [65]. Den initiala insatsen för ambulering under hemodialyssessioner bestod av ett WAK-system som möjliggör ambulation under upp till en tredjedel av dialyssessionen [66]. Ändå saknade det tillräckligt med sorbent för heltidsbehandling och patienterna måste anslutas till en klassisk hemodialysapparat under minst två tredjedelar av sessionens varaktighet. Därefter utvecklades ett annat WAK-system som hade sorbentinnehållande minipatroner istället för att kräva stora mängder dialysat; detta system begränsades dock av kravet på att minipatroner skulle bytas fyra gånger dagligen och av hög infektionsrisk på grund av transkutana arteriovenösa shunts/fistel [67]. Några andra WAK-designer under åren har inte genomgått kliniska prövningar [66, 68, 69]. Nuvarande WAK-modeller väger under 5 kg och har långvariga små batterier som undviker behovet av kontinuerlig elektrisk anslutning, förbättrade permeabilitetsmembran och avancerade filtreringsmaterial som möjliggör återanvändning av dialysatlösningar utan att behöva stora mängder vatten som vid konventionell hemodialys [70] . Bland de fem olika WAK-modeller som för närvarande är under utveckling är tre baserade på peritonealdialys, en på hemodialys och en är en kombinerad modell [71, 72].

Figur 3: Nya terapeutiska alternativ inom nefrologi. G-CSF: granulocytkolonistimulerande faktor. plustecken: fördelar; minustecken: nackdelar/begränsningar (anges i röd färg).

Endast en enda human klinisk prövning (prospektiv, icke-randomiserad) med 10 försökspersoner med en varaktighet på 24 timmar har utförts avseende effektiviteten och biverkningarna av WAK [73]. Inga allvarliga biverkningar som hemodynamisk instabilitet observerades och totalt toxinclearance uppnåddes, men försöket avslutades på grund av utvecklingen av alltför stora mängder koldioxidluftbubblor. De eftersträvade ultrafiltreringshastigheterna uppnåddes med en genomsnittlig blodflödeshastighet på 42 ± 24 ml/min och en genomsnittlig dialysatflödeshastighet på 43 ± 20 ml/min. Dessutom var självrapporterad behandlingstillfredsställelse och behandlingsrelaterad livskvalitet högre än för traditionella hemodialyssessioner. Stora begränsningar förutom koldioxidbubblor var de avsevärda variationerna i blod- och dialysatflödeshastigheter och i toxinclearance. Dessutom visade en pilotstudie med åtta patienter liknande resultat [74]. Riktade ultrafiltreringshastigheter uppnåddes med ett medelblodflöde på 58,6 ± 11,7 ml/min och ett medeldialysatflöde på 47,1 ± 7,8 ml/min utan signifikanta hemodynamiska biverkningar. Två patienter upplevde koagulering vid vaskulär tillgång trots användning av heparin liknande hemodialyssessioner. Sammanfattningsvis är WAK-system lovande men deras kvalitet bör förbättras och bekräftas i längre och större studier

Xenotransplantation: ett gammalt koncept som återupptogs

Xenotransplantation postulerades första gången 1667. Kliniska prövningar i början av 1900-talet var dock kantade av begränsad framgång på grund av höga frekvenser av avstötning, trombotiska komplikationer och infektion [75–77]. Med tanke på de ständigt växande väntelistorna för njurtransplantation, som nu är över 100 000 patienter jämfört med ett mycket lägre antal (∼35 000) årliganjurtransplantationerutfört i USA har begreppet xenotransplantation återvunnit klinisk och forskningsmässig uppmärksamhet [78]. CRISPR/Cas9 och framsteg inom bioteknikområdet har möjliggjort xenotransplantation över icke-mänskliga arter med högre framgång och lägre komplikationsfrekvens [79]. Grisar är det vanligaste valet som källa för njurar på grund av deras korta mognadsperiod, låga risk för xenozoonosis, framsteg inom biotekniska studier och relativa fysiologi och storlekslikhet med människor. Två kliniska rapporter 2022 har varit lovande [80, 81]. Hos en hjärndöd patient transplanterades båda njurarna från grisar med 10 genetiska modifieringar som syftade till att förhindra avstötning. Trots avsaknaden av hyperakut avstötning och stabil urinproduktion i 72 timmar tills försöket avslutades, kunde de transplanterade njurarna inte utsöndra kreatinin på fysiologiska nivåer och histologisk undersökning visade tecken på trombotisk mikroangiopati utan tecken på cellulär avstötning eller avsättning av antikroppar eller komplementproteiner [80]. I ytterligare två fall av genetiskt modifierade njurtransplantationer från gris till människa förbättrades GFR signifikant inom några minuter efter transplantationen [81]. Njurbiopsier utförda vid 6:e, 24:e, 48:e och 54:e timmarna efter transplantationen visade inga tecken på en hyperakut eller antikroppsmedierad avstötningsreaktion. Uppföljningsperioden var dock begränsad till 54 timmar [81]. Sammantaget indikerar dessa fall att förebyggande av antikroppsmedierad hyperakut avstötning är möjlig. Men det nyliga dödsfallet för mottagaren av den första hjärttransplantationen någonsin från genetiskt modifierade grisar, troligen från ett svinvirus och efter den första uppenbara framgången med proceduren, lägger till en försiktighet till de nuvarande begränsningarna i vår förståelse av proceduren och dess komplikationer.

En alternativ strategi skulle innebära generering av mänskliga organ hos djur vars organstorlek, anatomi och fysiologi ligger närmare människor (t.ex. hos grisar) [82]. Med demonstration av potentiell generering av organ mellan arter med användning av xenogena pluripotenta stamceller, som visas av pluripotenta stamceller från råtta som härrör från organogenes-inaktiverade möss via blastocystkomplementeringsmetod, har den potentiella rollen för xenotransplantation ifrågasatts för mänskliga försökspersoner utan någon klinisk eller preklinisk studie inom det området. I vilket fall som helst är de etiska frågorna från xenotransplantation fortfarande kontroversiella.

Stamcellsbaserad terapi: ett alternativt tillvägagångssätt på frammarsch

Stamcellsbaserade terapier blev populära efter upptäckten av inducerade pluripotenta stamceller av Yamanaka och kollegor 2006 [83]. Pluripotenta stamceller har potential att differentiera till nästan alla celltyper i kroppen och härrör från somatiska celler genom introduktion av Yamanaka-faktorer (fyra specifika gener som kodar för transkriptionsfaktorer, nämligen Oct3/4, Klf4, Sox2 och Myc) [84 ]. Stamcellsbaserade terapier har ökat under de senaste decennierna. Multipotenta stromaceller är valet hittills och härrör från benmärg (BM-MSCs), fostervatten (AFSCs), urin (USCs) eller navelsträngen (UC-MSCs) [85]. Mesenkymala stamceller har visats differentiera till mesangiala celler när de odlas med skadade mesangialceller in vitro [86]. De viktigaste mekanismerna för stamcellterapi vid njursjukdomarinkluderar uppreglering av autofagi, anti-apoptotiska egenskaper, parakrin signalering och antiinflammatoriska egenskaper. Extracellulära vesiklar som utsöndras från stamceller kan förhindra hög fosforinducerad vaskulär förkalkning hos CKD-patienter och kan förhindra fibros och den resulterande CKD i unilateral ureteral obstruktion genom parakrina mekanismer [87, 88]. Stamcellsterapi skyddar mot cisplatininducerad nefrotoxicitet, AKI, diabetisk nefropati och oxidativ stress genom aktivering av autofagi [89, 90]. Anti-apoptotiska och antiinflammatoriska egenskaper hos stamceller är fördelaktiga för behandling av rabdomyolys eller krom- eller adriamycin-inducerad AKI, diabetisk nefropati, njurartärstenos, kardiorenalt syndrom, lupusnefrit och fetma-inducerad AKI [91–100] . Få kliniska prövningar har ännu inte undersökt säkerheten, effektiviteten och användbarheten av stamcellsterapi hos människor med CKD, även om resultaten verkar lovande enligt en placebokontrollerad klinisk prövning utförd på 200 kinesiska patienter med CKD och eGFR under 60 ml/min. /1,73 m2 som visar effektiviteten av benmärgshärledd mesenkymal stamcellsterapi som intravenös infusion när det gäller serumkreatinin, cystatin C och reaktiva syrearter efter 8 veckors behandling [101].

Njurorganoider kan produceras från pluripotenta stamceller. Effektiva bioteknikprotokoll differentierar mänskliga pluripotenta stamceller till multipotenta nefronföräldrar och, förhoppningsvis i slutändan, funktionella njurar.Njurorganoidersom bildas i denna procedur är organiserade i nefronliknande strukturer och uttrycker markörer för podocyter, proximala tubuli, slingor av Henle och distala tubuli [102-104]. Organoider kan också anses utveckla modeller för njursjukdomar. För närvarande kan de inte mogna efter andra trimesterstadiet. Så småningom syftar framstegen inom detta område till att bidra till njurersättningsterapier i framtiden.

Till sist,njurföryngringstrategier har föreställts med användning av Yamanaka-faktorer in vivo (t.ex. genom njurartärkateterisering) eller ex vivo (t.ex. för njurar från äldre transplantationsdonatorer) [105].

Biotekniska och biokonstgjorda njurar

Begreppet bioteknik för en konstgjord njure har studerats i minst tre decennier [106]. Den bio-artificiella Renal Assist Device (RAD) var ett hybridsystem där en multifiber bioreaktor bestående av de syntetiska ihåliga fibrerna i en högflödeshemofiltreringspatron kombinerat med primära tubulära epitelceller från svin [107]. RAD genomförde aktiv transport (differentiell reabsorption och sekretion) såväl som metaboliska och endokrina funktioner [108], och förbättrade hemodialysprestanda hos akut uremiska hundar [109]. I två kliniska prövningar på intensivvårdsavdelningen bibehöll RAD livskraft, hållbarhet och funktionalitet i den kliniska miljön och utförde metabolisk och endokrinologisk aktivitet [108]. Alla utom en behandlad patient förbättrades 1–7 dagar efter behandlingen, och 6 av de 10 patienterna överlevde de senaste 30 dagarna. En patient dog inom 12 timmar efter RAD på grund av frivilligt tillbakadragande från respiratorisk livstöd och tre andra patienter gick ut på grund av komplikationer av komorbiditeter som inte var relaterade till AKI- eller RAD-terapi. Behandling med RAD minskade granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), interleukin (IL)-6, IL-10 och IL-6/IL-10-förhållanden [108]. En andra studie jämförde kontinuerlig venovenös hemofiltration tillsammans med RAD hos 40 patienter jämfört med konventionell kontinuerlig njurersättningsterapi (CRRT) enbart hos 18 patienter, och observerade en dödlighet på 33 % i RAD-gruppen och 61 % i CRRT-gruppen dag 28 [110]. Dessutom var överlevnaden till och med dag 180 signifikant högre i RAD-gruppen och risken för död var cirka 50 % av den i CRRT-gruppen [110].

RAD är den enda bio-artificiella njuranordning som testats på människor. Det fanns begränsningar för dess utbredda användning för njursjukdomar såsom cellförsörjning, tider och kostnader för enhetstillverkning, lagringskrav och distributionsrelaterade problem [107]. Det bioartificiella njurepitelcellssystemet (BRECS) är en alternativ teknik, baserad på niobbelagt kol och kryopreserverad polykarbonat som ympats med humana tubulära njurepitelceller härrörande från vuxna stamceller [111–113]. BRECS visade lovande resultat i en septisk chockmodell av gris [113] och i en anefri fårmodell [114]. BRECS har dock ännu inte testats i mänskliga försök men det finns inga publikationer sedan 2017.

Implanterbara bioartificiella njurar (iBK) kombinerar tidigare erfarenheter med RAD-bioteknik och nyutveckling inom miniatyriseringsteknologi [115]. I likhet med bärbara konstgjorda njurar är iBK potentiellt kapabel att ge kontinuerlig dialys under hela dagen [116]. iBK består av ett mekaniskt blodfilter tillverkat med ett kiselmembran och en bioreaktor som innehåller konstruerade njurrörliga epitelceller, vilket gör den till en hybridenhet som kan öka toxinclearance med förbättrad kardiovaskulär stabilitet och högre livskvalitet. Bioreaktorn ansvarar för elektrolytbalansen samt metaboliska funktioner och kiselmembranet ger glomerulusliknande filtrering. Bläcket är avsett att anslutas till patientens systemiska cirkulation så att det filtrerade avfallet kan avlägsnas direkt in i blåsan, vilket eliminerar behovet av elektriska pumpar [116]. iBK är för närvarande i preklinisk testning. Silikonpatronen var patenterad utan elektrisk pump eller antikoagulantia i upp till 1 månad i hundmodeller [116, 117]. En av de största nackdelarna med iBK kan vara blodfiltrets hållbarhet och koagulering, vilket kräver att patienter genomgår frekventa operationer för att manipulera eller byta enheten. Dessutom skulle de tubulära cellerna behöva bibehålla stabilitet och livsduglighet mot den höga blodskjuvkraft som skulle uppstå vid klinisk användning [115]. Den biokonstruerade konstgjorda njuren kan, trots sina begränsningar och nackdelar, bli ett potentiellt alternativ till njurersättningsterapi och transplantation.

Ett organ-på-ett-chip är en mikrofluidisk cellodlingsplattform som efterliknar aktiviteterna, mekaniken och fysiologin hos levande mänskliga organ. Mikrofluidiksystemet erbjuder en fysiologisk cellmikromiljö som möjliggör långvarig odling samtidigt som cellfenotyper bibehålls [116]. Organ-on-a-chip-teknologin har gett utvecklingen av mer avancerade tredimensionella (3D) strukturer på organnivå in vitro och införlivandet av dynamiska mekaniska och kemiska signaler [107]. Det har använts för att replikera tubulära eller glomerulära strukturer. Olika glomerulus-on-a-chip och tubuli-on-a-chip-modeller har använts för sjukdomsmodellering, läkemedelsscreeningsanalyser och in vivo regenerativ medicintillämpningar [116]. Glomerulus-on-a-chip modellerar den glomerulära filtrationsbarriären eftersom både fysiska krafter och kemiska stimuli som påverkar glomerulära cellfunktioner kan moduleras [107]. I tubuli-on-a-chip representerar tubulära celler som odlas i en 3D-kanal mikromiljön hos mänskliga njurtubuli och deras funktioner för reabsorption och utsöndring [107].

Den chipbaserade tekniken har hjälpt till att genomföra experiment för att bättre förstå glomerulära och tubulära funktioner. Framtida studier för att producera nästa generations chips som kombinerar både glomerulära och tubulära element för att generera ett funktionellt nefron som innehåller både filtrering och reabsorption är nödvändiga [116].

En ytterligare bioteknisk teknologi syftar till att generera en helnjurställning med en 3D-geometri och vaskulatur [118]. Efter decellulariseringen av en njure som samlats in från en patient med CKD, skulle återcellulariseringen av ställningen med patientspecifika stamceller potentiellt resultera i genereringen av ett nytt transplanterbart organ [118]. Njurhärledda ställningar erhålls genom en process som kallas "decellularization" där tvättmedel och enzymer tar bort de cellulära komponenterna utan att påverka den extracellulära matrisen (ECM) [107, 119, 120]. Återcellulariseringen av njurens acellulära matris utförs sedan via olika cellsåddprocesser [107]. Biologiska byggnadsställningar tillåter signalutbyte mellan matrisen och cellerna vilket resulterar i induktion av migration, proliferation och differentiering [107]. Antalet donatorceller är dock begränsat och korrekt vävnads-/organfunktion kräver framsteg inom återcellulariseringsteknologi [107]. Därför är den korrekta återpopulationen och inriktningen av miljarder celler för korrekt njurfunktion fortfarande i sina tidiga utvecklingsstadier.

Användningen av antingen epitelceller i kombination med endotelceller eller pluripotenta stamceller som har potential att differentiera till alla andra celltyper har gett de mest lovande resultaten för njurrecellularisering [107]. Song et al. rapporterade att infusionen av humana navelvenösa endotelceller och neonatala njurceller från råtta i en råttnjurställning visade lovande resultat [96]. Efter decellularisering av råtta, svin och mänskliga njurar med rengöringsmedel sådde författaren råttnjurställningar med epitel- och endotelceller och perfunderade dessa konstruktioner i en bioreaktor för hela organ för att regenerera funktionell vävnad. Denna nya struktur producerade rudimentär urin både in vitro och in vivo efter transplantation till råttor [121].

Även om Song et al. och flera andra författare [122, 123] har rapporterat lovande fynd, översättningen av njurhärledda ställningar till klinikerna kräver fortfarande ytterligare tekniska framsteg såsom förbättringar av decellulariseringsmetoder för att undvika störningar av den återstående matrisen och strategier för att förhindra värdimmunologiskt svar på den decellulariserade ställningen [107].

Mediciner på uppgång

Utöver de njur- och hjärtskyddande effekterna av SGLT2-hämmare och GLP1-receptoragonister, har nya läkemedel nyligen godkänts eller har gett lovande resultat i kliniska prövningar förnjurskydd(icke-steroida MRA, endotelinreceptorantagonister), behandling av konsekvenser av CKD [hypoxi-inducerbar faktor (HIF) stabilisatorer] eller specifika orsaker till CKD, såsom voklosporin för lupus nefrit (tabell 1).

Icke-steroid MRA

Finerenon är en icke-steroid selektiv MRA som har dykt upp som ett njur- och kardiovaskulärt skyddande läkemedel hos patienter med diabetisk njursjukdom på angiotensinomvandlande enzymhämmare (ACEi)/angiotensinreceptorblockerare (ARB) som också kan ge skydd till det som erbjuds av SGLT2 hämmare [124]. En dubbelblind klinisk studie med en medianuppföljningsperiod på 3,4 år utförd på 7437 försökspersoner med typ 2-diabetes mellitus och CKD med eGFR på 25–90 mL/min/1,73 m2 och mikroalbuminuri visar att finerenon förbättrade kardiovaskulära resultat inklusive sjukhusvistelse för hjärtsvikt, hjärtinfarkt, stroke och död på grund av kardiovaskulär orsak [125]. Dessutom har risken för CKD-progression minskat med finare enon [126, 127]. Ytterligare analyser bekräftade en gynnsam effekt av finare enon på proteinuri, CKD-progression och kardiovaskulära resultat [128, 129]. Finerenon har faktiskt godkänts av US FDA och European Medicines Agency (EMA) för behandling av CKD G3 och G4 med albuminuri vid typ 2-diabetes hos vuxna [130]. Med tanke på verkningsmekanismen för finare enon, förväntas dess gynnsamma inverkan sträcka sig bortom diabetisk njursjukdom till andra former av CKD. Dessutom genomgår andra icke-steroida selektiva MRA, såsom paratenon (MT-3995), KBP-5074 och AZD9977, kliniska prövningar medan eplerenon (CS3150) är godkänt i Japan för behandling av hypertoni [ 131]. Notera att hyperkalemi som med andra medel som motverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet är en risk och bör hållas i åtanke när man använder dessa mediciner.

Aldosteronsyntasinhibitorer, främst hämmaren av aldosteronsyntasenzym eller CYP11B2, har undersökts för deras potentiella roll vid behandling av hjärtsvikt, högt blodtryck ochnjursjukdomar[132, 133]. LCI699, den första oralt administrerade aldosteronsyntashämmaren (ASI), har visat sig leda till en minskning av plasmakoncentrationen av aldosteron tillsammans med en ökning av plasmarenin- och deoxikortisolkoncentrationen [134]. Dessutom har det visat sig vara fördelaktigt vid behandling av primär hypertoni. Liknande effekter har observerats med andra ASI såsom fadrozol och RO6836191 i fas 1 och 2 kliniska studier [135, 136]. Framtida storskaliga humana randomiserade kliniska prövningar krävs för en bättre förståelse av de kliniska effekterna av ASI och potentiell integration i klinisk praxis.

Endotelinreceptorantagonister

Endotelinreceptorantagonister (ERA) har ennjurskyddande effektpå CKD och proteinuri men störs av natriumretention och volymöverbelastning som viktiga säkerhetsfrågor. Bosentan och atrasentan är äldre ERA-läkemedel som visade en delnjurskyddande åtgärderhos patienter med CKD [137–139]. Men den pivotala fas 3-studien med atrasentan fördiabetisk njursjukdomavslutades, och trotsnjurskydd, erbjöd den inte det kardiovaskulära skyddet förknippat med SGLT2-hämning även om patienterna var noggrant utvalda för att minimera den negativa effekten av natriumretention [139, 140]. Sparsentan är både en endotelinreceptor-A-hämmare och en angiotensinreceptorblockerare och var överlägsen irbesartan när det gäller att minska proteinuri hos patienter med fokal segmentell glomerulär skleros, utan någon signifikant negativ effekt [141]. En klinisk prövning av immunglobulin A-nefropati pågår (NCT03762850). Sitaxentan reducerade proteinuri och pulsvågshastighet jämfört med placebo hos icke-diabetespatienter med proteinuri [142]. En annan klinisk studie som undersökte zibotentan hos patienter med sklerodermi visade positiva effekter på njursjukdomsprogression [143]. Eftersom det främsta problemet för ERA är natriumretention, kan det antas att samtidig administrering med SGLT2-hämmare kan förbättra säkerhetsprofilen och potentielltförbättra njurskyddet. Faktum är att en klinisk fas 2-prövning av zibotentan och dapagliflozin för behandling av CKD (ZENITH CKD-prövning) pågår (NCT04724837). Natriumretention är ett stort problem vid ERA, men patienter på dessa mediciner rapporteras svara bra på diuretikabehandling. Det är viktigt att förstå att den observerade natrium- och vattenretentionen med ERA tillskrivs effekten av ERA-B-blockad och att selektiva ERA-A-blockerare är icke-selektiva vid toppnivåerna. [144, 145] Mer selektiv ERA-A-blockad kan vara framtiden och är för närvarande under utredning.

HIF stabilisatorer

HIF-prolylhydroxylas-hämmare, även kallade HIF-stabilisatorer, är orala medel för att behandla CKD-associerad anemi. Deras stora fördel jämfört med erytropoietin (EPO)-analoger är den orala administreringsvägen istället för subkutana injektioner. Några av dem är i klinisk användning i Kina och Japan, och roxadustat godkändes nyligen av EMA. FDA avvisade dock nyligen roxadustat och vadadustat baserat på säkerhetsproblem. HIF-stabilisatorer verkar inte bevara njurfunktionen och deras kardiovaskulära säkerhetsdata har varit ofullständiga vad gäller blodtryckseffekter och hjärthypertrofi. Även om det från början antogs att genom att tillhandahålla mer stabila och lägre EPO-nivåer kan de vara säkrare än nuvarande EPO-derivat, verkar kardiovaskulär säkerhet bero på populationen som studeras och vilken typ av HIF-stabilisator som används av ännu oklara skäl. Således kan roxadustat till och med vara säkrare än EPO-derivat hos icke-dialys- och incidentdialyspatienter [hazard ratio (95 % konfidensintervall) 0.79 (0.61, 1.0 2), 0.78 (0.62, 0.98) och 0.78 (0.57, 1.05) för allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE), MACE+ och dödlighet av alla orsaker] [146] medan de senaste kliniska fas 3-prövningarna på dialys- och icke-dialyspatienter randomiserade till behandling med antingen daprodustat eller injicerbara erytropoesstimulerande medel (ESA) visade en påverkan av den geografiska regionen när det gäller kardiovaskulär säkerhet: daprodustat var säkrare än ESA i Västeuropa och Asien [147, 148]. Dialysstudien randomiserade 2 964 dialyspatienter till antingen daprodustat eller injicerbar ESA-behandling och visade att daprodustat inte var sämre än antingen darbepoetin alfa eller epoetin alfa ur effektivitetssynpunkt [147]. Liknande fynd har också fastställts under loppet av få andra storskaliga kliniska prövningar [149–152]. Hos 3872 CKD-patienter som inte genomgick dialys visade en randomiserad klinisk prövning med en medianuppföljning på 1,9 år att daprodustat också var icke-sämre än darbepoetin alfa för behandling av anemi utan någon övergripande förändring av risken för allvarliga kardiovaskulära händelser [148]. Ett sådant fynd har validerats i en annan klinisk prövning [153]. HIF-stabilisatorer är nya medel som kräver ytterligare utredning med storskaliga studier som täcker olika populationer.

Voklosporin

En randomiserad dubbelblind och placebokontrollerad klinisk fas 3-studie randomiserade 357 försökspersoner med biopsibeprövad klass III-IV-V aktiv lupusnefrit för att snabbt få antingen placebo eller voklosporin, en ny kalcineurinhämmare, med bakgrundsmykofenolatmofetil (MMF) avsmalnande lågdos kortikosteroider. Voklosporin gav bättre njurresultat inklusive urinprotein till kreatinin-förhållandet och eGFR utan ytterligare negativa effekter [154]. En annan klinisk prövning validerade de överlägsna njurresultaten (fullständig njurremission) både i låg- och högdos (23,7 mg respektive 39,5 mg, vardera två gånger dagligen) voklosporin plus MMF (2 g/dag) grupper jämfört med placebo plus MMF, medan visar en högre risk för biverkningar inklusive dödsfall [155]. Överraskande nog observerades fler dödsfall i lågdosgrupperna än i placebo- eller högdosgrupperna (11,2 %, 1,1 % respektive 2,3 %). Voclosporin blev nyligen det första läkemedlet som godkänts av FDA med en indikation för aktiv lupusnefrit.

SLUTSATS

Sammanfattningsvis, flera framsteg inom flera fronter av kampen mot njursjukdom kommer sannolikt att resultera i tidigare diagnos och intervention, vilket ökar chanserna till långsiktig framgång, mer hållbara och patientvänliga metoder för njurersättningsterapi och nya insatser för att fördröja CKD-progression och förbättra hanteringen av CKD-komplikationer. Fram till utvecklingen av nya modeller för diagnostik och terapi är det avgörande att definiera och identifiera målgrupperna och patienterna i dessa grupper. Vi tror att med utvecklingen och den kliniska användningen av diagnostiska markörer kan patienter få diagnosen tidigare i sjukdomsförloppet, eventuellt i ett reversibelt tillstånd. Vidare har nya terapeutiska alternativ potential att bromsa utvecklingen av en viss sjukdom och minska komplikationerna av kronisk nyrekreatur och behovet av RRT eller njurtransplantation. Ytterligare storskaliga kliniska studier med trovärdiga resultat krävs dock innan klinisk användning av sådana terapeutiska och diagnostiska modaliteter och det är svårt att fastställa en tidslinje för sådan utveckling.

REFERENSER

1. Jager KJ, Kovesdy C, Langham Ret al.Ett enda nummerför opinionsbildning och kommunikation över hela världenän 850 miljoner individer har njursjukdomar.NephrolUrtavla Transplantation2019;34:1803–5. http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfz174

2. Johansen KL, Chertow GM, Foley RNet al.USA njurdataSystem 2020 års datarapport: njurepidemiologisjukdom i USA.Am J Kidney Dis2021;77:A7–8. http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.01.002

3. Kramer A, Pippias M, Noordzij Met al.Den europeiska njurenAssociation – Europeisk Dialys och Transplantation Association(ERA-EDTA) registerårsrapport 2015: en sammanfattning.Clin Kidney J2018;11:108–22. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfx149

4. Heaf J. Aktuella trender inom europeisk njurepidemiologi.Clin Kidney J2017;10:149–53. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfw150

5. Hart A, Lentine KL, Smith JMet al.OPTN/SRTR 2019 årligdatarapport: njure.Am J Transplantation2021;21 Suppl 2:21–137. http://dx.doi.org/10.1111/ajt.16502

6. Ortiz A,et al.Asociación Información EnfermedadesRenales Genéticas (AIRG-E), europeiska njurpatienterFederation (EKPF) RICORS2040: behovet av samarbeteforskning om kronisk njursjukdom.Clin Kidney J2022;15: 372–87. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfab170

7. Mehrotra R, Devuyst O, Davies SJet al.Det nuvarande tillståndetav peritonealdialys.J Am Soc Nephrol2016;27:3238–52. http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2016010112