För mer information:ali.ma@wecistanche.com

Xenia Grande a,b,* , David Berron a,c , Anne Maass a , Wilma A. Bainbridge e , Emrah Düzel a,b,d,**

ett tyskt centrum för neurodegenerativa sjukdomar, Magdeburg, Tyskland

b Institutet för kognitiv neurologi och demensforskning, Otto von Guericke University Magdeburg, Tyskland

c Clinical Memory Research Unit, Institutionen för kliniska vetenskaper Malmö, ¨ Lunds universitet, Lund, Sverige

d Institute of Cognitive Neuroscience, University College London, Storbritannien

e Institutionen för psykologi, University of Chicago, Chicago, IL, USA

ABSTRAKT

Endel Tulvings episodminneram betonar den mångfacetterade återupplevelsen av personliga händelser. Faktum är att årtionden av forskning fokuserade på episodiska minnens erfarenhetsmässiga natur, vanligtvis behandlande nyligen episodiskaminnesom en sammanhängande upplevelsekvalitet. Nya insikter om den funktionella arkitekturen hos den mediala temporalloben visar dock att olika typer av mnemonisk information är segregerade i distinkta neurala banor i hjärnkretsar empiriskt associerade med episodiskt minne. Dessutom bleknar inte de senaste minnen som helhet under förhållanden med progressiv neurodegeneration i dessa hjärnkretsar, särskilt iAlzheimerssjukdom. Istället visstminneinnehåll verkar särskilt sårbart från det ögonblick de kodas medan annat innehåll kan förbli minnesvärt konsekvent över individer och sammanhang. Vi föreslår att dessa observationer är relaterade till den innehållsspecifika funktionella arkitekturen hos den mediala temporalloben och följaktligen till en innehållsspecifik försämring avminnei olika stadier av neurodegeneration. Att utveckla Endel Tulvings inspirerande arv ytterligare och för att främja vår förståelse för hurminnefunktion påverkas av neurodegenerativa tillstånd som t.exAlzheimerssjukdom, postulerar vi att det är tvingande att fokusera på det representativa innehållet i nyare episodiska minnen.

Klicka till Cistanche för minne

"För hundra år sedan,minnevar en enkel och välförstådd förmåga till hjärnan/sinne, och det var lätt att prata och skriva om den och dess patologi med auktoritet. Tack vare all forskning som har gjorts sedan dess,minneidag är inte mer enkelt och det är inte heller välförstått." (Tulving, 1997) Endel Tulvings konceptuella distinktion av episodiskt och semantisktminnemarkerar ett stort framsteg inom minnesforskning. Det har förblivit enormt inflytelserik inom grundläggande och klinisk forskning som syftar till att reda ut de neurala processer som gör att upplevelser kan kommas ihåg. I sin insiktsfulla och fortfarande aktuella definition uttalade Tulving att "Episodiskminnetar emot och lagrar information om tidsmässigt daterade episoder eller händelser, och tidsmässigt-spatiala relationer mellan dessa händelser." (Tulving, 1972). Därmed episodisktminneskiljer sig från semantiskt minne, som han beskrev som "en mental synonymordbok [som] organiserar kunskap som en person besitter" (Tulving, 1972). Denna definition av episodiskminnesom en fakultet som fångar rika, multimodala personliga händelser i sammanhängande rekollektiva upplevelser har bestått tidens tand. Genomgående i detta dokument kommer vi att visa hur Tulvings episodiskt-semantiska ramverk har styrt utvärderingen av nya minnen i forskning och kliniska miljöer. Vi menar att det är dags att utveckla bedömningen av minnen utifrån deras upplevelsemässiga karaktär ytterligare mot ett fokus på det explicita innehåll somminnerepresenterar att förstå hur minnesfunktionen påverkas av sjukdomen. Det episodiska minnets koherenta erfarenhetsmässiga karaktär är faktiskt en viktig komponent i Tulvings teori som han vidareutvecklade på 1980- och 1990-talen (Düzel et al., 1997; Tulving, 1985; Schacter och Tulving, 1994). Han hävdade att episodiskt minne styrs av en viss typ av medveten medvetenhet om information om tidigare upplevda händelser: autonoetisk medvetenhet (Tulving, 1985; Wheeler rmation om temporalt daterade episoder eller händelser, och tidsmässigt-spatiala relationer mellan dessa händelser." (Tulving, 1972). Därmed skiljer sig episodiskt minne från semantiskt minne, som han beskrev som "en mental synonymordbok [som] organiserar kunskap som en person besitter" (Tulving, 1972). Denna definition av episodiskt minne som en förmåga som fångar rika, multimodala personliga händelser i sammanhängande rekollektiva upplevelser har bestått tidens tand. Genom hela denna artikel kommer vi att visa hur Tulvings episodiskt-semantiska ramverk har styrt utvärderingen av nya minnen i forskning och kliniska miljöer. Vi hävdar att det är tid att utveckla bedömningen av minnen baserat på deras upplevelsemässiga karaktär vidare mot fokus på det explicita innehåll som minnet representerar för att förstå hurminnefunktionen påverkas av sjukdomen. Det episodiska minnets koherenta erfarenhetsmässiga karaktär är faktiskt en viktig komponent i Tulvings teori som han vidareutvecklade på 1980- och 1990-talen (Düzel et al., 1997; Tulving, 1985; Schacter och Tulving, 1994). Han ställde den episodminnestyrs av en viss typ av medveten medvetenhet om information om tidigare upplevda händelser: autonoetic awareness (Tulving, 1985; Wheeler * Motsvarande författare. ** Motsvarande författare. E-postadresser: xenia.grande@dzne.de (X. Grande), { {19}} (E. Düzel). Innehållslistor tillgängliga på ScienceDirect Neuropsychologia tidskrifts hemsida: www.elsevier.com/locate/neuropsychologia https://doi.org/10.1016/j.neuropsychologia.2021.107976 Mottaget 9 mars 2021; Mottaget reviderad blankett 21 juli 2021; Godkänd 22 juli 2021 Neuropsychologia 160 (2021) 107976 2 et al., 1997). "Det är den typ av medvetenhet som kännetecknar mental "återupplevelse" av händelser från ens förflutna. Det är fenomenologiskt känt för alla friska människor som kan "resa tillbaka i tiden" i sina sinnen." (Düzel et al., 1997). Däremot åtföljer noetisk medvetenhet (vetande) en individs interaktion med sin omgivning i nuet.

Detta koncept ledde till en viss form avminnebedömning inom forskning och klinisk diagnostik, nämligen Remember/Know-paradigmet (Gardiner, 1988; Tulving, 1985). Stort stöd för Tulvings koncept kom från kliniska observationer av funktionshindrademinneför personliga upplevelser men bevarat minne för inlärda fakta. Patienter med utvecklingsminnesförlust visade en slående försämring av episodiskt minne medan det semantiska minnet verkade vara intakt (Gardiner et al., 2008; Vargha-Khadem et al, 1997, 2001). Försämrad autonoetisk medvetenhet om händelser återspeglades i oförmågan att minnas, det vill säga mentalt "återuppliva" information, och den ganska selektiva försämringen av neurala signaturer som återspeglar minnet (Düzel et al., 2001). Förslaget om en sammanhängande erfarenhetskaraktär som underbygger episodiskt minne genomsyrar hur forskare och kliniker utvärderar dess funktionsnedsättning. Detta illustreras i det faktum att den diagnostiska bedömningen av episodiskt minne utförs i stort sett oberoende av det representativa innehållet i promemorior (Costa et al., 2017). Tester förminnefunktion innebär en stor variation av olika typer av stimuli, administrerade i många olika uppgifter som kräver någon form av minne eller återkallelse. Ansikten, ord och bilder, visuella och auditiva, såväl som berättelseinnehåll, kan hittas som memoranda i olika standardiserade test, till exempel "Doors and People Test" (Baddeley et al., 1994), "Verbal Learning" ochMinneTest" (Helmstaedter och Durwen, 1990), Wechsler Memory Scale (Wechsler, 1987), "Face – Name Associative Memory Exam" (Rentz et al., 2011) eller "Free and Cued Selective Reminding Test" (Buschke, 1984). I praktiken används vilket som helst av dessa test för att utvärdera minnesfunktion, där testerna är agnostiska för det bedömda innehållet (Costa et al., 2017). Enligt vår uppfattning speglar detta en övergripande uppfattning i den neuropsykologiska bedömningen att när episodiskt minne försämras, förmågan att minnas senaste händelser bleknar lika mycket för alla typer av information på grund av deras konvergens i en multimodal bearbetningshierarki (Costa et al., 2017; Mishkin et al., 1998) Minnesfunktionen är således utvärderad hittills utan noggrant övervägande av det material som ska komma ihåg, men under tiden dyker det upp en annan möjlighet, nämligen att försämrad episodminnekan förknippas med en diskret förlust av specifika representationer.

Enligt denna idé, i ett progressivt neurodegenerativt tillstånd som t.exAlzheimers sjukdom, kan förmågan att komma ihåg visst händelseinnehåll blekna innan annat innehåll påverkas. Speciellt i de tidiga stadierna av sjukdomen när försämringen ännu inte är fullständig, tyder en ackumulerande mängd forskning på att individer kan ha bevaratminneför vissa framställningar. Den intressanta möjligheten är att innehållstypen för denna selektiva funktionsnedsättning kan vara hårdkopplad i det episodiska minnets anatomi och därför konstant över individer och situationer. Denna alternativa uppfattning om episodminnenedskrivning har hittills knappt beaktats.

Innan vi utvecklar vår syn vill vi uttryckligen påpeka att vårt förslag hänvisar till nyare episodiska minnen, alltså minnen innan systemkonsolidering äger rum. Vi fokuserar på ett fenomen som äger rum under kodning och förmodligen tidig molekylär synaptisk konsolidering (Lisman et al., 2011), alltså under de tidiga timmarna av ett minnesspår. Som sådan tar vårt nuvarande opinionsdokument inte upp självbiografiska minnen som definierar en persons biografi och minnesprofilen en person medAlzheimersdemensupplevelser fortfarande om det personliga förflutna. Dessa självbiografiska minnen är sammanslagna av episodisk, semantisk och personlig semantisk information som har förvärvats i det förflutna (Kopelman et al., 1989). Forskning om självbiografiska minnen har länge haft fokus på innehållsspecifika aspekter avminne(jfr Kopelman et al., 1989; Levine et al., 2002). Innehållet i självbiografiska minnesspår formas av hippocampus-neokortikala eller neokortikala-neokortikala interaktioner och återkonsolidering, vilket resulterar i innehållsspecifik sårbarhet och stabilitet (Moscovitch et al., 2005; Nadel et al., 2000; Nadel och Moscovitch, 1997; Winocur och Moscovitch, 2011). Även om vi erkänner att dessa systems konsolideringsprocesser mycket väl kan påverkas av den ursprungliga formen av enminnespår, är de inte i fokus för vårt nuvarande förslag. Här strävar vi efter att öka medvetenheten om fenomenet innehållsspecifik sårbarhet hos episodiska minnen som uppenbarar sig kort efter kodning och före konsolideringsprocesser på systemnivå.

I det ljuset diskuterar vi möjligheten att blekande minnen kan påverka vissa representationer starkare än andra, vilket skapar "öar av relativt intakt minne" (observera att denna term har använts om avlägsen minnesförsämring vid övergående epileptisk amnesi, t.ex. av Butler och Zeman, 2008) vars representativa byggstenar är konsekvent reproducerbara mellan individer. I det följande belyser vi först aspekter av det episodiska minnets funktionella arkitektur som visar hur specifikt minnesinnehåll bearbetas i hjärnan. Vi kommer att illustrera sårbarheten hos episodiska minnen som det ledande symtomet vid akuta hippocampusskador som orsakar minnesförlust och progressiva tillstånd som t.ex.Alzheimers sjukdom. Vi fortsätter att granska de senaste försöken att främja den klassiska undersökningen och beskrivningen av episodiskt minne i termer av erfarenhetskaraktär och processer med fokus på innehållet i episodiska minnen. Vi presenterar nya insikter om en hög nivå av konsistens mellan episodiska minnen i deras sannolikhet att bli ihågkommen – oavsett observatören och situationen är vissa minnen i sig mer minnesvärda än andra. Vi kommer att visa hur den funktionella arkitekturen för episodiskaminneoch minnesbarhet kan relatera till varandra och avsluta med att diskutera konsekvenserna för framtida forskning och vår förståelse av nedsattminne.

1. Nya insikter i episodiskt minnes funktionella arkitektur

Under decennier har forskare försökt identifiera de processer som ligger till grund för bildandet och upplevelsemässiga karaktären av episodiskt minne och reda ut vilka hjärnstrukturer som ger upphov till vår medvetenhet om tidigare erfarenheter. I hippocampus konvergerar flera informationsbehandlingsströmmar, vilket gör det viktigt att skapa och återuppleva ett sammanhängande minne av rika multimodala händelser (Mishkin et al., 1998). Den holistiska upplevelsen av episodiskt minne åstadkoms dock inte bara av medial tinninglobsstrukturer utan av ett utbrett nätverk av interagerande hjärnregioner som även sträcker sig över frontala och parietala cortex (Cabeza et al., 1997; Nyberg et al., 1996a,b; Nyberg et al., 1996a,b; Nyberg et al., 2001, 2000; Simons och Spiers, 2003; Wagner et al., 2005).

En viktig framgång nyligen för att förstå den funktionella arkitekturen för episodiskt minne är förfiningen av struktur-funktionskartläggningen inom hippocampus. Hypotesen att anatomiska egenskaper hos delfält inom hippocampus kretsar kartlägger olikaminneprocesser (Marr, 1971) hade redan formulerats ungefär samtidigt som Tulving introducerade det episodiska minnesbegreppet. Men först nyligen har framsteg inom högupplöst neuroimaging gjort det möjligt för fältet att studera hippocampala subregioner funktionellt hos människor.

När ett nytt episodiskt minne ska bildas behöver information som hör till den aktuella händelsen associeras och integreras till ett sammanhängandeminnerepresentation samtidigt som den hålls åtskild från representationer av andra tidigare erfarenheter. Åtkomst till dessa multielementminnen måste kunna triggas av ledtrådar som endast representerar en bråkdel av den ursprungliga händelsen. För att säkerställa både separationen och integrationen av mnemonisk information har ett återkommande informationsflöde mellan hippocampus och cortex föreslagits (Koster et al., 2018; Kumaran och McClelland, 2012). Inom hippocampus verkar underregionerna dentate gyrus (DG), CA3 och CA1 via distinkta mekanismer på inkommande information. I GD särskiljer en mönsterseparationsmekanism liknande indata till distinkta representationer (Berron et al., 2016; Leutgeb et al., 2007; Neunuebel och Knierim, 2014). I CA3, emellertid, fullbordar en mönsterkompletterande mekanism en partiell minnessignal till tidigare lagrade fullständiga representationer (Grande et al, 2019; Nakazawa et al., 2002; Neunuebel och Knierim, 2014). Den färdiga representationen överförs sedan till Cal där den kan interagera med inkommande information. Denna interaktion kan vara besläktad med en komparator (t.ex. Has-selmo et al, 1996; Lisman et al., 2011) som avgör om den inkommande informationen är ny eller gammal och därmed lagras i en ny. distinkt representation, eller återinförs i kortikala områden för en fullständig rekollektiv upplevelse (Bartsch et al.,201l; Chen et al.,2011;Dims-dale-Zucker et al,2018; Duncan et al,2012; Maass et al.,2014 ;Schlichting et al, 2014). Den anatomiska organisationen av kortikal återinställning verkar i sin tur bero på den sensoriska domänen eller innehållet av information (Cabeza et al, 1997; Horner et al., 2015; Nyberg et al., 1996a,b; Nyberg et al. 2000). Perspektivet av struktur-process kartläggning avslöjade således hur mångfacetterade minnesrepresentationer blir differentierade från varandra och hur den upplevelsemässiga karaktären av episodiskt minne kan relatera till kortikal återinsättning.

Men förutom innehållsspecificiteten i kortikal återinsättning, det processorienterade perspektivet påminnegör ingen strukturell åtskillnad för olika typer av information. Denna uppfattning utmanas av representationsbaserade modeller, där mnemoniskt innehåll medbestämmer den anatomiska förankringen i hjärnan. En nyligen framgång för att förstå episodiskt minnes funktionella arkitektur är således övervägandet av struktur-innehållskartläggning. Det har sitt ursprung i debatten om att kartlägga mnemoniska upplevelser, det vill säga förtrogenhet kontra minne (relaterat till Remember/Know men se även Gardiner 2001 för en mer differentierad syn) till strukturer i den mediala temporalloben. Inledningsvis tolkade dual-proces accounts rapporter om patienter med hippocampus lesioner men bevarade igenkänningsförmågan som bevis för en funktionell dissociation mellan perirhinal cortex och hippocampus som stöd för förtrogenhet kontra minnesupplevelser CYonelinas et al..2005). Familiaritet beskrev i detta sammanhang hämtning baserat på en allmän känsla av att veta, medan hämtning via hämtning innebar hämtning av det sammanhang i vilket minnet förvärvades. Ett fundamentalt annorlunda perspektiv på funktionella dissociationer inom den mediala temporalloben togs dock av Eichenbaum och senare av Graham, Ranganath och kollegor (Eichen-baum, 2000; Graham et al, 2010; Ranganath och Ritchey, 2012). Deras tolkning av kliniska data beaktade det representerade informationsinnehållet, där perirhinal och parahippocampus cortex är associerade med objekt kontra kontextuellt innehåll medan hippocampus tros föra båda strömmarna samman. Den bakre mediala-främre temporala ramen (Ranganath och Ritchey, 2012; Ritchey et al., 2015) utökade den initiala idén till ett större nätverksperspektiv som segregerar hela hjärnan i två olika informationsbehandlingsvägar. Sammanhangsinformation bearbetas via det bakre mediala systemet (som förbinder retrosplenial cortex, angular gyrus, precuneus, posterior cingulate och parahippocampal cortex) medan objektinformationen bearbetas huvudsakligen via det främre temporala systemet (förbinder perirhinal cortex och amygdala, anterior ventral temporal cortex och lateral orbitofrontal cortex; för bevis se till exempel Reagh och Yassa, 2014; Berron et al., 2018). Oavsett om den aktuella uppgiften är ganska perceptuell eller mnemonisk, ansågs objektstimuli som objekt och ansikten således vara preferentiellt bearbetade i perirhinal cortex (och anslutna strukturer i det främre temporala systemet) medan sammanhangsstimuli liknande scener ansågs vara preferentiellt bearbetade i parahippocampus cortex (Lee et al, 2005; Liang et al., 2013; Litman et al., 2009; Ross et al., 2016; Staresina et al., 2011). Denna representativa segregation indikeras även inom den entorhinala cortex och hippocampus transversala och longitudinella axeln med den anterior-laterala och posterior-mediala entorhinala cortex som fortsätter det främre temporala systemet respektive det bakre mediala systemet (Knierim et al., 2014; Maass et al., 2015; Navarro Schröder et al, 2015) och i sin tur bygger representationsströmmar med den proximala och distala subiculum, distala och proximala CA1 och förmodligen transversala sektioner av CA3 (Beer et al., 2018; Flasbeck et al., 2018; Henriksen et al., 2010; Nakamura et al.,2013; Nakazawa et al.,2016; Ng et al.,2018; Sun et al.,2017,2018). Längs hippocampus longitudinella axel har en gradient från grövre främre representationer mot finare posteriora representationer rapporterats (Small, 2002; Poppenk et al, 2013; Strange et al., 2014; Brunec et al., 2018). Observera dock att representativt innehåll inte är helt dissocierbart i två olika typer (dvs. kontext kontra objekt, globalt kontra lokalt eller rumsligt kontra icke-spatialt) mellan det främre temporala och det bakre mediala systemet. Det finns gott om projektioner mellan subregioner och först nyligen har det visat sig att parahippocampal cortex projicerar till båda subregionerna av gnagarens entorhinala cortex och inte som man först trodde, uteslutande till den mediala entorhinala cortexen (Doan et al., 2019; Nilssen et al 2019). Ändå är en partiskhet att bearbeta vissa typer av information inom specifika strukturer uppenbar över arter, även om informationsinnehållet kan smälta samman på olika platser i bearbetningshierarkin i den mediala temporalloben

För att kort sammanfatta, utvecklas förståelsen av hur minnen uppstår i hjärnan för närvarande genom en mer finkornig struktur-process kartläggning i den mediala temporalloben och ett fokus på samspelet mellan funktionellt heterogena subregioner. Dessutom erkänner nyare undersökningar att innehåll kan vara inneboende i den specifika funktionella arkitektur som ger upphov tillminne. Nya konton överväger interaktioner mellan dessa process- och innehållsorienterade tillvägagångssätt för att förstå episodiska minnesfunktioner och erkänner att system som lagrar specifika typer av representationer kan formas av beräkningsoperationer som exekveras i vissa underregioner (t.ex. Bastin et al..2019; Cowell et al. al., 2019; se även Ekström och Yonelinas, 2020). Framtida forskning kan visa hur vissa beräkningar kräver och formar specifika representationer (t.ex. mönsterseparationsoperationer på konjunktiva representationer) och därigenom avslöja om och hur process- och innehållsorienterade konton är i sig relaterade.

De nya insikterna i den funktionella arkitekturen från vilken episodminnedyker upp är särskilt spännande när vi strävar efter att förstå försämringen av episodiskaminnevid sjukdomstillstånd. Det förändrar det traditionella sättet att bedöma sårbarheten hos nyare episodiska minnen som vi illustrerar i följande stycken.

2. Episodisk minnesnedsättning efter akut hjärnskada

Klinisk forskning om karaktären av nedsatt episodiskt minne efter akut hjärnskada har fokuserat på frågan om dess försämring kan vara selektiv och dissocierad från relativt intakt semantiskt minne. Denna forskning använde direkta bedömningar av semantiska och episodiska detaljer i minnesfunktioner och även indirekta tillvägagångssätt med autonoetisk och noetisk medvetenhet som proxy för episodiskt och semantiskt minne. Vi kommer kort att referera till denna litteratur innan vi går vidare till försämrat episodiskt minne vid progressiva neurodegenerativa tillstånd, som t.ex.Alzheimers sjukdom, och sedan till minnesbarhet och innehållsspecifika funktionsnedsättningsmönster inom episodiskt minne.

av undersökningar blev sålunda den upplevelsemässiga karaktären hos minnen hos dessa och andra amnesiska patienter. Tydliga bevis för en specifik försämring av autonoetiskt medvetande vid hämtning gavs med utvecklingsamnesipatienten Jon, som visade elektrofysiologiska och beteendemässiga svar förenliga med en känsla av att veta trots bristande erfarenhet av minne och tillhörande elektrofysiologiska signaturer (Düzel et al, 1997) 2001). Också på senare tid visades en brist på autonoetisk medvetenhet i en studie med 16 patienter som led av lesioner i hippocampus subregion CA1 och övergående global amnesi (Bartsch et al., 2011).

Dessa amnesifall visar att en nedgång i medvetenhet kan förekomma men att andra aspekter av minnet fortfarande kan bevaras (se även Düzel et al., 2001). Det är dock viktigt att notera att lokaliseringen av lesioner är mycket heterogen från patient till patient och så även profilen för minnesförsämringen. När till exempel hippocampus skonas verkar minnet vara intakt medan semantiska minnen påverkas (t.ex. Bowles et al., 2007).

3. Episodisk minnesförsämring vid progressiv neurodegeneration: Alzheimers sjukdom

Till skillnad från akut hjärnskada,Alzheimers sjukdomär förknippat med en progressiv och relativt stereotyp minnesnedgång hos individer. Den mest framträdande riskfaktorn förAlzheimers sjukdomär hög ålder och faktiskt är den åldrande hjärnan redan föremål för omfattande neurala förändringar (Buckner, 2004) inklusive frontala (Andrews-Hanna et al., 2007; Daselaar och Cabeza, 2008; Davis et al., 2008) och mediala temporala lob (Leal och Yassa, 2015; Raz et al., 2005) regioner. Otaliga studier har undersökt vilka aspekter av minnet som förändras med åldern och vilka specifika processer som försämras. Förutom en framträdande försämring av de verkställande komponenterna i minnet (Shing et al., 2008; Daselaar och Cabeza, 2008), påverkar åldrandet i allmänhet rikedomen av ihågkommen information och även förmågan att binda flera element i minnet (Levine et al., 2009; Old och Naveh-Benjamin, 2008; St. Jacques et al., 2012; Yonelinas et al., 2007; Piolino et al., 2006; St. Jacques och Levine, 2007). En svårighet att separera minnesrepresentationer från varandra (Reagh et al, 2015, 2018; Yassa et al, 2011a, 2011b) kan gå hand i hand med en bias att mönstra kompletta minnessignaler (Vieweg et al., 2015), vilket resulterar i falska "minnen" (Devitt och Schacter, 2016; Fandakova et al., 2015). Medan det episodiska minnet är starkt känsligt för att minska med åldern, påverkas det semantiska minnet mindre (Zacks et al., 2000). Detta leder till en profil av fragmenterade självbiografiska minnen, som fortfarande bevarar semantiska detaljer och personlig semantik samtidigt som de saknar episodiskt innehåll som personliga tankar (t.ex. Levine et al., 2002; Piolino et al., 2002).

De två kännetecken patologier som ligger bakomAlzheimers sjukdomär neurofibrillära trassel och beta-amyloidplack (Braak och Braak, 1991, 1995, 1991; Braak och Del Trecidi, 2015; Hyman et al., 1989; McKhann et al., 2011). Båda är anatomiskt progressiva patologier med stereotypa spridningsmönster i hjärnan. I humana avbildningsstudier börjar amyloidpatologi ofta i mediala parietalstrukturer, inklusive retrosplenial cortex, posterior cingulate och precuneus såväl som mediala frontala områden (Grothe et al., 2017; Mattsson et al., 2019; Palmqvist et al., 2017; Villeneuve et al., 2015). Kortikal tau-patologi, däremot, börjar ofta i det transentorhinala området innan det sprids till entorhinal cortex, delar av hippocampus, sedan perirhinal cortex, den laterala temporalloben och slutligen cortical frontal and parietal regions (Braak et al., 2006; Braak och Braak, 1991).

Patologin, i slutändan samtidigt med cellförlust i respektive hjärnregion, påverkar hjärnregioner som är avgörande för framgångsrikt episodiskt minne (Jagust, 2018; Jagust et al., 2006). Ackumulerande bevis visar att tau-patologi i den mediala tinningloben bäst förutsäger episodisk minnesminskning (t.ex. Maass et al., 2017; Lowe et al., 2018; Sperling et al., 2019; Hanseeuw et al., 2019) medan amyloid-belastning enbart visar endast svaga associationer till episodiska minnesprestanda. Men snabbare progressiv minnesnedgång är mest sannolikt när båda typerna av patologi konvergerar (Betthauser et al., 2019). Huruvida endast den synergistiska effekten av båda patologierna leder till progressiv minnesnedgång är fortfarande under utredning (Jessen et al., 2014; Lowe et al., 2018; Maass et al., 2017; Scholl och Maass, 2020; Sperling et al., 2014; al., 2018).

De tidiga stadierna avAlzheimers sjukdomär förknippade med episodiska minnesstörningar medan semantisk bearbetning har befunnits intakt (Morris och Kopelman, 1986). Forskning pekar mot att öka beroendet av semantiska detaljer och gistminne i dessa stadier (El Haj et al., 2017 för en översikt). En tidsgradient har ofta rapporterats med bevarade fjärrminnen men försämrad bildning och hämtning av nya minnen (Irish et al., 2011a,b; Irish et al., 2011a,b; Kopelman et al., 1989; McKhann et al., 2011a,b; ., 2011; Addis och Tippett, 2004). Innehållsspecifik bedömning av självbiografiska minnen indikerar dock att den temporala gradienten kan vara mer uttalad för (personlig) semantik medan episodiska komponenter är försämrade genomgående (Irish et al., 2011a,b; Piolino et al., 2003), ett fynd som kan beror på detaljerna i bedömningsmetoden (Barnabe et al., 2012). Dessutom visar de senaste preliminära fynden en speciell försämring av vardagsminnet under förhållanden med fördröjt återkallande och för associativa minnen vid mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI, Irish et al., 2011a,b). Intressant är dock att vissa rika signaler, till exempel musik, lukter eller bilder (t.ex. El Haj et al., 2020, 2012; El Haj et al., 2018) fortfarande kan framkalla fragmenterade självbiografiska minnen och minnen kan förstärkas av en fokus på självrefererande aspekter (t.ex. Carson et al., 2019; El-Haj och Antoine, 2017a; Kalenzaga et al., 2013) samt med känslomässiga signaler i tidiga sjukdomsstadier (t.ex. Hamann et al., 2000; Kensinger et al., 2004; Kumfor et al., 2013; Sava et al., 2015). Sammantaget verkar känslomässiga komponenter i minnet bevaras trots en allmänt minskad känsla av att återuppleva och visuella bilder iAlzheimersdemens (El Haj et al., 2016; El-Haj och Antoine, 2017a; Rauchs et al., 2007). I själva verket skapade omfattande undersökningar av självbiografiska minnen (Levine et al., 2002) en specifik profil och avslöjade att inom en enda ihågkommen självbiografisk episod,Alzheimersdemens är relaterad till den specifika försämringen av händelserelaterade och personliga tankerelaterade detaljer, och en partiskhet att rapportera mer semantiska detaljer (Barnabe et al., 2012; Irish et al., 2011a,b; Murphy et al., 2008) .

När det gäller nyare episodiskt minne, visar vissa studier särskilt påverkat fritt och fördröjt återkallande (t.ex. Bckman et al., 2005), medan en metaanalys finner igenkänning endast bevarad i prekliniskAlzheimersdemens (MCI) men inte med framskridna stadier av sjukdomen (Koen och Yonelinas, 2014). Jämfört med självbiografiska minnen, blev det dessutom uppenbart nyligen att bland nyare episodiska minnen visar visst material mer sårbarhet för minnesstörning. Därför är mnemonisk diskriminering för objektinformation mer försämrad än sceninformation med början av tau-patologi (Berron et al., 2019; Maass et al., 2019). Denna observation sätter scenen för undersökningar av det diagnostiska värdet och specifik minnesbarhet av visst innehåll i episodiskt minne med olika nivåer av patologi i de tidiga stadierna avAlzheimers sjukdom(Bainbridge et al., 2019a).

Observera att patologin är mer än ett decennium innan de första kliniska symptomen utvecklas (Braak och Braak, 1991; Ossenkoppele et al., 2019). Ungefär 30 procent av till synes friska individer över 65 år bär "dold" amyloidpatologi, medan mer än 60 procent av de äldre uppvisar tau-patologi i den mediala temporalloben (Braak och Braak, 1997) och kognitiva förändringar är inte nödvändigtvis detekterbara. Vid vilken tidpunkt åldersrelaterad och patologiskAlzheimersprocesser som leder till differentiella profiler i episodisk minnesnedgång har ännu inte fastställts (Jack et al., 2010).

Oavsett debatten om den neuropatologiska distinktionen mellan normalt åldrande ochAlzheimers, diagnostiska bedömningar av minnesfunktion i hög ålder ochAlzheimers sjukdombetrakta episodiskt minne som ett innehållsoberoende kliniskt symptom. Sålunda, i likhet med forskning om minnesförlust, ligger huvudfokus på den upplevelsemässiga karaktären hos bleknande minnen och de processer som påverkas. De senaste insikterna i den funktionella arkitekturen för episodiskt minne, dock också

lyfta fram minnesinnehåll som en viktig variabel i utvärderingen av episodiskt minnesnedgång.

4. Minnesbarheten av episodiska minnen

Minnesbarhet hänvisar till observationen att oberoende av testsituationen och konsekvent mellan individer, är det mer sannolikt att vissa stimuli kommer att komma ihåg än andra (Bainbridge et al., 2013; Isola et al., 2011). Denna minnesbarhet av en stimulans har visat sig stå för så mycket som 50 procent av variansen i minnesprestanda (Bainbridge et al., 2013), och är konsekvent över olika uppgifter, bildsammanhang, presentation och retentionstider (Broers et al. ., 2018; Bylinskii et al., 2015; Goetschalckx et al., 2018). Oberoende av uppmärksamhet, primingeffekter eller top-down-influenser anses fenomenet vara "automatiskt" (Bainbridge, 2020), bestämt redan 160 ms efter stimulansstart (Mohsenzadeh et al., 2019) och relaterat till funktionell aktivitet i sena visuella regioner (inferotemporal cortex), den mediala temporalloben och den främre hippocampus (Bainbridge et al., 2017; Bainbridge och Rissman, 2018; Jaegle et al., 2019).

Minnesbarhet tycks alltså vara en inneboende egenskap hos episodiskt minne. Aktuell forskning strävar efter att identifiera de egenskaper och det specifika innehållet som avgör hur minnesvärt ett avsnitt sannolikt kommer att bli. Medan flera attribut för en bild har visat samband med minnesbarhet, har inget enstaka attribut hittats som kan fungera som en proxy för minnesbarhet. Till exempel tenderar konstgjorda scener som innehåller många föremål att vara mer minnesvärda än naturscener utomhus (Bainbridge et al., 2019a; Isola et al., 2014), men dessa attribut förklarar inte en stor variation i minnesbarhet. Lågnivåkvaliteter som färgkodning eller ljusstyrka och även ögonfixeringstiden under kodning verkar inte kunna förklara en bilds minnesbarhet (Bainbridge et al., 2013; Bainbridge et al., 2019a; Isola et al., 2011) . Andra högnivåkvaliteter hos en bild som dess estetik, känslomässiga innehåll och även observatörens betyg av hur minnesvärd en bild framstår visar inte starka samband med minnesbarhet (Bainbridge et al., 2013; Isola et al., 2014). Nyligen arbete med beräkningsmodeller och neuroavbildningstekniker har antytt att det framför allt kan vara sammansättningen av elementen en episod består av, i synnerhet ett objekts relation till andra objekt i representationsrummet i ett minne som påverkar en episods minnesbarhet. Till exempel har forskning som använder metoder för djupinlärning funnit att mer glest utspridda föremål är mer minnesvärda (Lukavský och Dchtrenko, 2017), och att olikheter i visuell information på låg nivå kan kartläggas till minnesbarhet (Koch et al., 2020). Samtidigt kan likhet på nivån för konceptuell information relatera till minnesbarhet (Koch et al., 2020). Till exempel är högt semantiskt sammankopplade ord mer minnesvärda och återställs tidigare i den främre tinningloben (Xie et al., 2020) och minnesvärda bilder visar mer liknande representationsmönster i hjärnan än förglömliga bilder (Bainbridge et al., 2017; Bainbridge och Rissman, 2018). En förståelse av principerna som styr minnesbarheten av en episod kan avslöja de beräkningar som utförs efter att ha uppfattat episoden som leder till framgångsrik minneskodning.

Minnesegenskaperna hos episodiska minnen är särskilt övertygande när det kommer till utvärderingen av minnesnedgång. En nyligen genomförd beteendestudie undersökte minnesbarhet av fotografiska bilder hos äldre vuxna som antingen var kognitivt normala utan minnesproblem, kognitivt normala men med en subjektiv minnesförsämring som var tillräckligt allvarlig för att söka medicinsk rådgivning (subjektiv kognitiv försämring) eller med signifikant (1,5 SD) minnesförsämring i förhållande till förväntad prestation i ålderdom (MCI) och visar en profil som är typisk för prodromalAlzheimers sjukdom(Bainbridge et al., 2019a). Om episodiskt minnesnedgång från kognitivt normala äldre vuxna till de med MCI skulle påverka det episodiska minnet oavsett representationsinnehållet i fotografiska bilder, skulle resultatet av denna studie ha blivit en minskad minnesprestanda proportionellt över alla bilder. Den här studien observerade dock en asymmetri mellan bilder som relaterade till

minnesbarhet – en specifik uppsättning bilder förblev mycket minnesvärda för kognitivt normala vuxna men blev förglömliga för dem med MCI. Om vi ​​tittar på minnesprestanda för dessa bilder specifikt, kan vi avsevärt förutsäga om en individ lider av MCI, bättre än någon annan uppsättning bilder. Lika spännande förblev vissa stimuli konsekvent och mycket minnesvärda över friska kontroller och MCI-patienter, och prestanda för dessa bilder kunde förutsägas av modeller för djupinlärning. Således, medan vissa stimuli verkade vara minnesvärda för alla (oavsett patologiskt tillstånd), verkade andra stimuli vara av diagnostiskt värde eftersom de var mycket förglömliga av individer med tillstånd av preklinisk demens men inte av friska kontroller (Bainbridge et al., 2019a). Dessa resultat indikerar att vissa neurala banor som är nödvändiga för minnesprocesser eller för att representera mnemonisk information kan påverkas tidigare i förloppet av nedgången än andra, vilket resulterar i ett specifikt mönster av episodiskt glömska och potentiella öar av minne. Som vi definierar dem hänvisar dessa öar till visst mnemoniskt innehåll som förblir tillgängligt för episodiskt minne när andra typer av information inte längre kan kommas ihåg. Viktigt är att det avsiktliga urvalet av innehållet som ska komma ihåg kan lova att avslöja dessa skillnader över neurala banor och över olika stadier av kognitiv nedgång.

Snälla klicka här till del 2