Nuclear Sirtuins och immunsystemets åldrande del 2
Sep 26, 2022
Vänligen kontaktaoscar.xiao@wecistanche.comför mer information
4. Monocyter och makrofager
Makrofager finns i alla vävnader i kroppen [59]. De är kritiska för vävnadshomeostas under utvecklingen av kontextspecifika funktioner, vilket är fallet med alveolära makrofager i lungan eller mikrogliaceller i det centrala nervsystemet.
Utöver sina vävnadsspecifika roller är makrofager också välkända för sin förmåga att fagocytera patogener, vilket leder till antigenpresentation och inflammation. Makrofager härstammar från erytromyeloida prekursorer under tidig embryoutveckling, eller från infiltrerande monocyter i vuxen ålder. Embryo-härledda och monocyt-härledda makrofager är båda kapabla att bibehålla sitt överflöd genom självförnyelse vid behov. Makrofager reagerar på miljön, vilket resulterar i förvärvet av ett spektrum av funktionella tillstånd. Vid antigenstimulering aktiveras och polariseras makrofager till en pro- eller antiinflammatorisk fenotyp, de så kallade klassiskt aktiverade Ml- respektive alternativa M2-makrofagerna. Ml-makrofager utför cytotoxiska och vävnadsskadande proinflammatoriska funktioner, medan M2-makrofager är viktiga för att återlösa inflammation och vävnadsreparation. Makrofagfunktionen förändras i åldrade värdar, vilket resulterar i dåliga resultat efter infektioner och vävnadsdegeneration [60]. De fenotypiska egenskaperna hos åldrade makrofager kan skilja sig åt beroende på makrofagpopulationen, men många studier tyder på att makrofager från gamla värdar har nedsatt fagocytisk kapacitet och är snedställda mot en mer pro-inflammatorisk fenotyp. Utarmning av makrofager hos äldre möss under immunterapi är associerad med minskad proinflammatorisk cytokinproduktion och överlevnad [61]. På liknande sätt förbättrar makrofaginriktning hos äldre möss perifer nervstruktur och muskelprestanda [62]. Tillsammans indikerar dessa data att makrofagavreglering med åldern är en stor bidragande orsak till det övergripande organismens åldrande.
Olika bevis tyder på att nukleära sirtuiner stödjer immunsuppressiva funktioner och M2-associerade svar (figur 2 och 4). Till exempel ökar SIRT6-uttrycket i mus-BM-makrofager under M2-polariserande förhållanden [55]. På liknande sätt minskar SIRT2-uttryck i musmikroglia vid LPS-stimulering, vilket inducerar Ml-polarisering [56].cistanche kolesterolSirtuiner stödjer makrofagbiologi på många nivåer, inklusive dess cellulära differentiering, självförnyelse, polarisering och aktivering. SIRT1- och SIRT2-proteinnivåerna ökar under differentieringen av mänskliga monocyter till makrofager, och deras hämning med cannabinol (tabell 1) eller brist leder till utvecklingen av en proinflammatorisk fenotyp[46]. SIRT1 och SIRT2 förhindrar för tidigt uttryck av proinflammatoriska gener genom kontroll av deras kromatinstruktur. Mekanistiskt interagerar SIRTl och SIRT2 med DNA-metyltransferas 3B(DNMT3B)-enzym för att främja DNA-metylering förutom att begränsa H3K4me3- och H3K27ac-avsättningen [47]. BM-härledda makrofager från Sirt6W LysM-Cre-möss, i vilka SIRT6-genen är specifikt deleterad i myeloidceller, har ökade nivåer av uttryck av proinflammatoriska cytokiner, inklusive interleukin (IL)-6, tumörnekrosfaktor (TNF-) , och interferon (IFN-), och ökade migrationsförmåga jämfört med WT-kontroller, men det är inte känt om detta beror på försämrad cellulär differentiering[55].
SIRT1, SIRT2, SIRT6 och SIRT7 aktiviteter är också viktiga för balansen mellan makrofagpolarisering (Figur 4), vilket beror på specifika stimuli och nedströms signaleringshändelser [66]. M1-polarisering sker som svar på triggers som LPS eller IFN-y och beror starkt på nukleär faktor-kB(NF-KB) transkriptionsfaktor, en masterregulator av inflammation och åldersrelaterade vägar [13,66]. M2-polarisering induceras av stimuli som IL-4 eller ⅡL-10 och använder olika kaskadsignaler, inklusive signalomvandlare och aktivator av transkription 6(STAT6) och peroxisomproliferatoraktiverad receptor y (PPARy)-aktivering. Många studier har visat att SIRT1, SIRT2 och SIRT6 begränsar makrofaginflammation genom NF-kB-reglering [55,57,58]. SIRT1, SIRT2 och SIRT6 knockout BM makrofager uppvisar hyperacetylering av NF-kB p65 subenheten, vilket höjer dess transkriptionella aktivitet, och ökat uttryck av NF-kB målgener, inklusive IL-6, TNF-a och IL{ {34}} . Det biokemiska och funktionella samspelet mellan SIRT1, SIRT2 och SIRT6 med NF-kB är väldokumenterat i många celltyper [13,65,67], vilket tyder på att liknande mekanismer för NF-kB-reglering kan finnas i makrofager. I HeLa-celler tystar SIRT6 uttrycket av NF-kB-målgener genom att deacetylera H3K9ac [13].cistanche deserticola biverkningarDessutom, i 293F-celler, främjar SIRT6 uttrycket av NF-KB-repressorn, IkBa (nukleär faktor för kappa light polypeptid-genförstärkare i B-cellshämmare, ), via en mekanism som involverar cysteinmonoubiquitination av histonmetyltransferaset SUV39H1, vilket resulterar i i dess dissociation från IkBa-genpromotorn och, följaktligen, genaktivering [68]. I embryonala fibroblaster från mus deacetylerar SIRT2 direkt p65-subenheten av NF-kB vid lysin 310, vilket undertrycker dess transkriptionsaktivitet [67]. SIRT2 deacetylerar H4K16ac under G2/M-övergången, men om SIRT2 epigenetiskt reglerar NF kB-målgener under inflammation eller under liknande förhållanden har inte undersökts. Slutligen har SIRT7-uttryck rapporterats minska på ett åldersberoende sätt i leukocyter från friska patienter. I den monocytiska THP-1-cellinjen ökar PMA-medierad monocyt-till-makrofagdifferentiering SIRT7-uttryck, medan SIRT7-överuttryck ökar differentieringsmarkörer i icke-stimulerade THP-1-celler [64].
SIRTI och SIRT2 spelar också viktiga roller i mikrogliaaktivering och hjärninflammation, vilket har betydande konsekvenser för åldersberoende neurodegenerativa sjukdomar [56,69]. SIRT1-överuttryck i mikrogliaceller skyddar också neurala celler från amyloid-peptid-inducerad död, en neurotoxisk väg relaterad till patogenesen av Alzheimers sjukdom [69]. Sirt2/möss och SIRT2 KD mikrogliaceller utmanade med LPS har ett starkare mikroglialt proinflammatoriskt svar, inklusive högre nivåer av cytokinutsöndring och produktion av fria radikaler och celldöd [56]. På molekylär nivå utövar SIRT1 och SIRT2 sina antiinflammatoriska egenskaper genom att nedreglera NF-kB-aktivitet. SIRT2 enzymatiska förmågor moduleras av fosforylering, och frånvaron av denna posttranslationella modifiering på serin S331 av SIRT2 förhindrar NF-kB-acetylering i mikrogliaceller. Faktum är att överuttryck av den fosforresistenta SIRT2 S331A-mutanten, men inte av den fosfomimetiska SIRT2 S331D-mutanten, i mikroglia resulterar i minskad p65-subenhetsacetylering vid lysin 310, vilket möjligen kan åstadkomma NF-kB-målgenens tystnad.
Även om makrofager är terminalt differentierade celler, har de förmågan att självförsörja sig genom lokal proliferation oberoende av hematopoetisk prekursordifferentiering, en egenskap som normalt förknippas med stamceller [70]. SIRTl deltar i makrofags självförnyelse genom att kontrollera cellcykelprogression och proliferation [42].cistanche dosering redditSIRT1 KD-makrofager är mindre effektiva i kolonibildningsanalyser och visar ett Gl-cellcykelstopp som är associerat med Myc-nedreglering, försämrad fosforylering av E2-faktor (E2F) och ökad nukleär translokation av FOXOl-transkriptionsfaktor. Följaktligen resulterar SIRT1-brist i gentystnad av Myc- och E2F-vägarna, som spelar viktiga roller i självförnyelse, och uppreglering av de vägar som involverar FOXO-faktorer, som är kända för att inducera cellcykelstopp. En liknande fenotyp observeras i makrofager som behandlats med NAM (tabell 1), vilket ökar möjligheten att andra sirtuiner också är involverade i självförnyelseprocessen.
Cistanche kan anti-aging
Trots de väletablerade antiinflammatoriska rollerna hos sirtuiner har endast en studie behandlat deras bidrag till makrofagernas åldrande och utvecklingen av åldersrelaterade sjukdomar. Närvaron av åldrande celler i åldrade vävnader främjar M1-makrofagerpolarisering och aktivering, vilket resulterar i vävnadsinflammation och försämrad insulinsignalering [71] Faktum är att kronisk låggradig inflammation hos äldre är associerad med insulinresistens och diabetes [72]. I detta avseende har myeloid SIRT2 visat sig skydda mot glukosintolerans genom att kontrollera åldersrelaterad inflammation [63]. Hur SIRT2 reglerar denna process förklaras av dess funktionella samspel med NLRP3-inflammasomen (Figur 4), som också rapporterats i HSCs. I makrofager interagerar SIRT2 och deacetylerar NLRP3 ställningsproteinet för att undertrycka NLRP3 inflammasom montering och aktivitet. Viktigt är att SIRT2-nivåerna minskar med åldern i makrofager i samband med ökad NLPR3-acetylering och aktivering. Dessutom uppvisar vit fettvävnad som tidigare samodlats med åldrade makrofager försämrad insulinsignalering jämfört med unga kontroller, som kan räddas med gamla makrofager transducerade med SIRT2 eller med en konstitutiv deacetylerad NLPR3-form. Den här studien lyfter fram SIRT2-NLPR3-axeln i makrofager som ett intressant mål för att vända åldersassocierad inflammation och förbättra glukoshomeostas.
5. Eosinofiler
Eosinofiler spelar en viktig roll när det gäller att försvara sig mot helmintparasitinfektioner och allergisk inflammation, såsom allergisk rinnit och astma. Andra roller inkluderar cellulär metabolism, termogenes och antitumorala svar. Eosinofiler produceras i benmärgen i närvaro av IL-5, en process som är kritiskt beroende av GATA-1-transkriptionsfaktorn [73]. Hos människor och möss tyder nyligen på att eosinofilfrekvenser minskar i den vita fettvävnaden hos åldrade värdar [74]. Denna åldersberoende minskning av förekomsten av eosinofiler är korrelerad med förekomsten av inflammation och utvecklingen av olika åldersrelaterade tillstånd, inklusive svaghet och nedsatt immunsvar på immunisering. Viktigt är att överföringen av unga eosinofiler till åldrade musmottagare minskar systemisk låggradig inflammation, förbättrar fysisk prestation och immundifferentiering och aktivitet, vilket framhäver unga eosinofilers roll som föryngrande medel.
Vår kunskap om sirtuinernas och eosinofilernas roll är mycket begränsad (figur 2 och 5). Det finns bara en rapport som beskriver det funktionella samspelet mellan dem (Figur 5A)[75]. Vissa bevis tyder dock på att sirtuiner spelar viktiga roller i eosinofilbiologi. Till exempel är DNA-skadesvaret en process som är starkt kopplad till nukleär sirtuinaktivitet [76], och den är känd för att vara mer robust i eosinofiler än i andra medfödda immunceller [77]. SIRT6 är viktigt för eosinofil differentiering och funktion [75]. In vitro differentiering av BM-celler till eosinofiler förändras i frånvaro av SIRT6. Dessutom försämras eosinofilmedierad M2 makrofagpolarisering, en process som beror på eosinofil IL-4-utsöndring, också i närvaro av Sirt67-eosinofiler. SIRT6 reglerar överflöd och aktivitet av GATA-1, en transkriptionsfaktor som krävs för eosinofil härstamning åtagande och differentiering [73]. Spännande nog främjar SIRT6 GATA-1 transkriptionsaktivitet oberoende av dess enzymatiska aktivitet. SIRT6 bildar ett ternärt komplex med GATA-1 och p300 för att positivt reglera GATA-1-aktivitet, så det är möjligt att SIRT6 fungerar som ett ställningsprotein för att rekrytera p300-acetyltransferas till detta komplex. I likhet med vad som händer hos åldrade värdar, efter exponering för kyla, har myeloid.Sirt6-möss lägre frekvenser av eosinofiler i den vita fettvävnaden än WT-möss. Adaptiv termogenes kräver produktion av cytokiner, inklusive IL-4 av eosinofiler, vilket leder till M2-makrofagerpolarisering och i sin tur underlättar brunfärgning av vita adipocyter och värmealstring. Även om denna studie behandlade rollen av eosinofil SIRT6 i bruna adipocyters aktivitet, är det anmärkningsvärt att brun fettvävnadsdepåer och funktionsnedgång hos äldre [78], vilket tyder på nya vägar för att förstå mekanismerna för organismernas åldrande och deras potentiella samband med eosinofil SIRT6 .
differentiering, möjligen genom GATA-1-stabilisering och aktivering [75]. (B) SIRT2 förbättrar NK-cellmedierad cytotoxicitet jämfört med hepatocellulära karcinomceller, men den underliggande rnolekulära mekanismen förblir mestadels okänd [79]. (C) I DC reglerar SIRT1 cytokinuttryck med viktiga konsekvenser för efterföljande Th-differentiering [80-82]. SIRT1 främjar Treg-differentiering genom TGF- 1-produktion på ett HIF1--beroende sätt. SIRT1 främjar också Th17-differentiering genom IRF1-deacetylering, vilket begränsar dess bindning till il-27p28-promotom och tystar dess uttryck. Dessutom, som svar på zymosan, rekryteras SIRT1 till il-12a-genpromotorn för att undertrycka dess uttryck och begränsa Th1-differentiering. (D) SIRT6 krävs för både DC-differentiering och mognad, men de inblandade molekylära mekanismerna har inte utforskats [48].
6.NK-celler
NK-celler är cytotoxiska lymfocyter med viktiga roller i medfödd immunitet mot virusinfekterade celler och tumörer. NK-celler utsöndrar perforiner och granzymer och uttrycker celldödsligander på deras yta för att inducera målcellapoptos. Dessutom utsöndrar NK-celler en mängd pro-inflammatoriska cytokiner, inklusive TNF-x och IFN-, som har viktiga roller för att upprätthålla och förstärka immunsvar genom aktivering av makrofager och dendritiska celler. Hos äldre människor är NK-cellsutrymmet associerat med en ökning av mogna långlivade cirkulerande NK-celler[83]. Trots denna ökning försämras NK-cellsförmedlad cytotoxicitet, inklusive granulutsöndring och dödsreceptormedierad dödande, vilket resulterar i dåliga svar på virus och en ökning av cancerutveckling. Sirtuinernas roll i NK-cellfunktionen har inte undersökts mycket (Figur 2 och 5). Nivåer av humant SIRT1-uttryck är höga i åldrade NK-celler [84]. I synnerhet är nivån av SIRT1-uttryck signifikant högre i humana NK-celler hos försökspersoner äldre än 85 år än hos äldre och ungdomar med medelålder på 75 och 21 år, respektive. På liknande sätt är nivåerna av värmechockprotein 70 (HSP70), ett protein med viktiga roller i proteinveckning och en nedströms effektor av SIRT1-aktivitet i kontrollen av proteinkvalitet [85], också höga hos äldre personer över 85 år. I samma grupp är superoxiddismutas 2(SOD2), ett viktigt antioxidantenzym som regleras av SIRT1 i många celler [86], också starkt uttryckt i aktiverade NK-celler.cistanche extrakt fördelarYtterligare undersökningar kan hjälpa oss att förstå rollen av SIRT1 i åldrade NFK-celler och visa om SIRT1 har ett funktionellt samband med HSP70 och SOD2.
SIRT2 främjar aktiviteten hos lever-NK-celler som svar på hepatocellulärt karcinom (Figur 5B) (HCC)[79]. SIRT2-uttryck ökar specifikt i lever-NK-celler från HCC. inducerade möss, där det främjar NK-cellaktivitet. SIRT2-överuttryckande NK-celler utsöndrar högre proinflammatoriska cytokiner, cytotoxiska granuler och har förstärkt tumöricid aktivitet, medan SIRT2 KD försämrar NK-cellcytotoxisk aktivitet. SIRT2-aktivitet är korrelerad med ökad fosforylering av extracellulärt reglerat kinas 1/2 (Erk1/2) och p38, två signalvägar som är viktiga för NK-cellaktivitet. Trots vikten av SIRT2 för leverns NK-cellsmedierade antitumörsvar, är denna sirtuins roll i NK-cellernas åldrande ännu inte undersökt. 7. Dendritiska celler
Dendritiska celler (DC) är antigenpresenterande celler som har viktiga roller i adaptiv immunitet och upprätthållande av självtolerans. Vid steady state är dendritiska celler mycket fagocytiska och presenterar kontinuerligt självantigener för att begränsa T-cellsreaktivitet. Vid infektion mognar DC, vilket resulterar i ökat uttryck av samstimulerande receptorer, inklusive CD80-, CD86- och MHC-II-molekyler, utsöndring av proinflammatoriska cytokiner och i T-cellspriming. Viktiga dendritiska subtyper inkluderar konventionella dendritiska celler (cDCs), av myeloid ursprung, och plasmacytoida dendritiska celler (pDCs), som härstammar från en lymfoid prekursor. Åldrande orsakar stora förändringar i DC-aktivitet. I allmänna termer, medan DC-respons på patogener minskar, finns det en ökad reaktivitet mot självantigener och ökat uttryck av proinflammatoriska cytokiner, vilket bidrar till toleransnedbrytning och inflammation[87].
Medan SIRTl är oumbärlig för DC-differentiering och mognad, är DC SIRTl av stor betydelse för att upprätthålla balansen mellan Th-medierade immunsvar (figur 2 och 5). Faktum är att SIRT1-uttryck ökar i DCs vid Toll-like receptor (TLR)-stimulering hos människor och möss, och dess deletion i möss resulterar i förändrad T-cellpolarisering [80,81] Emellertid har flera forskargrupper rapporterat kontrasterande roller för SIRTl i detta celltyp (Figur 5C). Yang och kollegor fann att DC SIRT1 styr produktionen av Th17-celler, en undergrupp av T-celler med inflammatoriska egenskaper, genom att begränsa produktionen av IL-27, ett antiinflammatoriskt cytokin som undertrycker Th17-differentiering . I själva verket har Sirt10 CD110-Cre-möss, där SIRTl är specifikt raderat i DC, lägre procentandelar Th17-celler. På molekylär nivå interagerar SIRTl med och deacetylerar interferonregulatorisk faktor 1 (IRF1), en transkriptionsfaktor relaterad till IL-27-uttryck. IL-27 är en proteinheterodimer som består av subenheter p28 och Epstein-Barr-inducerad gen 3(EBI3)SIRT1-beroende IRF1-deacetylering minskar IRF1-bindning till il-27p28-genpromotorn, vilket resulterar i i sin tystnad, vilket leder till minskad IL-27-produktion och främjande av Th17-differentiering. Genom att använda en liknande musmodell av Sirt1-deletion i DC, rapporterade Liu och kollegor att DC SIRT1 dikterar balansen mellan Thl och regulatorisk T (Treg) cellproduktion vid DC-stimulering, utan förändring i Th17-linjen. Möss med Sirt1/DCs har högre procentandel av IFNyt T-celler och IFNy-utsöndring och lägre procentandel av FOXP3 plus T-celler och nivåer av FOXP3 mRNA. I denna studie reglerar SIRT1 produktionen av IL-12 och TGF{{40} }, två kännetecken cytokiner för Thl- och Treg-differentiering, respektive på ett hypoxi-inducerbart faktor-a (HIFla)-beroende sätt. I humana DC begränsar SIRTl också produktionen av IL-12p70 som svar på zymosan, en TLR2-stimulus involverad i immuntolerans och Thl-cytokinnedreglering [82]. IL-12p70 är en heterodimer av p35- och p40-subenheter, som kodas av IL-12a- respektive IL-12b-generna. Mekanistiskt uppmanar zymosan SIRTl-rekrytering till IL-12genpromotorn, vilket resulterar i kromatinkomprimering vid nukleosom 1 och histondeacetylering, vilket begränsar IL-12p35-uttryck. Sammantaget indikerar dessa studier att SIRTl är en viktig regulator av cytokinproduktion i DC och har viktiga konsekvenser för efterföljande generering av T-celler.
Hos människor och möss deltar SIRT6 i dendritisk celldifferentiering och mognad (Figur 5D) [48]. Jämfört med WT-kontroller har Sirt6/möss färre CDC-prekursorer i benmärgen. Dessutom försämras in vitro differentiering och mognad av mus-DC från BM-celler i frånvaro av SIRT6. Mer slående resultat har erhållits i en human modell för cDC-generering, där SIRT6-hämning med S6-hämmare (tabell 1) allvarligt försämrar monocytdifferentiering till DC. Ur ett fenotypiskt perspektiv är mus Sirt6// BM-härledda DCs mindre mogna, mätt genom minskat uttryck av CD86, CD80 och MHCII, ökad endocytisk kapacitet och en minskad förmåga att stimulera lymfocytproliferation. Viktigt är att TLR-engagemang med LPS i Sirt6/BM-härledda DC resulterar i ökade procentandelar av TNF-o- och IL--6-producerande celler, vilket antyder att SIRT6 finjusterar cytokinproduktionen i dessa celler. Sammantaget belyser denna studie den viktiga rollen för SIRT6 i DC och antyder att bristen på SIRT6 i äldre DC kan vara delvis ansvarig för de dåliga immunsvaren och inflammation. 8. Adaptiv immunitet
Medan det medfödda immunsystemet känner igen lågspecificitetsrepetitiva motiv som finns i ett brett spektrum av patogener och skadade värdceller, är det adaptiva immunsystemet anmärkningsvärt för sin höga grad av antigenspecificitet. B- och T-lymfocyter, de två cellulära medlemmarna av adaptiv immunitet, genereras i benmärgen (Figur 2), även om T-cellsprogenitorer därefter migrerar in i tymus för att fullborda sin mognad. Mogna B- och T-celler cirkulerar i blodomloppet och lymfsystemet, och båda uttrycker B-cellsreceptorer (BCR) eller T-cellsreceptorer (TCR) i sina membran som är uppfostrade för att känna igen nästan alla exogena eller maligna antigener samtidigt som de tolererar självantigener. Klonal mångfald av antigenspecificitet är således hörnstenen i det adaptiva immunsystemet. Vid igenkänning av infektionsämnen aktiveras B- och T-celler och differentierar sig till effektorceller eller långlivade minnesceller. Effektorlymfocyter förstärker antingen det medfödda immunsvaret genom att specifikt rikta in sig på patogener eller genom cytokinutsöndring, eller inducerar döden av infekterade och maligna värdceller, eller avslutar immunsvaret när utmaningen har eliminerats. I samband med immunosenescens äventyras klonernas mångfald av B- och T-celler, och en avsevärd minskning av förmågan att svara på vacciner och nya patogena agens observeras. 9.T-celler
T-lymfocyter är uppdelade i hjälpar-CD4t-T- och cytotoxiska CD8t-T-celler och aktiveras av TCR-specifika antigener i en process som involverar cell-till-cell-kontakter. Cytotoxiska CD8t-T-celler känner igen maligna celler eller infekterade celler och riktar dem mot celldöd genom olika mekanismer, inklusive produktion av granzymer och perforiner, två viktiga pro-apoptotiska faktorer. Hjälpar-CD4 plus T-celler har immunmodulerande funktioner och är vidare indelade i otaliga undergrupper, inklusive Th1, Th2, Th9, Th17 och Treg, som var och en har en distinkt grupp av immuncellsmål och cytokinexpressionsmönster (Figur 2)[88, 89].
Även om en viss grad av naiv T-cellsproduktion tros bibehållas till hög ålder, är det accepterat att den huvudsakliga Tr-cellpoolen etableras tidigt i livet. Under åldersrelaterad tymusatrofi sker en progressiv minskning av tymuscellulariteten och en markant förlust av vävnadsarkitektur. Detta åtföljs av en exponentiell minskning av thymopoiesis, med en halveringstid på 16 år hos människor [9]. Nedgången i produktionen av nya T-celler med åldern får konsekvenser för den redan existerande naiva T-cellpoolen och för resten av immunsystemet.
Å ena sidan blir åldrade naiva T-celler ansvariga för att upprätthålla avdelningen i frånvaro av en betydande T-cellsproduktion, vilket gör att de går in i ett stamliknande tillstånd [91]. Å andra sidan resulterar kontinuerlig exponering för nya patogener och uppkomsten av autoimmuna störningar och kroniska infektioner i en förstorad pool av klonalt expanderade minnes-T-celler på bekostnad av den perifera naiva T-cellpoolen. Detta begränsar i slutändan TCR-diversiteten, dämpar förmågan hos det adaptiva immunsystemet att möta nya och redan existerande utmaningar och är ett kännetecken för immunosenscens [3,92]. T-cells åldrande åtföljs av en serie av T-cells inneboende defekter som inkluderar T-cellsutmattning, omfattande genetiska och epigenetiska förändringar, försämrad TCR-signalering och förlust av proteostas och mitokondriell homeostas [92].cistanche genghis khanSirtuins bidrar till T-cellsbiologi (Figur 6) och till bevarandet av hälsospannan i T-cellsutrymmet på flera nivåer: SIRT1 har en komplex roll som reglerar TCR-medierade T-cellssvar, åldrande och T-hjälparpolarisering; Sirt6 knockout i T-celler ger systemisk inflammation hos möss, och höga nivåer av SIRT7-uttryck i bröstcancer är kopplade till T-cellsutmattning. Proportionell aktivering av T-celler under immunsvaret beror strikt på ett tröskelvärde i TCR-signalering som avgör om stimulerade T-celler får ett effektivt immunsvar eller om de blir anergiska. Denna tröskel är avgörande för att utesluta autoimmunitet och kan bli oreglerad under åldrande [93,94]. TCR-signalering kontrolleras noggrant av co-stimulerande eller co-repressorreceptorer vid plasmamembranet och av intracellulära moduler som finjusterar intensiteten av TCR-signalering. SIRTl har dykt upp som en viktig faktor för att justera T-cellsvar genom att reglera avslutningen av TCR-signalering (Figur 6A och Tabell 1). I frånvaro av SIRT1, är T-cellaktivering med anti-CD3-antikroppar tillåten oavsett CD28-samstimulering. Hos möss prolifererar TCR-stimulerade Sirtl'T-celler oproportionerligt, producerar ökade nivåer av IL-2 och kan inte gå in i anergi, vilket antyder att SIRTl negativt reglerar TCR-signalering in vivo [40,95]. Detta resulterar i sin tur i en förlust av tolerans i Sirt1-/T-celler. Även om naiva och aktiverade T-celler visar liknande SIRT1-uttrycksnivåer, är den för anergisk T betydligt högre. Mekanistiskt sett involverar SIRT1-medierad avslutning av TCR-signalering transkriptionsfaktorn AP-1, som måste vara transkriptionellt aktiv om T-cellseffektorsvar ska vara effektiva [95]. Acetylering av c-Jun-medlemmen i AP-1-heterodimeren behövs för att den ska vara aktiv, och SIRT1 reglerar dynamiskt c-Jun-acetylering under TCR-aktivering [95-97]Därför, vid TCR-stimulering, när c -Jun acetyleringstoppar, SIRTl interagerar med c-Jun för att minska dess acetyleringsnivåer och därigenom släcka det AP-1-förmedlade TCR-svaret. En studie visade att det ger ytterligare bevis för att SIRT1 fungerar som en återkopplingsmodulator av T-cellsaktivering och anergi. IL-2, som kan vända anergi i T-celler, undertrycker SIRTI-uttryck genom att förhindra FOXO3a från att binda till Sirtl-promotom. Detta representerar en rimlig mekanism för att återställa TCR-känslighet [98].
(B) I B-celler resulterar SIRTI-brist i minskade nivåer av MHC-II, vilket resulterar i försämrad korspresentation till CD4*T-celler [104]. SIRTl är också viktigt för klassväxlingsrekombination, eftersom det undertrycker AID-uttryck genom deacetylering av H3K9Ac och H3K14Ac vid AID-promotorn [46]. Tvärtemot visar Sirt7-/mjältens B-celler defekt klassväxlingsrekombination [18]. Blekna linjer indikerar åldersrelaterad funktionsförlust, och kommentarer i rött indikerar åldersrelaterade förändringar. Figur skapad med BioRender.com. SIRT1-brist resulterar i minskade nivåer av MHC-Ⅱ, vilket resulterar i försämrad korspresentation till CD4 plus T-celler [104]. SIRT1 är också viktigt för klassväxlingsrekombination, eftersom det undertrycker AID-uttryck genom deacetylering av H3K9Ac och H3K14Ac vid AID-promotorn[46]. Däremot visar Sirt7-/mjältens B-celler defekt klassväxlingsrekombination [18]. Blekta linjer indikerar åldersrelaterad funktionsförlust, och kommentarer i rött indikerar åldersrelaterade förändringar. Figur skapad med BioRender.com.
I åldrade T-celler har olika motstridiga studier rapporterat både ökade och minskade SIRTl-protein- och mRNA-nivåer, vilket indikerar förekomsten av ett komplext signalnätverk som styr SIRT1-aktivitet i detta sammanhang (Figur 6A). Under CD8t T-cellsdifferentiering ökar IL-12-stimulering histonacetylering och transkriptionsfaktorn basic leucin zipper ATF-like transcription factor (BATF). BATF samarbetar med c-Jun för att undertrycka transkription av SIRTI-genen, vilket säkerställer en hög nivå av histonacetylering vid T-bet-promotorn för att driva ökad ATP-produktion och T-cellsdifferentiering till effektorceller [99]. Nivån av BATF-uttryck är högre i gamla CD4 plus T-celler, och tillgängligheten för BATF-bindande motiv ökar när CD8 plus T-celler åldras [105]. Dessa observationer indikerar att SIRT1-nedreglering kan koppla T-cellsaktivering med T-cells åldrande [106]. I överensstämmelse med denna modell utvecklar Sirtl/möss spontan autoimmunitet, vilket indikerar att SIRT1:s roll i upprätthållandet av perifer tolerans kan vara viktig för att förhindra detta mönster av T-immunosenescens [107]. Hos äldre människor är SIRT1-uttryck signifikant reducerat i perifera mononukleära blodceller, men om detta beror på avvikande epigenetisk reglering av SIRT1-lokuset och om det har en signifikant inverkan på T-cells känslighet är inte känt [108].
Under åldrande av T-celler har nedreglering av mikroRNA miR-18la i åldrade naiva och minnes-T-celler också beskrivits påverka SIRT1-nivåerna. miR-18la finjusterar T-cellsaktivering genom att reglera uttrycket av proteiner som påverkar intensiteten och resultatet av TCR-signalering. I åldrade mänskliga T-celler ökar miR-18la nedreglering uttrycket av flera negativa återkopplingsregulatorer av TCR-signalering, inklusive SIRT1, vilket höjer tröskeln för T-cellsaktivering och minskar T-cellskänsligheten [100]. Särskilt SIRTl-hämning eller tystnad i cyklande åldrade mänskliga T-celler återställer inte bara cellcykelprogression utan minskar också deras replikationsstress [109]. Detta i motsats till observationer i primära musfibroblaster, där frånvaron av SIRTl är associerad med onormal DNA-replikation [110].
Sammantaget indikerar dessa studier att SIRTI-uttryck är strikt kalibrerat för att säkerställa korrekta T-cellssvar och att SIRT1-avreglering i åldrade T-celler antingen kan predisponera för ökad T-respons i fallet med SIRT1-nedreglering och för dåliga T-cellssvar i fallet med SIRT1-uppreglering .
Ackumuleringen av terminalt differentierade CD8*CD28 T-celler är ett annat kännetecken för immunosenescens, och SIRT1 har kopplats till åldrandet av dessa celler [1112]. I frånvaro av CD28-samstimulering är CD8*CD28 T-celler mycket cytotoxiska, uttrycker proinflammatoriska cytokiner och förvärvar egenskaper av replikativ senescens [113]. Under åldrandet genomgår SIRT1 autofagi-medierad nedbrytning i flera murina organ, inklusive mjälten och tymus. I åldrade CD8 plus CD28 minne T-celler, är SIRTl nedreglerad på proteinnivå, med SIRT1 transkription är oförändrad, och hämning av autofagisk nedbrytning återställer SIRTl överflöd [49]. Liknande fynd erhölls av Jeng och medarbetare, som observerade att humana CD8 plus minne T-celler och, mer framträdande, terminalt differentierade CD8*CD28 T-celler uppvisar dramatiskt minskade SIRT1 (men inte SIRT6 eller SIRT7) proteinnivåer, utan någon förändring i dess genuttryck. Mekanistiskt ökar förlust av SIRT1 den proteasomala nedbrytningen av dess mål-FOXOl och ökar därmed den glykolytiska kapaciteten och de cytotoxiska effektorfunktionerna hos dessa minnes-T-celler (Figur 6A) [102]. Faktum är att FOXOl nyligen rapporterats förhindra senescens och negativt reglera aktivering och terminal differentiering i CD8 plus T-celler [114]. Därför kan SIRT1-förlust under de senaste stadierna av CD8 plus Tcell differentiering bidra till inflammation genom att främja ackumulering av aktiva och mycket cytotoxiska CD8t T-celler. I motsats till de antiinflammatoriska roller som allmänt tillskrivs sirtuiner, har SIRT1 visats bidra till en allmän pro-inflammatorisk fenotyp genom att undertrycka Treg-aktivitet. Detta är relevant eftersom aktiverade Tregs ackumuleras i periferin hos åldrade individer, förmodligen på grund av det proinflammatoriska sammanhanget som åläggs av ålder [45,15,16]. FOXP3-deacetylering av SIRT1 gör den mer benägen för proteasomal nedbrytning, vilket minskar den suppressiva Treg-funktionen i in vitro-suppressionsanalyser. Omvänt, sirtuin-hämning med NAM ökar markant Treg-cellsfrekvens och funktion in vitro (tabell 1) [43,44]. Dessutom ökar specifik deletion av Sirtl i FOXP3 plus-celler FCXP3-nivåer och Treg-funktion in vivo, vilket förbättrar överlevnaden i allotransplantat [118]. Som ytterligare bevis på att SIRTl främjar pro-inflammatoriska T-cellsfenotyper, har SIRT1 visat sig vara involverad i differentieringen av Th17-celler. Dessa är CD4 plus T-celler som har en viktig inflammatorisk funktion vid bakteriella och svampinfektioner och som har kopplats till flera inflammationsrelaterade sjukdomar. SIRT1 uppregleras under Th17 differentiering och deacetylerar den centrala Th17 transkriptionsfaktorn RORyt för att optimera dess transkriptionsaktivitet, så SIRT1-hämning undertrycker både Th17-differentiering och funktion [101]. Omvänt reglerar 5SIRT1 STAT3-acetylering för att bestämma dess cellfördelning. SIRT1-aktivering med olika agonister (tabell 1) reducerar STAT3-translokation till kärnan och försämrar i sin tur transkriptionen av STAT3-mål-RORC (som kodar för RORy), och blockerar därigenom Th17-differentiering [41]. SIRT1 reglerar sedan RORy-nivåer negativt samtidigt som den ökar dess transkriptionsaktivitet. Huruvida dessa två motsatta funktioner behöver balanseras för att styra Th17-generationen och om detta är kontextberoende återstår att outforska. Slutligen har SIRT1 också beskrivits som negativt reglerande CD4t T-cellsdifferentiering till Th9-celler via ett mekanistiskt mål av rapamycin (mTOR)-HIF1 -beroende mekanism [103]. Även om rollen för SIRT1in effektor-hjälpar-T-celler under åldrande ännu inte har undersökts, tyder den etablerade betydelsen av SIRT1 i ödesbeslut under hjälpar-T-celldifferentiering att SIRT1-avreglerat uttryck och aktivitet troligen påverkar obalansen i CD4 plus T cellsubpopulationer som observeras vid början av åldrande och sjukdom.
I en artikel som studerade genuttrycksförändringar som inträffar under immunosens hos råttor, visade sig SIRT2-proteinnivåer vara signifikant minskade i mjälten och, mer framträdande, i tymus hos åldrade råttor. Detta stod i kontrast till det faktum att gammal tymus också visade minskade nivåer av SIRT2-målet H4K16Ac [18]. Mer generellt har H4K16Ac-hypoacetylering tidigare kopplats till replikativ senesce och funnits vara relativt svag i flera åldrade murina vävnader. Författarna föreslog en rimlig förklaring till de lägre nivåerna av både SIRT2 och H4K16Ac, där den svagare associationen av MOF, det huvudsakliga H4K16-acetyltransferaset, med kärnskiktet var ansvarig för hypoacetyleringen av H4K16 [119].
Förändringar i DNA-metylering och förlust av tysta heterokromatinregioner under åldrande, och i synnerhet i immunosenscens, är de epigenetiska störningar som oftast upptäcks med stigande ålder. I detta sammanhang är heterokromatinmärket H3K9me3 känt för att vara svagare hos äldre människor. Även om dess åldersberoende förändringar verkar vara kontext- och artberoende, observeras lägre nivåer av H3K9me3 också i mjälten hos åldrade råttor, som uppvisar en samtidig minskning av nivåerna av H3K9 metyltransferas SUV39H1 [118]. Faktum är att dubbel knockout av Sua39hl och Suv39h2 rekapitulerar många defekter av immunosenscens hos möss, inklusive tymisk involution, minskad lymfocytproduktion, högre minne/naiva cellförhållande och mer HSC-priming mot myeloidlinjen. Dessutom har reglering av H3K9me3 av SUV39H1 visats avgöra ödesbeslut i naiva CD8 plus T-celler. I frånvaro av SUV39H1 kan CD8 plus T-celler inte undertrycka minnestranskriptionsprogram och försämrar därför förmågan att förvärva effektorfunktioner. Istället utvecklas en högre andel CD8 plus T-celler till minnes-T-celler, vilket resulterar i uthållig överlevnad och ökat långtidsminne. Därför verkar SUV39H1-förmedlad H3K9me3 vara viktig för att tysta minnesprogram vid aktivering i T-celler, vilket potentiellt kan påverka minskningen av den naiva repertoaren som observeras under åldrandet [120].
Av de många roller som sirtuiner spelar för att upprätthålla heterokromatin i icke-immuna celler, är SUV39Hl ett nyckelmål för SIRT6 och SIRT1, vilket tyder på att de också kan vara viktiga för att reglera H3K9me3 i immunceller. SIRT6 förmedlar monoubiquitination av SUV39H1, vilket förhindrar dess bindning till kromatin och därmed dess H3K9-metyleringsaktivitet [68]. Omvänt reglerar SIRT1 direkt SUV39H1-funktionen genom deacetylering. I frånvaro av SIRT1 är SUV39H1-aktiviteten dramatiskt försämrad, vilket resulterar i förlust av H3K9Ac och heterochomatin protein 1 (HPlo) foci och i sin tur heterochromatin destabilisering [11].
Slutligen är SIRT6 också involverat i immunosenscens och inflammation eftersom det reglerar T-cellsinflammatoriska svar. Seminalstudier av SIRT6s roll vid åldrande visade att Sirt6/möss uppvisade en allvarlig progeroidfenotyp som involverade djup lymfopeni och dog inom den första levnadsmånaden. Emellertid utvecklades Sirt6/lymfocyter normalt i konkurrerande transplantationsanalyser, vilket indikerar en cellextrinsisk fenotyp [25]. En efterföljande studie rapporterade massiv multiorganinflammation hos Sirt6/möss, mest framträdande i deras lever. Histologisk analys indikerade stark infiltration av CD3 plus T-celler och, i mindre utsträckning, av F4/80 plus makrofager [121]. I denna studie recapitulerade riktad deletion av Sirt6 i T-celler eller i myeloidlinjen, men inte i hepatocyter, den inflammatoriska och fibrotiska fenotypen i levern, vilket indikerar att SIRT6 reglerar inflammation på ett immuncellsautonomt sätt. Även om SIRT7 inte explicit har studerats i samband med immunosenscens, rapporterade Huo och medarbetare att höga nivåer av SIRT7-uttryck i bröstcancerceller är korrelerade med dålig prognos, T-cellsutmattning och infiltration av pro-inflammatorisk M1-typ makrofager [122], vilket tyder på att SIRT7-aktivitet kan bidra till inflammation och vara skadligt för T-cellshomeostas under åldrande.
Denna artikel är extraherad från Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes
