Del 2: Starmen-försöket indikerar att alternerande behandling med kortikosteroider och cyklofosfamid är överlägsen sekventiell behandling med takrolimus och rituximab vid primär membranös nefropati

KlickHÄRför del 1

DISKUSSION

Studien misslyckades med att stödja hypotesen att sekventiell terapi medtakrolimusochrituximabvar överlägsen cyklisk alternerande behandling medkortikosteroiderochcyklofosfamidför att inducera ihållande remission hos patienter med PMN. Faktum är att vi hittade den behandlingen medkortikosteroidochcyklofosfamidvar effektivare än sekventiell behandling medtakrolimusochrituximabför att inducera remission. Förekomsten av remissioner var också snabbare i kortikosteroid-cyklofosfamidgrupp, med en signifikant skillnad i antalet remissioner redan vid 3 månader. Dessutom var de flesta remissioner fullständiga i kortikosteroid-cyklofosfamidgruppen, medan de flesta remissioner var partiella i takrolimus-rituximab-gruppen.

Tidigare studier med kalcineurinhämmare ochrituximabhar visat att dessa läkemedel är effektiva för att inducera remission i PMN. Det har postulerats att den gynnsamma effekten av kalcineurinhämmare i PMN till stor del kan tillskrivas deras effekter på podocytcytoskelett, vilket resulterar i en ospecifik proteinuriminskning.²³ Det fann vi docktakrolimusinducerade en snabb minskning av anti-PLA2R-nivåer, i överensstämmelse med tidigare studier.²⁴

Den huvudsakliga begränsningen för kalcineurinhämmare är den höga återfallsfrekvensen efter utsättning, som förekommer hos 40 procent –60 procent av patienterna. I MENTOR-studien,²⁰ rituximab(1 g på dag 1 och 15 efter randomisering, och 2 andra infusioner vid månad 6 om patienten inte hade nått fullständig remission) jämfördes med ciklosporin givet under 12 månader. Det fanns inga signifikanta skillnader i antalet remissioner efter 12 månader. En högre andel av patienterna i ciklosporingruppen fick dock återfall efter avslutad behandling, och antalet patienter i remission vid 24 månader var signifikant högre irituximabgrupp (60 procent mot 20 procent ).

I vår studie var antalet remissioner vid 6 månader lägre itakrolimus-rituximabgrupp än ikortikosteroid-cyklofosfamidgrupp.Rituximabinfusion vid månad 6 minskade inte skillnaden i remissionsfrekvens, även om antalet fullständiga remissioner ökade efterrituximabinfusion. Ett viktigt fynd var det låga antalet skov eftertakrolimusavbrytande. Detta fynd överensstämmer med en tidigare observationsstudie som rapporterade en gynnsam effekt avrituximab, infunderas vid början av calcineurin-hämmarens avsmalning, för att förhindra återfall hos PMN-patienter som hade svarat på ciklosporin ellertakrolimus.¹⁵

cistancheburkbehandla njursjukdomförbättranjurfunktion

Patogenesen av återfall eftertakrolimusavbrott i PMN och de mekanismer genom vilkarituximabkan förhindra denna komplikation är oklara. I synnerhet,rituximabär också effektivt för att minska antalet återfall av nefrotiskt syndrom vid andra njursjukdomar, såsom minimal förändringssjukdom och fokal och segmentell glomeruloskleros.^25,26 I denna studie kompenserade det låga antalet skov för det lägre än förväntade antalet remissioner efter 24 månader. Följaktligen, den slutliga svarsfrekvensen av remissioner itakrolimus-rituximabgruppen var 58 procent, liknande den som erhölls medrituximab-endast i de senaste försöken^19,20och bättre än det som observerats efter cyklosporin ellertakrolimusavbrytande utan täckning avrituximabinfusion.^13,14,24Å andra sidan bör det anses atttakrolimus-rituximabgruppen hade 72 procent manliga försökspersoner (vs. 55 procent ikortikosteroid-cyklofosfamidgrupp) och det fanns trender mot högre anti-PLA2R-nivåer, ett högre interkvartilintervall av proteinuri och ett lägre interkvartilintervall av serumalbumin i denna grupp. Även om de inte är signifikanta, kan dessa skillnader vid baslinjen ha snedvridit resultatet mot ett sämre resultat itakrolimus-rituximabgrupp.

Sedan upptäckten av anti-PLA2R-autoantikroppar som en patogen orsak till sjukdomen hos 70 procent –80 procent av patienterna med PMN, har ett kumulativt antal studier bekräftat den avgörande rollen av seriemätning av anti-PLA2R-nivåer för att förutsäga kliniska resultat, för att utvärdera det terapeutiska svaret och hjälpa till att vägleda längden på immunsuppressiv terapi.^2,27–31Vi fann att både kortikosteroidercyklofosfamidochtakrolimus-rituximabregimer inducerade en signifikant minskning av anti-PLA2R-nivåer, även om immunologiskt svar inträffade snabbare ikortikosteroid-cyklofosfamidgrupp.Cyklofosfamidinducerar generaliserad leukocyt- och mogna plasmacellablation, vilket resulterar i en mer drastisk minskning av antikroppsproduktionen än mer specifikt riktade läkemedel som t.ex.rituximabeller kalcineurinhämmare, och tidigare studier har visat effektiviteten av alkyleringsmedel i de mest aggressiva fallen av PMN.^32–34 Tidig immunologisk respons följdes av klinisk remission hos de allra flesta patienter, vilket bekräftar användbarheten av anti-PLA2R-övervakning för personlig behandling av sjukdomen.

Frekvensen av biverkningar var signifikant högre bland patienter som behandlades medkortikosteroid-cyklofosfamid, även om det inte fanns några skillnader i antalet allvarliga biverkningar. Vissa studier har visat detcyklofosfamid-baserade terapier vid PMN åtföljs av allvarliga ogynnsamma komplikationer.^35,36Emellertid kumulativa doser avcyklofosfamidvar högre än de som användes i vår studie. Observationsstudier har föreslagit att ickecykliska system förcyklofosfamid-baserade behandlingar, med lägre doser av läkemedlet, kan uppnå tillfredsställande resultat vid PMN.³⁷ Anti-PLA2R-övervakning kan hjälpa till att minska behandlingslängden hos patienter där ett snabbt immunologiskt svar observeras. Andra retrospektiva studier har rapporterat uppmuntrande resultat med användning av intravenösa pulser avcyklofosfamidsom ersättning för oralcyklofosfamidhos patienter som behandlas med den alternerande cykliska regimen avkortikosteroiderochcyklofosfamid.^38,39 Å andra sidan skulle det vara viktigt att undersöka om användningen av lägre doser avkortikosteroiderkan minska biverkningar utan att minska behandlingens effektivitet. Dessa nya behandlingar medkortikosteroiderochcyklofosfamidbör helst jämföras med behandlingar baserade på kalcineurinhämmare ochrituximab. Oavsett om behandling medtakrolimusöver 6 månader eller högre och tidigare doser avrituximabkan öka remissionsfrekvensen hos patienter som behandlas medtakrolimus-rituximabbör undersökas i framtida studier.

Den aktuella studien har viktiga begränsningar. Det saknades blindning när det gäller interventioner och resultatbedömning. Den begränsade provstorleken förhindrade analys av i förväg specificerade undergrupper eller detaljerad analys av anti-PLA2R-kinetik och anti-PLA2R-antikroppar mättes inte hos ett antal patienter. Eftersom CD¹⁹þ B-celler mättes inte, ingen information om tillräckligheten avrituximabdos var tillgänglig. Denna studie var dock en direkt prospektiv kontrollerad studie som jämförde den klassiska cykliska alternerande behandlingen medkortikosteroiderochcyklofosfamidkontra de nyare terapeutiska alternativen (sekventiell behandling medtakrolimusochrituximab), med urvalsstorlek och uppföljningsperiod som gjorde det möjligt för oss att dra viktiga slutsatser om behandlingen av PMN i klinisk praxis nefrotiskt syndrom hos ett betydligt större antal patienter än behandling medtakrolimus-rituximab, även om biverkningar var vanligare i den förstnämnda gruppen.

METODER

Studera design

Denna multicenter, prospektiva, öppna, randomiserade, kontrollerade studie med en 2-gruppparallell design (Figur 4) designades av huvudutredarna och genomfördes på 20 platser (19 i Spanien, 1 i Nederländerna). En komplett lista över studieplatser och utredare finns i det kompletterande materialet. Ledamöter i styrgruppen och andra studienämnder för försöket finns listade i det kompletterande materialet. Studieprotokollet har tidigare publicerats.40 En data- och säkerhetsövervakningstavla säkerställde deltagarnas säkerhet och studiens integritet. Lämpligt auktoriserade etiska kommittéer godkände försöket på alla deltagande platser. Försöket är registrerat på ClinicalTrials.gov: NCT01955187

Patienter

Vuxna patienter (större än eller lika med 18 år gamla) med biopsibeprövad PMN var berättigade. Alla kvalificerade patienter följdes under en observationsperiod på minst 6 månader. Inklusionskriterier var eGFR större än eller lika med 45 ml/min per 1,73 m², nephrotic-range proteinuria (>4 g/24 h, without a decrease of >50 procent under observationsperioden), och hypoalbuminemi (Mindre än eller lika med 3,5 g/dl under observationsperioden). Alla patienter fick standardvård (terapi med angiotensin-konverterande enzymhämmare/angiotensinreceptorblockerare i minst 2 månader och kontrollerat blodtryck (Mindre än eller lika med 150/90 mm Hg) i minst 3 månader, med undantag i fall av intolerans, kontraindikationer eller lågt blodtryck, före screeningperioden. När det gäller fertila kvinnor var ett negativt uringraviditetstest obligatoriskt Uteslutningskriterier var sekundära orsaker tillmembranös nefropati(autoimmuna eller infektionssjukdomar, neoplasmer etc.), HIV-infektion, leversjukdom, behandling med annat prövningsläkemedel, misstänkt eller känd överkänslighets- eller allergireaktion mot läkemedel från studien, tidigare behandling medkortikosteroider(3 månader före screening), andra immunsuppressiva medel (6 månader före screening),rituximab, eller något annat biologiskt medel (2 år före screening), utebliven respons på tidigare immunsuppressiva medel, annat allvarligt tillstånd eller onormalt laboratorietest med en potentiell risk för patientens resultat och aktuellt drog- eller alkoholberoende. Fullständiga behörighetskriterier, såväl som inkluderings- och uteslutningskriterier, finns i Kompletterande metoder.

Insatser och uppföljning

Vi använde en slumptalsproducerande algoritm i centrala datorsystem för enkel randomisering, med lika allokeringsförhållande (1:1) till intervention medkortikosteroid-cyklofosfamidellertakrolimus-rituximab. Ämnesnumren tilldelades sekventiellt när varje försöksperson gick in i studien.

I denkortikosteroid-cyklofosfamidI gruppen fick patienterna metylprednisolon vid månad 1, 3 och 5 (1 g intravenöst på dag 1, 2 och 3, sedan 0,5 mg/kg/dag oralt från dag 4 till dag 30). Vid månaderna 2, 4 och 6 fick patienter oraltcyklofosfamidjusterat för ålder ochnjurfunktion(1.0–2.0 mg/kg/dag i 30 dagar) (kompletterande metoder).

Cistancheanvänds också för att skydda njurarna och förbättraprimär membranös nefropati.

I dentakrolimus-rituximabgrupp, patienter fick oraltakrolimus(0.05 mg/kg/dag), för att nå målnivåer i blodet på 5–7 ng/ml, under 6 månader. På dag 180 fick patienterna intravenöstrituximab(1 g) ochtakrolimusDoseringen minskade med 25 procent per månad, med fullständigt uttag i slutet av månad 9 (Supplerande metoder).

Takrolimusdosen reducerades vid nedsatt njurfunktion (kompletterande metoder). För att minimera infusionsreaktioner medrituximabpatienter fick 100 mg metylprednisolon, 1 g paracetamol och 50 mg difenhydramin. Båda grupperna fick profylax med 160/800 mg oral trimetoprim/sulfametoxazol 3 gånger i veckan under behandlingsperioden. Patienterna byttes till icke-studieinterventioner i händelse av bristande svar, och patienter med återfall av nefrotiskt syndrom klassificerades som "inget svar".

Resultat och definitioner

Det primära resultatet var fullständig eller partiell remission (sammansatt effektmått) efter 24 månader. Sekundära effektmått inkluderade graden av fullständig och partiell remission vid 3, 6, 12, 18 och 24 månader; återfall av nefrotiskt syndrom vid 6, 12, 18 och 24 månader; immunologiskt svar efter 3 till 24 månader; och andelen patienter som är fria från mer än eller lika med 50 procent ökningar av serumkreatinin och med bibehållen njurfunktion (eGFR större än eller lika med 45 ml/min per 1,73 m2) vid 24 månader; och negativa händelser. Säkerhetsmått var andelen patienter med läkemedelsrelaterade biverkningar under studien och den totala kumulativa dosen som erhölls av varje studiebehandling.

Complete remission was defined as a reduction of proteinuria from baseline to a value ≤0.3 g/24 h plus stable kidney function (eGFR ≥45 ml/min per 1.73 m2); partial remission as a reduction of proteinuria >50 procent från baslinjen; och ett värde<3.5 g/24="" h="" plus="">njurfunktion(eGFR större än eller lika med 45 ml/min per 1,73 m2). Inget svar definierades som en proteinuriminskning av<50% from="" baseline="">

Relapses were defined as a reappearance of proteinuria >3.5 g/24 h and at least ≥50% increase from the lowest value in 3 or more consecutive visits in patients with previous partial or complete remission. Patients were considered to be positive for anti-PLA2R when baseline serum levels were >14 RU/ml mätt med en standardiserad kommersiell enzymkopplad immunosorbentanalys41 (Euroimmune, Lubeck, Tyskland). Immunologiskt svar definierades av en nivå av anti-PLA2R mindre än eller lika med 14 RU/ml. eGFR beräknades medKronisk njursjukdomEpidemiologi Samverkansekvation.

Cistancheanvänds för att hålla stabilnjurfunktionoch hjälpa till medKronisk njursjukdom och primär membranös nefropati

Statistisk analys

Baserat på resultaten från tidigare studier antog vi en remissionsgrad på 60 procent vid 2 år förkortikosteroid-cyklofosfamidgrupp och 85 procent förtakrolimus-rituximabgrupp. Vi planerade att inkludera 94 patienter, med en statistisk styrka på 80 procent.

Primärt utfall (fullständig/partiell remission vid 24 månader), analyserades med intention-to-treat och per-protokollanalyser som uppskattade RR med 95 procent CI och jämfördes med Pearson c2 eller Fisher exakta test. Faror för fullständig eller partiell remission vid 3, 6, 12 och 18 månader uppskattades också för utvärderingen av sekundära mål. Subgruppsanalyser av det primära resultatet genomfördes för att avgöra om skillnaden mellan behandlingar varierade beroende på undergrupper av baslinjeegenskaper: kön, ålder, albumin, proteinuri, kreatinin, eGFR och anti-PLA2R. Riskkvoter och 2-sidointeraktion P-värden beräknades med användning av multivariatmodifierade Poisson-regressionsmodeller (Poisson-regression med robust felvarians)

För sekundära utfall analyserades skillnader mellan de två grupperna i kontinuerliga variabler med oparat Student t-test, eller kategoriska variabler analyserades med sannolikhet c2 eller Fisher exakt-test efter behov.

Longitudinella data, såsom serumalbumin, serumkreatinin, eGFR och andra upprepade mätningar, från randomisering till månaderna 3, 6, 9, 12, 18 och 24 analyserades med användning av multivariata linjära blandade modeller. Modellerna inkluderade tid,

behandling, och deras interaktion som fixerad effekt och subjekt som en slumpmässig effekt, med en ostrukturerad kovariansmatris. Proteinuri och anti-PLA2R-nivåer analyserades som median- och interkvartilintervall.

Tid-till-händelse-analyser (tid till remission, tid till återfall av nefrotiskt syndrom) utfördes med användning av Kaplan-Meier-kurvor, log-rank test och Cox proportionella hazards regressionsmodeller. De patienter som hoppade av studien utan att nå det primära resultatet censurerades.

För att testa antagandet om proportionella faror definierades en tidsberoende kovariat som en interaktion mellan tidsvariabeln och kovariaten i fråga. Antagandet om proportionella faror accepterades som rimligt när signifikansen av koefficienten för den tidsberoende kovariaten var statistiskt signifikant. Baslinjefaktorer associerade med större utfall bestämdes med användning av en Cox proportional hazards regressionsmodell. Omfattningen av associationen rapporterades som hazard ratio med 95 procent KI.

En detaljerad beskrivning av de statistiska metoderna finns i Kompletterande metoder. Alla statistiska analyser utfördes av statistiker som blindades för behandlingsgrupper och använde Stata 15 och SPSS 25.

Cistanchekan undvikaprimär membranös nefropati.

BILAGA

STARMENs utredare

Spanien. Hospital Universitario 12 oktober, Madrid: Manuel Praga, Angel Sevillano, Fernando Caravaca-Fontan, Hernando Trujillo, Eduardo Gutiérrez; Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid: Gema Fernandez Juarez, Amir Shabaka; Hospital Universitario Fundacion Jiménez Díaz, Madrid: Jorge Rojas-Rivera, Jesus Egido, Alberto Ortiz; General Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid: Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles; Hospital Universitari Vall d 'Hebron, Barcelona: Alfons Segarra, Irene Agraz; Hospital Regional Universitario de Málaga: Guillermo Martín-Reyes, Lara Perea; Hospital Virgen de la Victoria de Málaga: Ildefonso Valera, Mónica Martín; Hospital Virgen del Rocío, Sevilla: Virginia Cabello, Miguel Angel Pérez Valdivia; Hospital Clinic, Barcelona: Luis F. Quintana, Miquel Blasco; Hospital Universitario de A Coruña, A Coruña: Mercedes Cao, Andrés López Muñiz; Hospital Dr. Peset, Valencia: Ana Avila, Tamara Malek; Sjukhuset Reina Sofia, Córdoba: Mario Espinosa, Cristina Rabasco; Fundación Puigvert, Barcelona: Montserrat Diaz, Iara DaSilva; Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona: Jordi Bonet, Maruja Navarro; Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres: Juan Ramón Gómez-Martino; Hospital Universitario La Paz, Madrid: Begoña Rivas; Hospital Clínico San Carlos, Madrid: Antolina Rodríguez Moreno; Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid: Cristina Galeano; Hospital de Ciudad Real, Ciudad Real: Ana Romera; Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid: Ana Huerta; Hospital Universitario de Getafe: Ezequiel Rodrí-guez-Paternina; Hospital Universitario Severo Ochoa, Leganes: Ana Vigil; Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid: Roberto Alcázar; Hospital del Henares: Vicente Paraíso; Hospital Universitario Infanta Sofia, Madrid: Vicente Barrio.

Nederländerna. Radboud University Medical Center, Nijmegen: Jack Wetzels, Anne-Els van de Logt, Julia Hofstra.

AVSLÖJANDE

GL har erhållit royaltyavgifter från Euroimmune. MP har fått konsult- och talararvoden från Otsuka, Alexion, Fresenius och Retrophin och forskningsanslag från Alexion. Alla de andra författarna deklarerade inga konkurrerande intressen.

DATADELNING

Data från STARMEN-studien, inklusive data på patientnivå, kan göras till datadelningsavtalet. Kontakta motsvarande författare för datadelning.

TACK

Arbetet i denna studie stöddes av Instituto de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII/FEDER) anslag PI13/02495 och ICI14/00350, Red de Investigación Renal (RedInRen) (RD12/0021/0029), European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT) och Fundación para la Investigación Biomédica Hospital 12 de Octubre (iþ12). Finansieringsorgan deltog inte i någon av faserna i studien. GL fick anslag från Centre National de la Recherche Scientifique, Fondation Maladies Rares (LAMRD_20170304), National Research Agency (ANR, grants MNaims ANR-17-CE17-0012-01), "Investments for the Future" " Laboratory of Excellence SIGNALIFE, ett nätverk för innovation på signaltransduktionsvägar inom biovetenskap (ANR-11-LABX-0028-01) med tilldelad Ph.D. stipendier för JJ, Initiative of Excellence (IDEX; UCAJedi ANR-15-IDEX-01) och Fondation pour la Recherche Médicale (FRM, ING20140129210, DEQ20180339193, och FDT2015809J] till JGL.

Vi tackar försökspersonalen på alla deltagande platser och patienterna som deltog i försöket.

FÖRFATTARBIDRAG

GF-J, JR-R, GL, PR, JW och MP skrev manuskriptet. GF-J, JR-R, Sevillano, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, AR, AShabaka, EP, ME, JE, Segarra, PR, JW och MP deltog i datainsamlingen.

FC-F utförde den statistiska analysen och bidrog till skrivandet av manuskriptet. Alla författare var överens om innehållet i manuskriptet, granskade utkast och godkände den slutliga versionen.

EXTRAMATERIAL

Kompletterande fil (PDF)

Utredare och kommittéledamöter. Kompletterande metoder.

Tabell S1. Känslighetsanalyser enligt anti-PLA2R positivitet.

Tabell S2. Känslighetsanalyser hos patienter med eller utan anti-PLA2R-bestämning vid baslinjen.

Tabell S3. Medeldoser och genomsnittliga blodnivåer avtakrolimusitakrolimus-rituximabgrupp.

Tabell S4. Baslinjekarakteristika för patienter som uppnådde fullständig eller partiell remission när som helst under studien och patienter som inte svarade.

Tabell S5. Proteinuri och serumalbumin efter grupp och tid från randomisering.

Tabell S6. Serumkreatinin och eGFR efter grupp och tid från randomisering.

Tabell S7. Utveckling av anti-PLA2R och utveckling av immunologiskt svar hos patienter som inte svarar.

Tabell S8. Utveckling av proteinuri och anti-PLA2R hos patienter som uppvisade ett återfall.

Figur S1. Subgruppsanalyser av det primära sammansatta resultatet (fullständig/partiell remission) efter 24 månader efter icke-fördefinierade egenskaper hos patienter vid baslinjen.

CONSORT Checklista.

REFERENSER

1. Couser W.Primär membranös nefropati. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:983–997.

2. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al. M-typ fosfolipas A2-receptor som målantigen i idiopatiskmembranös nefropati. N Engl J Med. 2009;361:11–21.

3. Ronco P, Debiec H. Molecular pathogenes ofmembranös nefropati. Annu Rev Pathol. 2020;15:287–313.

4. Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C, et al. Thrombospondin typ-1 domäninnehållande 7A i idiopatiskmembranös nefropati. N Engl J Med. 2014;371:2277–2287.

5. Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A, et al. Spontan remission av nefrotiskt syndrom i idiopatisk membranösnefropati. J Am Soc Nephrol. 2010;21:697–704.

6. Waldman M, Austin HA. Behandling av idiopatisk membranösnefropati. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1617–1630.

7. Hofstra JM, Fervenza FC, Wetzels JFM. Behandling av idiopatisk membranösnefropati. Nat Rev Nephrol. 2013;9:443–458.

8. Njursjukdom: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO kliniska riktlinjer för glomerulonefrit. Kidney Int Suppl. 2012;2, 139–27.

9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. En randomiserad studie av metylprednisolon och klorambucil i idiopatiskmembranösanefropati. N Engl J Med. 1989;320:8–13.

10. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. En 10-års uppföljning av en randomiserad studie med metylprednisolon och klorambucil imembranösanefropati. Kidney Int. 1995;48:1600–1604.

och så vidare.