Del 2: Emotionell modulering av lärande och farmakologiska konsekvenser för minne

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Snälla klicka här till del 1

Emotionell modulering av konsolidering involverar andra neurotransmittorsystem på ett noradrenergt receptorberoende sätt. Liksom noradrenalin ökar dopaminnivåerna i amygdala efter stressfaktorer som fotchock och påtvingad simning (Coco et al., 1992; Bouchez et al., 2012). Efter träning intra-BLA-mikroinjektioner av dopamin ökar retentionen, medan mikroinjektioner av antingen en D1- eller D2-receptorantagonist försämrar retentionen (Lalumiere et al., 2004). Samtidig intra-BLA administrering av b-adrenerga antagonister förhindrarminneförbättring inducerad av dopamininfusioner, i överensstämmelse med den kritiska rollen för de b-adrenerga receptorerna i BLA-modulering avminnekonsolidering. Bevis tyder också på att det kolinerga systemet påverkarminnekonsolidering. Optisk stimulering och hämning av kolinerga terminaler i BLA, som härrör från nucleus basalis magnocellular, förstärker respektive försämrar retentionen av rädslakonditionering (Jiang et al., 2016). Blockad av muskarina m1 och m2 kolinerga receptorer försämrar konsolideringen av hämmande undvikandeinlärning (Power et al., 2003). Dessutom förbättras förmågan hos systemisk dexametasonadministreringminnekonsolidering beror på samtidig aktivering av muskarina receptorer i BLA (Power et al., 2000). Andra studier har visat att opioid-peptid, GABAergic och muskarin kolinerga effekter påminneberoende av amygdala noradrenerg aktivering (McGaugh et al., 1988).

CISTANCHE KAN FÖRBÄTTRA MINNET

Dessa fynd ger övertygande bevis för att noradrenalin i BLA har en central roll i moduleringenminnekonsolidering (McIntyre et al., 2003). Eftersom stressfaktorer kan producera en förlängd frisättning av noradrenalin och dopamin i BLA som varar i över 2 timmar (McIntyre et al., 2002; Bouchez et al., 2012), spelar dessa katekolaminneurotransmittorer sannolikt en avgörande roll för att upprätthålla ökad BLA-aktivitet och, särskilt ökad aktivitet i BLA-projektionsneuronerna (Zhang et al., 2013) efter en känslomässigt upphetsande händelse som möjliggör modulering av minneskonsolidering. Till stöd för denna slutsats indikerar in vivo mikrodialysstudier att mängden noradrenalin som frisätts efter träning för hämmande undvikande korrelerar starkt med råttans grad av minnesretention 2 dagar senare (McIntyre et al., 2002).

Senare arbete har undersökt hur mönster av BLA-aktivitet påverkarminnekonsolidering. Fynd av elektrofysiologiska registreringsstudier indikerar att BLA-aktivitetens samstämmighet med andraminne-relaterade strukturer i g-frekvensområdet (35–45 Hz) ökar över inlärningsförsök (Bauer et al., 2007; Popescu et al., 2009), även om sådana studier inte har fastställt om aktiviteten är kausalt involverad i minnesprocesser. Nyligen genomförda resultat tyder på att optogenetisk stimulering av BLA-projektionsneuroner, med användning av skurar av 40 Hz ljuspulser som ges omedelbart efter träning, förbättrar retentionen för inlärning av hämmande undvikande (Huff et al., 2013). Liknande stimulering med skurar av 20 Hz ljuspulser förändrar dock inte retentionen, vilket antyder den möjliga betydelsen av BLA-aktivitet i frekvensområdet vid ungefär 40 Hz efter en inlärningshändelse.

Ytterligare arbete med att ta itu med huruvida stimulering av BLA med aktivitetsskurar inom det frekvensområdet driver eller förbättrar koherensen av svängningsaktivitet mellan amygdala och andra strukturer kommer att vara nödvändigt för att visa funktionen av sådan aktivitet i BLA:s förmåga att modulera konsolidering genom dess effekter på andra regioner. Men optogenetiska tillvägagångssätt kommer utan tvekan att främja vår förståelse av amygdalamoduleringen avminneprocess, eftersom sådana tillvägagångssätt kan ge tidsmässigt exakt kontroll av aktivitet, rumsligt exakt kontroll av särskilda vägar och genetiskt exakt kontroll av specifika neuronala subpopulationer inom en heterogen struktur. Till exempel indikerar nya optogenetiska och elektrofysiologiska inspelningsstudier att belöningsprediktiva kontra aversionsprediktiva signaler ökar aktiviteten i BLA-neuroner som projicerar till kärnan mot den centrala amygdala respektive (Beyeler et al., 2016). Således spelar heterogenitet inom BLA, även helt enkelt differentierad av neuronernas projektionsmål, troligen en avgörande roll för hur BLA modulerarminnekonsolidering.

Av särskilt intresse för att förstå hur BLA modulerarminnekonsolidering är frågan om hur generella effekterna av sådan modulering är i termer av minnestyper. Även om mycket av forskningen om BLA-minnesmodulering har använt hämmande undvikande, en fotchock-baserad kontextuell inlärningsuppgift, tyder bevis på att BLA påverkar konsolideringen av långtidsminnen för många olika typer av lärande. Detta inkluderar följande: närbesläktade typer som kontextuell rädslakonditionering (LaLumiere et al., 2003); andra former av minne som med största sannolikhet involverar betydande emotionell upphetsning, inklusive rumslig och cued water-labyrintinlärning (Packard et al., 1994); lärande baserat på känslomässigt upphetsande interoceptiva händelser såsom betingad smakaversion (Miranda et al., 2003; Guzman-Ramos och Bermudez-Rattoni, 2012); belöningsbaserat lärande såsom samband mellan stimuli och kokain (Fuchs et al., 2006); och nytt minne för föremål och kontextigenkänning (Malin och McGaugh, 2006; Barsegyan et al., 2014; Beldjoud et al., 2015). Faktum är att även om mycket av bevisen om amygdala i tidigare forskning har sitt ursprung i studier som använder negativt valenserade inlärningsuppgifter, gör de senaste resultaten klart att amygdala påverkar belöningsbaserade/aptitativa processer, troligen genom divergerande projektioner. Till exempel förstärker optisk stimulering av BLA-ingångarna till nucleus accumbens instrumentella beteenden (Stuber et al., 2011). På liknande sätt föreslår nyare inspelningsarbete distinkta neuronala populationer inom BLA-koden för belöningsassocierade kontra aversionsassocierade stimuli (Beyeler et al., 2016). Således skulle manipulationer, såsom läkemedelsinfusioner i BLA, förväntas förändra neurala bearbetning för både aversiva och aptitliga stimuli.

De sista exemplen i listan ovan (dvs. nytt objekt/kontextigenkänning) väcker en viktig fråga om huruvida emotionell upphetsning är nödvändig för att BLA ska moduleraminnekonsolidering, eftersom nytt föremål och kontextigenkänning verkar sakna någon uppenbar känslomässig upphetsning. Systemisk administrering av kortikosteron efter träning förbättrar dock konsolideringen endast hos råttor som inte tidigare var vana vid miljön (Roozendaal et al., 2006), vilket tyder på att nyhet i sig kan ge tillräcklig aktivering av emotionell upphetsningssystem för att minnesmodulering ska ske. Systemisk administrering av yohimbin, som stimulerar frisättning av noradrenalin, återställer förmågan hos kortikosteron att förbättra konsolideringen hos råttor som tidigare vant sig vid miljön. Tillsammans tyder dessa resultat på att efterlikning av effekterna av emotionell upphetsning, genom både noradrenerg och glukokortikoidaktivering, kan moduleraminnekonsolidering även för de typer av lärande där känslomässig upphetsning har minimerats. Ändå gör svårigheten att avgöra om en inlärningsuppgift inte innefattar någon känslomässig upphetsning det praktiskt taget omöjligt att definitivt avgöra om BLA påverkar minneskonsolidering för icke-emotionellt upphetsande inlärning.

EFFEKTER AV CISTANCHE: FÖRBÄTTRA MINNET

V. Amygdala-interaktioner med andra hjärnregioner

BLA upprätthåller stora förbindelser med ett stort antal framhjärnans strukturer, inklusive projektioner tillminne-bearbetar regioner såsom hippocampus formation, striatum och prefrontal cortex. Betydande bevis tyder på att BLA modulerar minneskonsolidering genom interaktioner med dessa andra hjärnregioner (McGaugh et al., 2002), även om det bör noteras att, med några få undantag, har de flesta av dessa studier förlitat sig på uppgifter med tydliga känslomässiga komponenter. I en tidig studie som undersökte igenkänningsminne hos apor, gav kombinerade lesioner i hippocampus och amygdala, men inte lesioner av någondera separat, djupa brister, vilket tyder på att de två regionerna interagerade under minnesbehandling (Mishkin, 1978). BLA tar emot input från entorhinal cortex och ventral hippocampus och projicerar på liknande sätt till dessa subregioner av hippocampusformationen (Pitkanen et al., 2000; Petrovich et al., 2001; Witter och Amaral, 2004). Eftersom entorhinal cortex är ett stort bearbetningscentrum för information som går till och kommer från den dorsala hippocampus (Hargreaves et al., 2005; Knierim et al., 2006), kan BLA interagera med alla regioner i hippocampusbildningen, antingen direkt eller indirekt.

BLA-lesioner och b-adrenerga receptorblockader i BLA förhindrar de minnesförbättrande effekterna av mikroinjektioner av GC-receptoragonister i den dorsala hippocampus (Roozendaal och McGaugh, 1997a; Roozendaal et al., 1999). På liknande sätt förhindrar BLA-inaktivering förbättringen av minneskonsolidering som produceras av histon-deacetylas-hämning i dorsala hippocampus (Blank et al., 2014). Som nämnts tidigare tyder registreringsstudier på att BLA-aktivitet blir allt mer kopplad till aktivitet i nedströms hjärnregioner, inklusive den entorhinala cortex, under träning, och dessutom att den ökade kopplingen är relaterad till graden av inlärning (Bauer et al., 2007) ; Popescu et al., 2009). Eftersom fynd indikerar att BLA-inaktivering förhindrar inlärningsinducerade förändringar i ventral hippocampus plasticitet (Farmer och Thompson, 2012), involverar interaktionerna mellan BLA och hippocampus som påverkar minneskonsolidering troligen BLA-influenser på plasticitet inom hippocampus. Denna fråga diskuteras vidare nedan.

Andra studier har undersökt interaktioner mellan BLA och olika regioner av striatum underminnekonsolidering. Kontralaterala unilaterala lesioner av BLA och nucleus accumbens blockerar minnesförbättringen som produceras av systemisk GC-administrering (Setlow et al., 2000). På liknande sätt förhindrar accumbens-lesioner den minnesförbättring som produceras av intra-BLA eller intrahippocampala infusioner av en GC-receptoragonist (Roozendaal et al., 2001). Annat arbete tyder på att moduleringen av minneskonsolidering av BLA beror specifikt på aktivering av dopaminreceptorer i accumbens skal, eftersom blockering av sådana receptorer i skalet, men inte kärnan, förhindrar minnesförbättringen som induceras av intra-BLA mikroinjektioner av dopamin (LaLumiere et al., 2005).

Fynden från flera studier indikerar att amygdala interagerar med de dorsala regionerna i striatum, särskilt caudatuskärnan, under minneskonsolidering. Amfetaminadministrering i amygdala eller caudaten förbättrar konsolideringen av inlärning i cued water-labyrint, medan liknande administrering i hippocampus inte har någon effekt på sådan cued inlärning, vilket indikerar en viktig krets som involverar amygdala och caudaten under konsolideringen av denna typ av inlärning. (Packard et al., 1994). Viktigt, för uppgiften med hjälp av vattenlabyrint, förhindrar inte amygdala-inaktivering före retentionstestet den förstärkning som produceras av amfetaminadministrering efter träning i amygdala (Packard et al., 1994). Detta fynd indikerar att amygdala inte är lagringsplatsen för minne, utan snarare att amygdala är selektivt involverad i moduleringminnekonsolidering. Andra fynd tyder på att caudatinaktivering förhindrar de minnesförbättrande effekterna av intra-amygdala-mikroinjektioner av amfetamin efter träning för inlärning i den cued, men inte den rumsliga, versionen av vattenlabyrintuppgiften (Packard och Teather, 1998), vilket ger nyckeln. bevis på att amygdala modulerarminnebearbetning i flera minnessystem.

Som framhållits i resultaten av caudate-amygdala-studier, tyder betydande bevis på att amygdalas interaktioner med andra hjärnregioner sannolikt är beroende av vilken typ av inlärning/information som bearbetas. Faktum är att caudatresultaten som diskuterats ovan baserades på en större uppsättning studier som indikerar att amygdala modulerar konsolideringen för både hippocampusberoende spatial inlärning och caudatberoende cued eller responsinlärning. Amygdalas förmåga att modulera minneskonsolidering tycks vara mycket promiskuös, eftersom studier har visat dess roll i att göra det över en mängd olika inlärningsuppgifter (Packard et al., 1994; Hatfield och McGaugh, 1999; LaLumiere et al., 2003; McGaugh, 2004; Barsegyan et al., 2014). Denna modulering involverar dock troligen reglering av aktivitet och plasticitet i många olika nedströms hjärnregioner som spelar mer selektiva roller underminnekonsolidering (McGaugh, 2002).

Flera studier har undersökt denna fråga genom att använda en modifierad form av hämmande undvikande eller kontextuell rädslakonditionering där inlärning av sammanhanget skiljs från lärandet som involverar fotchocken (Liang, 1999). Intra-BLA-administrering av den muskarina kolinerga agonisten oxotremorin förbättrar retentionen när den ges efter antingen kontextinlärning eller fotchockinlärning (Malin och McGaugh, 2006), vilket tyder på att BLA modulerar konsolideringen för varje inlärningskomponent. Dessutom, till skillnad från många av de uppgifter som beskrivs ovan, involverar inte kontextinlärningskomponenten en uppenbar känslomässig komponent, även om nyhet i sig kan vara känslomässigt upphetsande (Roozendaal et al., 2006). Däremot förbättrar administrering av oxotremorin i den dorsala hippocampus efter kontextträning, men inte fotchockträning, retention, medan liknande administrering i den främre cingulate cortex förbättrar retention när den ges efter fotchock, men inte kontextträning (Malin och McGaugh, 2006). Dessa fynd ger bevis på promiskuiteten hos BLA i minnesmodulering och andra strukturers mer selektiva roller. Nya fynd som använder optogenetiska tillvägagångssätt tyder på att detta sannolikt beror på specifika populationer av BLA-neuroner som projicerar till distinkta strukturer. Genom att använda samma modifierade kontextuella rädslakonditioneringsuppgift som noterats ovan, Huff et al. (2016) fann att stimulering av BLA-ingångarna till den ventrala hippocampus efter fotchock, men inte efter innehåll, förbättrade retentionen, återigen mest effektivt med skurar på 40 Hz stimulering. Sålunda, medan BLA som helhet modulerar många olika typer av minnen, påverkar separata subpopulationer, beroende på deras projektionsmål, sannolikt minneskonsolidering på mer selektiva sätt.

FÖRBÄTTRA MINNET CISTANCHE

VI. Synaptisk plasticitet

Farmakologiska och systemneurovetenskapliga studier, inklusive de som beskrivs ovan, har informerat vår förståelse av hjärnregioner, hormoner och neurotransmittorer som deltar i konsolideringen av långtidsminnen. Men minnessubstratet, det vill säga det fysiska spåret som kvarstår så länge somminnesjälv, fortsätter att gäcka fältet. Sedan 1950, när Lashley (1950) rapporterade om sina decennier av arbete som misslyckades med att störa specifika minnen genom att göra skador i råttbarken, har generationer av minnesforskare fortsatt Lashleys sökande efter engrammet. Vissa sökningar har styrts av specifika molekyler (Sacktor et al., 1993; Josselyn, 2010), medan andra har fokuserat på processer (Song et al., 2000; Routtenberg, 2008). De flesta är dock överens om att förändringar i synaptisk styrka spelar en roll i omvandlingen av uppfattningar till minnen.

Bliss och Lomo (1973) upptäckte bestående förändringar i det postsynaptiska svaret i hippocampus efter högfrekvent stimulering av den perforanta vägen. Denna långsiktiga potentiering (LTP) av synaptisk styrka delar många egenskaper medminnekonsolidering. Till exempel kräver LTP-induktion inte ny proteinsyntes, men upprätthållandet av det förändrade synaptiska tillståndet gör det (Krug et al., 1984; Frey et al., 1988). Även om LTP ochminnedela dessa och andra egenskaper, definitivt bevis på att inlärning framkallar LTP eller att LTP är en grund för inlärning och att minne är svårt att förvärva.

Whitlock et al. (2006) rapporterade resultat från en serie experiment utformade för att testa hypotesen attminnekonsolidering involverar LTP-liknande mekanismer i hippocampus. De tränade råttor på en engångsförsöks hämmande undvikande uppgift, för att begränsa tidsramen för synaptisk konsolidering, och riktade in sig på den dorsala hippocampus på grund av dess etablerade roll i konsolideringen avminnemed i denna uppgift. Med hjälp av en inspelningsmatris med flera elektroder fann författarna små förändringar i fältpotentialer efter träning. Dessutom identifierade de ett ökat uttryck av a-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA) receptor i synaptiska fraktioner från dorsal hippocampus hos råttor som tränats i uppgiften att undvika hämmande åtgärder. . Eftersom LTP-induktion förändrar AMPA-receptorantal och fosforyleringstillstånd, gav ökningen av hippocampala AMPA-receptorer efter träning för hämmande undvikande indirekt bevis för att inlärningsinducerad LTP. De rapporterade också ökad fosforylering vid ser831-platsen för AMPA-receptorer efter träning, en indikator på LTP i dessa synapser. Dessutom kunde de inte inducera LTP i synapserna som förstärktes efter träning för hämmande undvikande. Tilltäppning av ytterligare LTP vid dessa synapser tyder på att den inlärningsinducerade potentieringen mättade mekanismerna involverade i elektriskt inducerad LTP.

Dessa fynd tyder på att synaptisk styrka förändras efter erfarenhet och att denna förändring i synapsfunktion är involverad iminnelagring, men plasticitet observeras vanligtvis endast i utvalda synapser. Således har avsevärd forskning fokuserat på att identifiera mekanismer som ligger bakom synapsspecifika förändringar. Steward och Levy (1982) upptäckte polyribosomer i dendritiska ryggraden i dentate gyrus, vilket tyder på möjligheten till lokal translation i dendriterna, och Steward et al. (1998) identifierade senare mRNA för den omedelbara tidiga genen Arc nära postsynaptiska densiteter. Dessa fynd antydde att plasticitetsassocierade proteiner kunde översättas nära synapsen. Kontroll av lokal translation skulle ge en elegant mekanism för att ta itu med hur synaptiska förändringar kan göras i tid eftersom det kan vara snabbare och effektivare än somatisk proteinsyntes, som kräver transport av en signal från synapsen till kärnan och sedan transport av proteiner från soma tillbaka till synapsen. Dessutom ger lokal proteinöversättning en enkel mekanism för att säkerställa synapsspecifika modifieringar. Som bekräftelse av denna hypotes, Tang et al. (2002) fann att det mekanistiska målet för rapamycin (mTOR) kinas, som spelar en avgörande roll i den sena fasen av hippocampus LTP, reglerar lokal translation av plasticitetsrelaterade proteiner.

Alternativt kan synapsspecifika förändringar ske genom en synaptisk taggningsprocess. I den synaptiska tag-and-capture-mekanismen för synapsspecifik plasticitet, först föreslog av Frey och Morris (1997), länkar en synaptisk tagg, tillfälligt närvarande på en svagt stimulerad postsynaptisk plats, som synapsar till de plasticitetsinducerande proteinerna som översätts vid en starkt stimulerad synaps. Denna hypotes ger en förklaring till varför svag stimulering av en synaps inte inducerar proteinsyntes, medan stark stimulering av en närliggande synaps är tillräcklig för att producera nya proteiner som uppträder selektivt i de två stimulerade synapserna, men inte i närliggande synapser som inte fick någon stimulering vid Allt. Bevis för denna mekanism kommer från upptäckten att induktion av kortvarig LTP i en väg med en svag stimulans resulterar i långvarig LTP när den paras ihop med stark stimulering av en annan synaps på samma neuron (Frey och Morris, 1997, 1998).

VII. Amygdala-modulering av cellulär konsolidering

Dessa upptäckter som gjorts i studier av synaptisk plasticitet har informerat hypoteser om hur amygdala modulerarminnelagring genom interaktioner med nedströms hjärnregioner. Som nämnts tidigare har betydande forskning fokuserat på hippocampus för dess interaktioner med amygdala under minnesbehandling. Tidiga studier av påverkan av amygdala på cellulär bearbetning i hippocampus avslöjade

att BLA-stimulering och lesioner förstärker respektive försämrar perforant path-stimulering-inducerad LTP i dentate gyrus (Ikegaya et al., 1994; 1995). Stimulering av den laterala perforantbanan tillsammans med den mediala perforantbanan ger en liknande förbättring, vilket tyder på att BLA-påverkan på dentat gyrus-plasticitet involverar BLA-entorhinal cortex-banan (Nakao et al., 2004). Strax efter upptäckten att BLA modulerar styrkan hos perforant path-dentate gyrus synapser, rapporterade Frey och kollegor (2001) att BLA-stimulering omvandlar den tidiga fasen av LTP till sen fas LTP och att sen fas LTP beror på proteinkinas A aktivering (Huang et al., 1995; Abel et al., 1997), vilket indikerar en roll för katekolaminer vid platsen för cellulär konsolidering.

CISTANCHE EFFEKTER: FÖRBÄTTRA MINNET

A. Basolateral Amygdala påverkan på uttryck av plasticitetsrelaterade proteiner i Hippocampus

Bevisen för att BLA modulerar hippocampus synaptisk plasticitet, såväl som minnen av olika slag, tyder på att sensorisk input bestämmer de specifika synapser som riktas mot plasticitet och att BLA-åtgärder påverkar konsolideringen av funktionella förändringar vid dessa synapser (McIntyre et al., 2005; McReynolds och McIntyre, 2012). Denna hypotes delar vissa egenskaper med den känslomässiga taggningshypotes som beskrivs av Richter-Levin och Akirav (2003). Båda försöker förklara varför de flesta minnen går förlorade nästan omedelbart, medan känslomässigt upphetsande minnen ofta kvarstår. Enligt hypotesen om emotionell taggning sätter aktivering av hippocampus genom erfarenhet en lokal synaptisk tagg som emotionell upphetsning förstärker, vilket främjar cellulär konsolidering som stöder hippocampusberoende långtidsminne. Forskning under de senaste 18 åren ger bevis för att BLA påverkar uttrycket av plasticitetsrelaterade proteiner som främjar synaptisk konsolidering i hippocampus och i andra delar av hjärnan som är involverad i minnesbehandling.

mRNA för den omedelbart-tidiga genen Arc finns specifikt i dendritiska regioner som är nära stimulerade synapser (Steward et al., 1998; Dynes och Steward, 2012), och det kan översättas till protein i synapser som är isolerade från soma (Yin et al., 2002; Waungetal., 2008). Administrering av Arc antisense oligodeoxinukleotider (ODNs) i den dorsala hippocampus stör translationen av Arc mRNA till protein och försämrarminneoch plasticitet. Guzowski et al. (2000) fann att intradorsal hippocampus-infusion av Arc antisense ODN försämrar underhållet av LTP, utan att påverka induktionen, och försämrar långsiktigtminneför en rumslig vattenlabyrintuppgift. Sådana infusioner påverkade inte den initiala inlärningen. Dessa fynd tyder på att ARC-protein är nödvändigt för hippocampus synaptisk plasticitet som bidrar till minneskonsolidering.

Baserat på dessa bevis har flera studier undersökt inverkan av BLA på hippocampus uttryck av ARC. Minneshöjande infusioner av den b-adrenerga receptoragonisten clenbuterol i BLA omedelbart efter träning för hämmande undvikande ökar uttrycket av ARC-protein i dorsala hippocampus, medan infusioner efter träning av natriumkanalblockeraren lidokain försämrar långtidsminnet och minskar ARC-proteinet. nivåer i dorsala hippocampus (McIntyre et al., 2005). Infusioner av ARC antisense ODNs i dorsal hippocampus försämrar långsiktigtminne(McIntyre et al., 2005), vilket indikerar en avgörande roll för hippocampus ARC-protein. Studien fann att förändringar i protein inte korrelerar med förändringar i mRNA-nivåer. Sammantaget tyder dessa resultat på att BLA modulerar minneskonsolidering genom åtgärder på det synaptiska plasticitetsrelaterade proteinet ARC i hippocampus. Dessutom indikerade resultaten att träning för hämmande undvikande ökar hippocampus Arc-mRNA, men att intra-BLA-infusion av clenbuterol inte ytterligare ökar Arc-mRNA (McIntyre et al., 2005). På liknande sätt har Ren et al. (2008) fann att anestesipropofol minskar ARC-uttrycket i hippocampus och att intra-BLA-muscimol reverserar propofoleffekten på hippocampus ARC-protein, men inte mRNA, vilket tyder på att BLA utövar ett post-transkriptionellt inflytande på hippocampus ARC-uttryck. Emellertid har Huff et al. (2006) rapporterade bevis som tyder på att BLA också modulerar Arc mRNA i hippocampus. Icke desto mindre är detektionsmetoder för mRNA i allmänhet mer känsliga än de för protein, vilket tyder på att rapporter om proteinskillnader utan åtföljande mRNA-skillnader indikerar att BLA-inverkan på hippocampus ARC-uttryck inträffar, åtminstone ibland, via en post-transkriptionell mekanism.

Med tanke på bevisen för att Arc-mRNA transporteras till stimulerade regioner av dendriten där det kan översättas lokalt och att BLA kan modulera ARC-proteinuttryck utan att påverka Arc-mRNA, är det troligt att Arc-mRNA transkriberas efter nya sammanhangsassocierade sensoriska input och drivs specifikt till postsynaptiska regioner av synapser som är aktiva som svar på sensoriska input. Bågöversättning är nödvändig för konsolideringen av hippocampusberoende minnen, men alla nya sammanhang blir inte långvariga minnen. Enligt denna modell översätts Arc mRNA till protein när BLA-åtgärder förstärker synapsen. I förlängningen, nya erfarenheter främsta hippocampus synapser för konsolidering, men dessa erfarenheter (och relaterade synapser) konsolideras snabbt endast om de är känslomässigt upphetsande. Som stöd för denna modell förbättrar administrering efter träning av stresshormonet kortikosteron konsolideringen av hämmande undvikande och ökar ARC-proteinuttrycket i synaptoneurosomer (synapsanrikade prover) tagna från den dorsala hippocampus. Blockad av BLA b-adrenerga receptorer dämpar kortikosteroneffekterna påminneoch hippocampus ARC-uttryck (McReynolds et al., 2010). Dessa fynd tyder på att dendritiskt lokaliserade synaptiska plasticitetsrelaterade mRNA som Arc är markörer för var synaptisk plasticitet förekommer och att BLA-aktivering är en regulator av när den inträffar. Na et al. (2016) fann nyligen att glutamat-inducerad snabb translation av ARC i hippocampus dendriter och att reaktivering av avstannade polyribosomer medierade denna effekt. Figur 3 ger ett schematiskt diagram för hur BLA påverkar ARC-uttryck i regioner, såsom hippocampus, viktiga för bearbetning av deklarativaminneinformation.

FÖRBÄTTRA MINNET CISATNCHE EXTRAKT

B. Basolateral Amygdala påverkan på uttryck av plasticitetsrelaterade proteiner i andra hjärnregioner

Efter dessa resultat undersökte andra studier om BLA utövar en liknande inverkan på ARC

uttryck i andra regioner som är involverade i minneskonsolidering, inklusive den prelimbiska regionen av den mediala prefrontala cortex (Roozendaal et al., 2009) och det rostrala främre cingulatet (Malin et al., 2007). Aktivering av b-adrenerg receptor efter träning i BLA ökar synaptiskt uttryck av ARC-protein i den mediala prefrontala cortex (McReynolds et al., 2014) och det rostrala främre cingulatet (Holloway-Erickson et al., 2012) och blockad av ARC proteinuttryck i båda områdena försämrar minneskonsolidering (Holloway och McIntyre, 2011; McReynolds et al., 2014). Blockad av b-adrenerga receptorer i BLA dämpar minnesförbättringen som produceras av administrering av kortikosteron efter träning, men i motsats till den BLA-medierade minskningen av hippocampus ARC-uttryck, ökar sådan blockad i BLA ARC-uttrycket i den prelimbiska regionen av den mediala prefrontala cortexen (McReynolds et al., 2014). Dessa fynd tyder på att BLA är en regulator av ARC-uttryck på andra ställen i hjärnan. Även om ARC-uttryck i den mediala prefrontala cortex är nödvändigt för normal minneskonsolidering av hämmande undvikande, gynnar det ytterligare uttrycket inte minneskonsolidering.

C. Verkningsmekanismer för ARC

Även om många rapporter har etablerat en avgörande roll för ARC i minne och synaptisk plasticitet (Guzowski et al., 2000; Plath et al., 2006; Shepherd et al., 2006; Bramham et al., 2008; Ploski et al., 2008 ; Korb och Finkbeiner, 2011; Shepherd and Bear, 2011),

Fig. 3. Schematiskt diagram som illustrerar en teoretisk modell av amygdalamodulering av minne och synaptisk plasticitet i hippocampus. Sensoriska och kontextuella stimuli aktiverar specifika synapser i hippocampus (orange pil), vilket leder till kodning av deklarativa eller deklarativa minnen. Den aktivitetsberoende omedelbara tidiga genen Arc transkriberas och levereras till aktiverade synapser, där den bryts ned. I en händelse som är tillräckligt känslomässigt upphetsande för att snabbt lagras som långtidsminne, påverkar det sammanfallande amygdala-svaret på stresshormoner direkt eller indirekt (grön pil) översättningen av Arc mRNA till protein i den nyligen aktiverade synapsen. Fluorescerande immunhistokemibild visar kärnor färgade med 49,69-diamidino-2-fenylindol (blått) och ARC-protein i neuronala cellkroppar och dendriter (röda) i hippocampus vävnad.

den exakta funktionen av ARC vid synapsen som bidrar till minneskonsolidering är fortfarande okänd (Steward et al., 2015). ARC bidrar till aktinpolymerisation (Messaoudi et al., 2007), vilket tyder på en roll i att stärka synapser genom influenser på cytoarkitektur. ARC är nödvändigt för att upprätthålla LTP (Guzowski et al., 2000), men ARC främjar också långtidsdepression genom att stimulera endocytosen av AMPA-receptorer (Waung et al., 2008; Jakkamsetti et al., 2013). Så istället för att spela en direkt roll i förstärkningen av stimulerade synapser, är det möjligt att ARC deltar i att förbättra signal-brusförhållandet vid synapsen (Okuno et al., 2012) eller bidrar till synaptisk homeostas (Turrigiano, 2007) ), vilket tillåter synapser att kompensera för förändringar i neuronal excitabilitet (Beique et al., 2011).

D. Går bortom ARC

Det är osannolikt att ARC är det enda synaptiska plasticitetsassocierade proteinet som emotionell upphetsning eller amygdalaaktivitet påverkar. Till exempel ökar minnesförbättrande intra-BLA-infusioner av clenbuterol efter träning CaMKIIa-uttryck i det främre cingulatet (Holloway-Erickson et al., 2012). Precis som med ARC, transporteras CaMKIIa-mRNA till dendriter, där det kan översättas till protein (Mori et al., 2000; Lee et al., 2009), och dendritisk inriktning av CaMKIIa är nödvändig för normal hippocampus plasticitet såväl som rumsligt minne , rädslakonditionering och objektigenkänningsminne (Miller et al., 2002). I motsats till ARC och CaMKIIa, påverkar inte minnesförbättrande intra-BLA-infusioner av clenbuterol uttrycket av proteinprodukten från de omedelbart-tidiga generna-Fos i den främre cingulate eller dorsala hippocampus (McIntyre et al., 2005; Holloway- Erickson et al., 2012). Dessa fynd tyder på att de två omedelbara tidiga generna (Arc och-Fos) inte svarar på samma sätt på minnesförstärkande BLA-manipulationer, men två mRNA som är lokalt översatta (Arc och CaMKIIa) gör det, vilket ger ytterligare bevis för att BLA påverkar den lokala översättningen

av synaptiska plasticitetsrelaterade proteiner. Det är dock viktigt att överväga möjligheten att dessa proteiner kan regleras på nivån av transport till synapser, translation eller nedbrytning (se McReynolds och McIntyre, 2012 för granskning).

Slutligen, även om det ligger utanför ramen för denna översikt, är det viktigt att notera att strikt neuronala redogörelser för minneskonsolidering är ofullständiga, eftersom betydande bevis under de senaste åren har pekat på påverkan av icke-neuronala celler, särskilt glia-baserade system, i förmedlar effekterna av signalsubstanser och andra kemikalier på plasticitet (Pearson-Leary et al., 2016). Till exempel, glukos, som modulerar minneskonsolidering, gör det med största sannolikhet åtminstone delvis via effekter på den astrocytiska frisättningen av laktat, vilket sedan påverkar neuronal funktion (Gold, 2014). Nyligen arbete har också funnit att astrocytiska b2-adrenerga receptorer i hippocampus är involverade i konsolideringen av kontextuell inlärning i en rädslakonditionerande uppgift (Gao et al., 2016), vilket tyder på möjligheten att glia förmedlar vissa noradrenerga influenser på minneskonsolidering.

CISATNCHE TILLÄGG

VIII. Minnesmodulering – bevis från mänskliga studier

Bevisen som diskuterats ovan angående amygdala- och hormonsystemens roll för att påverkaminnekonsolidering baserades till stor del på icke-mänskliga djurstudier. Men potentialen för translationella implikationer av dessa fynd beror på om dessa system fungerar på liknande sätt hos människor. Stimulering av vagusnerven förbättrar minnet hos människor (Clark et al., 1999), vilket ger en klinisk bekräftelse på denna viktiga komponent i det minnesmodulerande systemet. Andra studier, med användning av positronemissionstomografi (PET) och funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI), har gett betydande bevis som indikerar att amygdala-aktivering påverkar styrkan av minnen från mänskliga försökspersoner på ett sätt som liknar det som observerats med icke-mänskliga djur. I en tidig studie tittade försökspersoner på två olika videor, bestående av känslomässigt upphetsande filmklipp respektive känslomässigt neutrala klipp medan de genomgick PET-avbildning för glukosmetabolism (Cahill et al., 1996) och testades sedan förminnet avfilmar 3 veckor senare. Fynden indikerade att amygdalaaktivitet vid tidpunkten för kodning signifikant korrelerade med minnet av de känslomässigt upphetsande klippen. Ytterligare bevis på ett samband mellan amygdalaaktivering inducerad av exponering för visuella stimuli och efterföljande minne erhölls i studier med användning av fMRI (Hamann et al., 1999; Canli et al., 2000).

Dessutom har arbete med PET- och fMRI-metoder rapporterat att amygdala-aktivitet under känslomässigt påverkad inlärning inte bara korrelerar med förbättradminnemen också med aktivitet i hippocampusregioner (Kilpatrick och Cahill, 2003; Dolcos et al., 2004, 2005). Analyser av fMRI-studier har avslöjat förekomsten av storskaliga nätverk, där distinkta hjärnregioner verkar visa korrelationella förändringar i aktivitet som kan avslöja sådana amygdala-interaktioner med andra regioner med avseende på mnemoniska processer. Av särskilt intresse inkluderar ett nätverk som identifierats som standardlägesnätverket en mängd prefrontala regioner som visar funktionell anslutning till medial temporallobsstrukturer, inklusive både hippocampus och amygdala (Raichle et al., 2001). Samordnad aktivitet mellan dessa strukturer under vila kan vara en viktig mekanism genom vilken amygdala påverkar aktiviteten och plasticiteten i dessa andra hjärnregioner, och därigenom modulerar styrkan hos minnen (Hermans et al., 2014).

Med tanke på de utbredda rapporterna som tyder på könsskillnader i en mängd olika störningar som involverar amygdalas funktion (Kessler et al., 2003; Bangasser och Valentino, 2014; Hyde, 2014), är det värt att överväga bevisen för könsskillnader i amygdalas funktion iminneprocesser. Medan amygdalaaktivitet verkar spela samma roll hos både män och kvinnor när det gäller att påverka minneskonsolidering, har avbildningsstudier föreslagit en interaktion mellan kön och lateralisering, där kvinnor har starkare aktivering av vänster amygdala och män har starkare aktivering av amygdala. höger amygdala (Canli et al., 2002; Cahill et al., 2004; Mackiewicz et al., 2006). I ett försök att förstå några av könsskillnaderna med avseende på amygdala, antydde tidig forskning att män har större amygdalavolymer än kvinnor, till och med korrigerat för den totala hjärnstorleken (Giedd et al., 1996; Brierley et al., 2002). En färsk metaanalys tyder dock på att korrigerade amygdalavolymer är desamma för båda könen (Marwha et al., 2017). Ändå, även om det inte finns några grundläggande anatomiska skillnader i amygdala mellan män och kvinnor, könsskillnader i amygdala-baserademinneuppgifter kan uppstå från skillnader i anslutning mellan amygdala och andra hjärnregioner eller, alternativt, från könssteroid-hormoninteraktioner.

IX. Farmakologiska konsekvenser för hjärnbaserade sjukdomar

För de flesta av oss är det svårt att komma ihåg information som statens huvudstäder utan att lägga ner mycket tid och uppmärksamhet på praktiken, medan minnen av personliga tragedier tycks stanna kvar hos oss på obestämd tid, en paradox som förklaras av de resultat och slutsatser som beskrivs i föregående avsnitt. Ett olyckligt resultat av detta är dock att det ofta kräver ansträngningar för att behålla de minnen vi vill behålla, men vi kan inte glömma minnen från livets mest oroande ögonblick även när sådana minnen skapar betydande dysfunktion i våra liv. Därför har ansträngningar försökt utnyttja de processer och mekanismer som ligger bakom minneskonsolidering för att artificiellt driva och hämma minne och synaptisk plasticitet. Detta arbete har lett till potentiella farmakoterapier för behandling av ångeststörningar och posttraumatisk stressyndrom (PTSD), såväl som nya metoder för att förbättraminneoch underlätta rehabilitering från stroke och traumatisk hjärnskada.

A. Extinktions- och exponeringsterapi

Även om antidepressiva och anxiolytiska läkemedel visar vissa fördelaktiga resultat för behandling av ångest och PTSD, behandlar de symtomen och inte orsaken/orsakerna till dessa problem (Lee et al., 2016). Huruvida kärnan i sjukdomen är en oroandeminneeller en irrationell tro, kan terapier använda ny inlärning för att övervinna felaktiga tankar och beteenden. Exponeringsbaserade terapier, där patienter utsätts för rädsla eller ångestframkallande stimuli, anses vara den gyllene standarden för behandling av PTSD och ångeststörningar eftersom patienternas svar på stimuli slocknar och/eller att patienterna lär sig nya, mer adaptiva associationer eller svar på triggers (Rauch et al., 2012). Tyvärr, och särskilt i de mest kliniskt signifikanta manifestationerna av dessa störningar, ger sådana behandlingar inte alltid långvariga fördelar, eftersom starka traumatiska minnen ofta övervinner den nya inlärningen allt eftersom tiden går eller påminnelser uppstår (Boschen et al., 2009; Vervliet et al. al., 2013).

B. Omkonsolidering

Helst skulle terapier rikta problematiska minnen för permanent radering eller förändring, och i själva verket har viss forskning försökt använda mekanismer för minneskonsolidering för att störa specifika traumatiska minnen. Dessa försök härrör till stor del från fynd hos gnagare som tyder på att intra-BLA-infusioner efter träning av proteinsynteshämmaren anisomycin försämrar konsolideringen av betingad rädslaminne(Schafe och LeDoux, 2000) och att liknande infusioner som ges efter en rädslakonditioneringssession (dvs efter kort exponering för den betingade stimulansen) i frånvaro av förstärkning också verkar försämra det ursprungliga rädslakonditionerande minnet, även vid testning 1 eller 14 dagar senare (Nader et al., 2000). Författarna föreslog att hämtning gör minnen (och deras neurala substrat) labila och mottagliga för störningar. Precis som den första konsolideringen på lång siktminnekräver proteinsyntes, återkonsolidering av minnen kräver proteinsyntes när minnen hämtas (Nader et al., 2000).

Detta fynd ledde till en hel del entusiasm eftersom det antydde att en funktionsnedsättningminneskulle kunna försvagas eller till och med elimineras helt med en enkel hämtning följt av en minnesstörande behandling. Eftersom människor skulle ha fysiska svårigheter att tolerera systemisk administrering av en anisomycindos tillräcklig för att blockera proteinsyntesen i amygdala, har forskningen fokuserat på att utveckla andra tillvägagångssätt. En procedur involverar en kombination av ett reaktiveringspass med utsläckningsträning. Specifikt genomgår personen en kort hämtningsförsök följt av utrotningsträning. Genom att använda denna procedur med rädslakonditionering har tidigare arbete hittat en dämpad rädslareaktion hos råttor (Monfils et al., 2009) och människor (Schiller et al., 2010), och rädslareaktionen återkom inte hos människor 1 år senare. Även om de är potentiellt lovande kom dessa fynd från friska människor som inte var mottagliga för återfall av rädsla som ses vid patologiska tillstånd som PTSD, och det kan finnas andra potentiella begränsningar för tillämpningen av rekonsolideringsfynd, som noteras nedan. Dessutom, från en mekanistisk nivå, är det märkligt att en kombination av utplåning och rekonsolideringsprocedurer, som normalt skulle förväntas ge motsatta effekter påminne, skulle kunna fungera bra tillsammans för att ge en gynnsam effekt