Del 2 Antidepressiva-liknande effekter av Cistanche Tubulosa-extrakt på kroniska oförutsägbara stressråttor genom återställande av tarmmikrobiota homeostas

KLICKA HÄR FÖR DEL 1

För mer information vänligen kontakta:Joanna.jia@wecistanche.com

DISKUSSION

Identifiering av antidepressionsaktivitet hos CTE och dess kliniska fördelar

Cistancheär antioxidant och harneuroprotektivaeffekter

Denna studie utvärderade den antidepressiva aktiviteten av CTE hos CUS-råttor, bekräftade effektiviteten av in vivo-modeller som FST, SPT, OFT och NSFT, och bekräftade den antidepressiva aktiviteten avC. tubulosai CUS-råttor som ofta används för behandling av njurbrist, impotens och kvinnlig infertilitet vid TCM. För närvarande är de vanligaste förskrivna antidepressiva medlen serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmaren (SNRI) venlafaxin, följt av den selektiva serotoninåterupptagshämmaren (SSRI) FLX (Thase et al., 2001; Mcintyre, 2017). Dessa antidepressiva medel har dock visat sig ha allvarliga biverkningar inklusive hjärttoxicitet, blodtryck, sexuell dysfunktion och sömnstörningar (Ferguson, 2001; Jin et al., 2015). Bland alla klasser av antidepressiva läkemedel är SSRI och SNRI korrelerade med den högsta förekomsten av sexuell dysfunktion (Montejogonzalez et al., 1997; Clayton et al., 2014). Särskilt anmärkningsvärt är den totala förekomsten av sexuell dysfunktion, som ligger på 59,1 procent (604/1 022) när alla antidepressiva medel betraktas som en helhet; och cirka 40 procent av patienterna uppvisar låg tolerans mot sexuell dysfunktion, så läkemedelsefterlevnaden påverkas allvarligt (Clayton, 2001). Med tanke på nackdelarna med nuvarande depressionsbehandling,CistancherHerba visar stor potential för klinisk tillämpning, inte bara på grund av dess potenta antidepressiva liknande aktivitet utan också på grund avCistancherHerba har traditionellt använts för att behandla impotens, vilket åtminstone borde eliminera en oro för de vanligaste biverkningarna som orsakas av andra antidepressiva medel (Fu et al., 2017). Dessutom visar Cistanches Herba inga tecken på toxicitet och behandlingsrelaterade förändringar hos råttor, vilket får oss att tro att det har mindre skadliga biverkningar och är mycket säkert när det används terapeutiskt (Gao et al., 2016).

CTE modulerar neurotransmittorer och neurotrofiner

Resultat från denna studie indikerar att CTE-administration signifikant kan öka CUS-inducerad hippocampus 5-HT-nivå och BDNF-uttryck, tillsammans med 5-HT-nivå i tjocktarmen. Detta kan mycket väl förklara de antidepressiva aktiviteter som CTE utövar. Mer än 90 procent av 5-HT i kroppen syntetiseras av specialiserade endokrina celler i tarmen som kallas enterokromaffinceller (Gershon och Tack, 2007; Yano et al., 2015). Tidigare forskning har visat att sporbildande bakterier i mus- och mänsklig mikrobiota främjade 5-HT-biosyntes från enterokromaffinceller i kolon, som levererar 5-HT till slemhinnan, lumen och cirkulerande trombocyter för att vara värd för 5- HT-reglering (Yano et al., 2015). Så det skulle vara viktigt att klargöra sambandet mellan förändrad tarmmikrobiotastruktur och 5-HT-koncentration i tjocktarmen efter oral administrering av CTE, vilket kommer att belysa den farmakologiska verkningsmekanismen för CTEs antidepressiva-liknande aktivitet. Även om CTE-administration ledde till signifikanta förändringar i tarmmikrobiota och ökningar av 5-HT-mängden i tjocktarmen, hittades ingen korrelation mellan den förändrade tarmmikrobiotan och den förändrade 5-HT-nivån i tjocktarmen baserat på Pearsons korrelationskoefficienter. Därför är det fortfarande oklart om homeostasen av tarmmikrobiota ledde till 5-HT-biosyntes i tjocktarmen efter CTE-administrering av CUS-råttorna. Vårt pågående experiment med mikrobiotatransplantation i bakteriefria möss är att ytterligare undersöka detta.

Det har rapporterats att det vattenhaltiga extraktet avC. tubulosauppvisade en antidepressiv effekt i musmodellen, modulering av monoaminsystemet och HPA-axeln bidrar båda till den antidepressiva effekten avC. tubulosa(Wang D. et al., 2017). I vår nuvarande studie förbättrade CTE signifikant depressionsliknande beteenden hos råttor under CUS genom att reglera neurotransmittorer och neurotrofiner i hippocampus. Detta väldefinierade extrakt, som består av 48,6 procent PhG, 6,9 procent iridoidglykosider och 20,0 procent totala sackarider tyder på att denna blandning kan utöva den antidepressiva effekten på flera sätt. Till exempel kan PhG öka DA-nivåer i striatum (Tian och Pu, 2005; Geng et al., 2007), iridoider kan återställa HPA-axeldysfunktioner och uppreglera BDNF-uttryck (Cai et al., 2015; Wang et al., 2015 ). Men det exakta målet för den antidepressiva effekten av CTE på molekylär nivå, och bidragen från huvudbeståndsdelarna i extraktet förblir okända, ytterligare studier behövs för att klargöra den omfattande antidepressiva mekanismen för CTE.

Cistanchekan stå emotapoptos

CTE återställer tarmens mikrobiotasammansättning och produktion av SCFA

I denna studie återställdes homeostasen av tarmmikrobiotasammansättningen av CTE i CUS-modellen. Ett överflöd av Bacteroides, strikta anaerober med hög betydelse i tarmen från tidigt liv (Arboleya et al., 2015), var förhöjda efter CTE-administrering. Tidigare studier tyder på att Bacteroides fragilis kunde vända autismliknande beteenden hos möss (Hsiao et al., 2013). Våra resultat visar att Bacteroides var positivt associerat med 5-HT i hippocampus och negativt associerat med SCFAs, vilket är korrelerat med den observerade antidepressiva effekten av CTE. Dessutom har förändringar i mikrobiell sammansättning nyligen kopplats till värdimmunitet (Round och Mazmanian, 2009). Till exempel olika Bacteroides spp. kan utöka Treg-cellpopulationen, påverka TH1/TH2-fenotypen eller undertrycka värdinflammatoriska svar av SCFA (Samuelson et al., 2015). Immunsystemet ger ytterligare ett samband mellan tarmmikrobiota och depression (Miller et al., 2009). Om CTE påverkar Bacteroides-populationen, reglerar immunsystemet ytterligare och sedan utövar sina antidepressiva effekter på värden, måste därför undersökas i framtiden. En tidigare publikation indikerade att prebiotisk administrering resulterade i en signifikant ökning av förekomsten av Bacteroides och Parabacteroides, och en minskning av förekomsten av Ruminococcus (Burokas et al., 2017). CTE-administration ledde också till en liknande ökning av Bacteroides och Parabacteroides, såväl som en minskning av Ruminococcus. Detta beror förmodligen på att oligosackariderna och polysackariderna i CTE är potentiella källor till prebiotika. Låg förekomst av Deinococcus detekterades endast i den CUS-inducerade modellgruppen, men detekterades inte i kontroll- och CTE-administrationsgruppen. Detta tyder på att dessa icke-dominanta bakteriers roll i depression inte bör ignoreras.

Deinococcus upptäcktes först 1956 och är känd för sin anmärkningsvärda motståndskraft mot skador orsakade av en rad faktorer 一joniserande strålning, uttorkning, UV-strålning och oxidationsmedel (Gerber et al., 2015). Dessutom har Deinococcus förmågan att bryta ner och metabolisera sockerarter på grund av närvaron av gener som kodar för sockermetaboliserande enzymer (Gerber et al., 2015). I denna studie observerades en dramatisk ökning av den relativa förekomsten av Deinococcus i den CUS-inducerade gruppen, och efter CTE-administrering sjönk nivån av Deinococcus signifikant till nivån för kontrollgruppen. Detta antyder att CUS kan leda till en störd sockermetabolismnivå i tarmmikrobiota, och en ökning av Deinococcus kan tillskrivas stressresponsen hos CUS-råttor. Efter långvarig behandling av CTE kunde CUS-råttans sockermetabolismnivåer bli normala, och den onormala tillväxten av Deinococcus skulle då försvinna. Baserat på detta kan icke-dominanta bakterier som släktet Deinococcus fungera som en diagnostisk markör för uppkomsten av depression och visa genomförbarheten för studiet av regleringen av tarmmikrobiota som ett terapeutiskt mål.

Många arter från släktet Weissella har isolerats och använts som probiotiska mjölksyrabakterier (LAB) på grund av deras gynnsamma antiinflammatoriska, immunmodulerande och antioxiderande effekter (Ojekunle et al., 2017; Park et al., 2017; Sandes et al. al., 2017). Det finns ingen publikation än så länge som fokuserar på sambandet mellan släktet Weissella och depression. Våra resultat visar att 28 dagars stressprocedur orsakade en signifikant minskning av den relativa förekomsten av Weissella i CUS-modellgruppen jämfört med kontrollråttorna utan stress, och daglig oral administrering av CTE orsakade en signifikant ökning av den relativa förekomsten av Weissella jämfört med CUS-råttor. Intressant nog visade W. beninensis på artnivå konsekventa resultat som Weissella gjorde på släktnivå. Detta bekräftar ett väsentligt samband mellan Weissella och tillämpningen av CTE för behandling av depression. Således skulle kombinationsanvändning av Weissella probiotika och CTE vara ännu mer fördelaktigt för depressionspatienter.

Kortkedjiga fettsyror är nyckelmolekylerna som modulerar mikrogliamognad och funktion, såväl som depression (Erny et al., 2015; Dinan och Cryan, 2017). I denna studie fann man att CTE kunde vända den oordnade koncentrationen av acetat och hexansyra till en rimlig nivå. Tidigare forskning har visat att acetat direkt interagerar med hypotalamiska mekanismer i hjärnan (Frost et al., 2014), vilket antyder att CTE kunde reglera störd acetat- och HPA-axel för antidepression. Det finns dock ingen publicerad studie som fokuserar på sambandet mellan hexansyra och depressionsutveckling, vilket vi kommer att undersöka ytterligare i framtiden.

Cistanche deserticola har många effekter

SLUTSATS

Sammanfattningsvis utövade CTE potenta antidepressiva aktiviteter genom att återställa nivån av 5-HT, BDNF och SCFA, och modulera den relativa mängden av tarmmikrobiota i släktets nivå i CUS-råttor. Korrelationsanalys avslöjade att förändrade tarmmikrobiota-släkten också var väsentligt med förändrade neurotransmittorer, neurotrofiner och SCFA-nivåer. Därför identifierades CTE som ett potentiellt terapeutiskt medel för depression riktad mot mikrobiota-tarm-hjärnans axel.

Arkiv under åtkomstnummer SRP128788. Författarna förklarar att alla andra data som stöder resultaten av denna studie finns tillgängliga i artikeln och dess tilläggsmaterial, eller är tillgängliga från motsvarande författare på begäran utan begränsningar.

FÖRFATTARBIDRAG

YL, YP, PT och XL designade experimenten. YL, PM, HY och HX utförde experimenten. YL, YP, MW, CP och LX analyserade data. YL, YP och XL skrev manuskriptet.

FINANSIERING

Detta arbete stöddes av anslag från Kinas nationella nyckelforsknings- och utvecklingsprogram (SQ2017YFC170458) och Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders (16-K02).

EXTRAMATERIAL

Tilläggsmaterialet för denna artikel finns online på: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar. 2018.00967/full#tilläggsmaterial

Cistancheär antioxidant och harneuroprotektivaeffekter

REFERENSER

Arboleya, S., Sanchez, B., Milani, C., Duranti, S., Solis, G., Fernandez, N., et al. (2015). Utveckling av tarmmikrobiota hos prematura nyfödda och effekt av perinatal antibiotika. J. Pediatr. 166, 538-544. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.09.041

Bharwani, A., Mian, MF, Surette, MG, Bienenstock, J. och Forsythe, P. (2017). Oral behandling med Lactobacillus rhamnosus dämpar beteendestörningar och immunförändringar vid kronisk social stress. BMC Med. 15:7. doi: 10.1186/s12916-016-0771-7

Bravo, JA, Forsythe, P., Chew, MV, Escaravage, E., Savignac, HM, Dinan, TG, et al. (2011). Intag av Lactobacillus-stam reglerar känslomässigt beteende och centrala GABA-receptoruttryck hos en mus via vagusnerven. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 16050-16055. doi: 10.1073/pnas.1102999108

Burokas, A., Arboleya, S., Moloney, RD, Peterson, VL, Murphy, K., Clarke, G., et al. (2017). Inriktning på mikrobiota-tarm-hjärna-axeln: prebiotika har ångestdämpande och antidepressiva-liknande effekter och vänder effekten av kronisk stress hos möss. Biol. Psychiatry 82, 472-487. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.12.031

Cai, L., Li, R., Tang, WJ, Meng, G., Hu, XY och Wu, TN (2015). Antidepressivt liknande effekt av geniposid på kroniska oförutsägbara milda stressinducerade depressiva råttor genom att reglera hypotalamus-hypofys-binjureaxeln. Eur. Neuropsychopharmacol. 25, 1332-1341. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015. 04.009

Chang, CJ, Lin, CS, Lu, CC, Martel, J., Ko, YF, Ojcius, DM, et al. (2017). Ganoderma lucidum minskar fetma hos möss genom att modulera sammansättningen av tarmmikrobiotan. Nat. Commun. 8:16130. doi: 10.1038/ncomms16130

Chow, PS och Landhausser, SM (2004). En metod för rutinmätningar av total socker- och stärkelsehalt i vedartade växtvävnader. Träd Physiol. 24, 1129-1136. doi: 10.1093/treephys/24.10.1129

Clayton, AH (2001). Erkännande och bedömning av sexuell dysfunktion i samband med depression. J. Clin. Psychiatry 62, 10-21.

Clayton, AH, El, HS, Iluonakhamhe, JP, Ponce, MC och Schuck, AE (2014). Sexuell dysfunktion associerad med allvarlig depressiv sjukdom och Arkiv under åtkomstnummer SRP128788. Författarna förklarar att alla andra data som stöder resultaten av denna studie finns tillgängliga i artikeln och dess tilläggsmaterial, eller är tillgängliga från motsvarande författare på begäran utan begränsningar.