Del Ⅰ Samband mellan indoxylsulfat och dialysinitiering och hjärtutfall hos patienter med kronisk njursjukdom
May 16, 2023
Abstrakt
Indoxylsulfat, ett proteinbundet uremiskt toxin, har rapporterats som ateroskleros- och fibrosaccelerator. Denna studie syftade till att fastställa om serumindoxylsulfat är associerat med hjärtavvikelser, kardiovaskulära händelser och njurprogression till dialys hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD).
Den prospektiva studien inkluderade 89 patienter med CKD stadium 3 till 5 patienter. Serumbiokemidata och indoxylsulfat mättes. Alla patienter genomgick ekokardiografisk undersökning. Global longitudinell töjning (GLS) beräknades med användning av tvådimensionell speckle tracking. De kliniska resultaten inklusive kardiovaskulära händelser och dialysstart registrerades under en 2-års uppföljning.
Patients were divided into 2 groups based on the median value of serum indoxyl sulfate (low and high indoxyl sulfate groups). Kaplan–Meier analysis revealed that patients with higher indoxyl sulfate (≥6.124 mg/L) were significantly associated with renal progression to dialysis (p < 0.001). There was no significant difference in cardiovascular events between the 2 groups (p = 0.082). In addition, serum indoxyl sulfate level was independently associated with GLS (r = 0.62; p = 0.01). The risk of cardiovascular events was significantly higher in patients with impaired GLS (>−16 procent ) (p=0.015).
Serumindoxylsulfatnivån var en signifikant prediktor för CKD-progression till dialys och var korrelerad med GLS, en speckle-tracking ekokardiografiparameter som representerar tidig LV systolisk dysfunktion. Vidare var GLS associerad med kardiovaskulära händelser hos CKD-patienter. Mätning av indoxylsulfat i serum kan hjälpa till att identifiera patienter med hög dialys och kardiovaskulär risk för CKD utöver traditionella riskfaktorer.
Nyckelord
indoxylsulfat, kronisk njursjukdom, ekokardiografiska parametrar, njurutfall, kardiovaskulära händelser.
Klicka här för att hämtaCistanche fördelar
Introduktion
Kronisk njursjukdom (CKD) är ett av de viktigaste globala hälsoproblemen och ökar avsevärt hjärt-kärlsjukdom (CVD). Hos CKD-patienter var förekomsten av hjärtsvikt och akut hjärtinfarkt cirka fyra gånger högre än i normalpopulationen. Dessutom ökar kardiovaskulära händelser och dödlighetsrisker markant tillsammans med graden av försämrad njurfunktion. Utvecklingen av kardiomyopati och vaskulopati hos CKD-patienter kunde inte bara förklaras av traditionella riskfaktorer, såsom högt blodtryck, dyslipidemi, diabetes och rökning. Ytterligare riskfaktorer inklusive oxidativ stress, inflammation, endotel dysfunktion och uremisk specifika riskfaktorer såsom uremisk toxinackumulering, anemi och mineralbenstörning (CKD-MBD), föreslås också.
Indoxylsulfat är ett viktigt proteinbundet uremiskt toxin som härrör från indol, en biprodukt av tryptofanmetabolismen i tarmmikrobiomet. Indoxylsulfat kan inte effektivt elimineras hos patienter med njurinsufficiens, vilket resulterar i ackumulering i kroppen och skadliga konsekvenser på flera organ. In vitro-studier och djurstudier har tidigare avslöjat ett samband mellan indoxylsulfat och skador på tubulära njurceller, tubulointerstitiell fibros, hjärtfibros, vaskulär förkalkning och ateroskleros. Ett ökande antal kliniska studier tyder på att indoxylsulfat också kan bidra till CVD och dödlighet hos CKD-patienter. Sambandet mellan serumindoxylsulfatnivåer och njurprogression, särskilt dialysinitiering samt strukturella hjärtavvikelser hos CKD-patienter, kräver dock fortfarande mer bevis.
I denna prospektiva 2-års uppföljande kohortstudie syftade vi till att fastställa om indoxylsulfatnivån är associerad med njurprogression och hjärtavvikelser representerade av ekokardiografiska parametrar. Dessutom undersökte denna studie också huruvida indoxylsulfat och ekokardiografi-relaterade hjärtavvikelser är potentiella prediktorer för kardiovaskulära (CV) händelser i pre-dialys CKD stadium 3–5 patienter.
Torr CistancheochCistanche piller
Metoder
1. Studiepopulation
Vi registrerade pre-dialys CKD stadium 3–5 patienter som besökte en poliklinik på Nephrology Department of King Chulalongkorn Memorial Hospital, Bangkok, Thailand, från januari 2017 till december 2020. Inklusionskriterierna var patienter > 18 år gamla med en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2definieras av ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) i minst 3 månader. Uteslutningskriterierna var patienter med CVD (akut kranskärlssjukdom, kronisk hjärtsvikt, cerebrovaskulär sjukdom) under de senaste 3 månaderna.
2. Datainsamling
Demografiska data, inklusive ålder, kön, orsaker till CKD och medicinsk historia erhölls. Alla patienter genomgick baslinjelaboratoriemätning, ekokardiografi, ankel-brachial index (ABI) och cardio-ankel vascular index (CAVI) mätning. Serumindoxylsulfat mättes med högpresterande vätskekromatografi (HPLC) vid farmakologiska avdelningen, medicinska fakulteten, Chulalongkorn University.
Alla ekokardiografiska parametrar utfördes och mättes av en erfaren kardiolog som var blind för patientdata. Tvådimensionella (2D) och 2D guidade M-lägesbilder spelades in från de standardiserade vyerna (4-kammare, 2-kammare och apikala långaxel) med användning av harmonisk avbildning i gråskala och sparades i råformat dataformat (Epiq CVx, Philips Medical System, Bothell, Washington). Bilder togs med en bildhastighet på 50 till 70 per sekund och digitala loopar sparades på en optisk skiva för offlineanalys (Qlab version 10.2, Philips Healthcare). De ekokardiografiska mätningarna inkluderade vänster förmaks (LA) diameter, LA volymindex (LAVI), tidig transmitral fyllnadsvåghastighet (E), sen transmitral fyllnadsvåghastighet (A), tidig diastolisk mitralis ringhastighet (e'), E/A och E/e'-förhållanden, vänsterkammars ändediastoliska diameter (LVDd) och vänsterkammarändsystoliska diametern (LVDs). Vänster förmaksförstoring definierades som LAVI > 34 m2. Vänsterkammarmassan (LV) beräknades med formeln: LV-massa=0,8 × {1,04[([LV intern dimension plus septumväggtjocklek plus bakre väggtjocklek]3 − LV inre dimension3)] plus 0,6 g. Vänster ventrikulär massindex (LVMI) beräknades genom att dividera vänster ventrikulär massa med kroppsyta. Vänsterkammarhypertrofi (LVH) definierades som LVMI > 95 g/m2hos kvinnor och > 115 g/m2hos män. Enddiastoliska och slutsystoliska volymer användes för att beräkna vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) med hjälp av Simpsons tvåplansmetod från apikala 4- och 2-kammarvyer. Konserverad LVEF definierades som större än eller lika med 50 procent.
LV systolic dysfunction was diagnosed by using global longitudinal strain (GLS) which is a parameter that expresses LV longitudinal shortening as a percentage (change in length as a proportion to baseline length). GLS measurements were performed offline utilizing commercially available dedicated automated software. The endocardial borders were traced in the end-systolic frame of the 2D images from the 3 apical views, assessed tracking quality and integration. Frame-by-frame tissue speckle tracking of the LV endocardium was performed and endocardial borders were readjusted manually until satisfactory tracking was achieved. GLS was calculated as the mean strain of segments which the American Heart Association recommended. GLS varies typically with age, sex, and LV loading condition. Therefore, defining abnormal GLS is not straightforward. Previous studies have demonstrated that healthy individuals have GLS ranging from −16 to −20%. In our study, impaired GLS was defined as >-16 procent (ett mindre negativt värde återspeglar en mer försämrad GLS).
ABI and CAVI were used to determine vascular stiffness at baseline by using a portable ultrasonography-based machine (VaSera VS-200; Fukuda-Denshi Company, Tokyo, Japan). ABI is determined by the highest systolic pressure on the foot of that side/ average of the highest pressure from both arms, while the CAVI score was calculated by the machine. The ABI scores < 0.9 and 0.91–0.99 are peripheral arterial disease and borderline, respectively, while ABI at 1–1.4 and >1,4 är normala respektive icke-kompressibla artärer. CAVI-poäng < 8 och 8–9 är normala respektive med risk för åderförkalkning, medan CAVI > 9 är möjlig åderförkalkning.
Cistanche-tillskott
3. Studieuppföljning
Deltagarna följdes upp var tredje månad i 24 månader. Fullständig klinisk utvärdering och njurfunktionsmätningar registrerades. Patienterna fick CKD-vård från ett multidisciplinärt team bestående av nefrologer, nefrologiska sjuksköterskor och njurdietister. Samtidiga farmakologiska och icke-farmakologiska terapier såsom renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS)-hämmare, anemi och CKD-MBD-hantering och blodtryckskontroll ordinerades enligt det terapeutiska målet i standardriktlinjerna. Kostrådgivning organiserades av dietister och nefrologer under hela studieperioden.
4. Definition av resultat
Det primära resultatet var CKD-progression, definierat som initiering av njurersättningsterapi (initiering av underhållsdialys eller njurtransplantation). Början av dialys gjordes baserat på laboratoriedata, näringsstatus och uremiska symtom av nefrologen i öppen- eller slutenvårdskonsultationen. Det sekundära resultatet var kardiovaskulära (CV) händelser definierade som dödlig eller icke-fatal hjärtinfarkt (MI), angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt, plötslig död, cerebrovaskulär störning eller perifer artärsjukdom.
5. Statistisk analys
Data presenterades som medelvärde ± (standardavvikelse; SD) för normalfördelade eller median (interkvartilintervall; IQR) för icke-normalt fördelade kontinuerliga variabler. Kategoriska data beskrevs som siffror och procentsatser. Statistisk signifikans mellan grupperna vid baslinjen utvärderades med One-way ANOVA eller Kruskal-Wallis test. För analytiska ändamål delades patienterna in i 2 grupper (låg och hög indoxylsulfatgrupper) enligt medianvärdet för serumindoxylsulfat. Jämförelse mellan grupperna med låg och hög indoxylsulfat utvärderades med chi-kvadrat, oparade t-tester och Mann-Whitney U-test som lämpligt.
Förhållandet mellan indoxylsulfatnivåer och variabler av intresse och ekokardiografiska parametrar bedömdes med hjälp av univariata och multivariata linjära regressionsanalyser för kontinuerliga variabler. Den multivariata modellen inkluderade alla värdesaker som hade en signifikant korrelation med indoxylsulfat i den univariata analysen.
Kumulativa kardiovaskulära händelsefria överlevnadsuppskattningar beräknades genom att använda Kaplan-Meier-metoden. Log-rank-testet användes för att jämföra överlevnadskurvor. Cox proportional hazards regressionsanalys utfördes för att beräkna hazard ratio (HR) och 95 procents konfidensintervall (95 procent CI) för kardiovaskulära händelser. Multivariata Cox proportionella hazard regressionsanalyser utfördes för att justera olika faktorer. Ett tvåsidigt p-värde < 0.05 ansågs signifikant. Deltagarna med eventuella saknade data exkluderades från analyser. Data analyserades med hjälp av Stata Statistical Software version 15.0 (StataCorp LLC, College Station, TX).
Herba Cistanche
Referenser
1. Carney EF. Inverkan av kronisk njursjukdom på global hälsa. Nat Rev Nephrol. 2020;16(5):251. doi:10.1038/s41581-020-0268-7
2. System USRD. USRDS årsrapport 2020: Epidemiology of Kidney Disease i USA. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2020.
3. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Kardiovaskulär sjukdom vid kronisk njursjukdom: patofysiologiska insikter och terapeutiska alternativ. Omlopp. 2021;143(11):1157–1172.
4. Valdivielso JM, Rodriguez-Puyol D, Pascual J, et al. Ateroskleros vid kronisk njursjukdom: mer, mindre eller bara annorlunda? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(10):1938–1966. doi:10.1161/ATVBAHA.119.312705
5. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Kronisk njursjukdom och riskerna för dödsfall, kardiovaskulära händelser och sjukhusvistelse. N Engl J Med. 2004;351(13):1296–1305.
6. Leong SC, Sirich TL. Indoxylsulfat - översyn av toxicitet och terapeutiska strategier. Toxiner. 2016;8(12):358.
7. Fujii H, Nakai K, Fukagawa M. Roll av oxidativ stress och indoxylsulfat i utvecklingen av hjärt-kärlsjukdom vid kronisk njursjukdom. Ther Apher Dial. 2011;15(2):125–128. doi:10.1111/j.1744-9987.2010.00883.x
8. Liu S, Wang BH, Kompa AR, Lekawanvijit S, Krum H. Antagonister av organiska anjontransportörer 1 och 3 förbättrar ogynnsam hjärtremodellering inducerad av uremiskt toxin indoxylsulfat. Int J Cardiol. 2012;158(3):457–458.
9. Enomoto A, Takeda M, Tojo A, et al. Organiska anjontransportörers roll i den rörformiga transporten av indoxylsulfat och induktionen av dess nefrotoxicitet. J Am Soc Nephrol. 2002;13(7):1711–1720.
10. Yamamoto S, Fuller DS, Komaba H, et al. Totalt indoxylsulfat i serum och kliniska resultat hos hemodialyspatienter: resultat från Japan Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Clin Kidney J. 2021;14(4):1236–1243.
11. Barreto FC, Barreto DV, Liabeuf S, et al. Serumindoxylsulfat är associerat med vaskulär sjukdom och dödlighet hos patienter med kronisk njursjukdom. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(10):1551.
12. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. En ny ekvation för att uppskatta glomerulär filtrationshastighet. Ann Intern Med. 2009;150(9):604–612.
13. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Rekommendationer för kvantifiering av hjärtkammare genom ekokardiografi hos vuxna: en uppdatering från American Society of Echocardiography och European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echokardiogr. 2015;28(1):1–39.e14.
14. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, et al. Rekommendationer för utvärdering av vänsterkammars diastoliska funktion genom ekokardiografi: en uppdatering från American Society of Echocardiography och European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echokardiogr. 2016;29 (4):277–314.
15. Leitman M, Lysyansky P, Sidenko S, et al. Tvådimensionell stam - en ny programvara för kvantitativ ekokardiografi i realtid av myokardfunktion. J Am Soc Echokardiogr. 2004;17(10):1021–1029.
16. Bansal M, Cho GY, Chan J, Leano R, Haluska BA, Marwick TH. Genomförbarhet och noggrannhet för olika tekniker för tvådimensionell fläckbaserad töjning och validering med magnetisk resonansavbildning i harmonisk fas. J Am Soc Echokardiogr. 2008;21(12):1318–1325.
17. Marwick TH, Leano RL, Brown J, et al. Myokardbelastningsmätning med 2-dimensionell speckle-tracking ekokardiografi: definition av normalområdet. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2(1):80–84.
18. Aboyans V, Criqui MH, Abraham P, et al. Mätning och tolkning av ankel-brachial index: ett vetenskapligt uttalande från American Heart Association. Omlopp. 2012;126(24):2890–2909.
19. Takahashi K, Yamamoto T, Tsuda S, Maruyama M, Shirai K. Bakgrunden för att beräkna CAVI: en lektion från skillnaden mellan grotta och cavi0. Vasc Health Risk Manag. 2020;16:193–201.
Kullaya Takkavatakarn 1, Jeerath Phannajit 1, Suwasin Udomkarnjananun 1, Suri Tangchitthavorngul 1, Pajaree Chariyavilaskul 2,3, Patita Sitticharoenchai 4, Kearkiat Praditpornsilpa 1, Somchai Eiam-Ong 1, Susan Paweeong 1, Ph.
1 avdelningen för nefrologi, Institutionen för medicin, Medicinska fakulteten, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand;
2 Forskningsenheten för klinisk farmakokinetik och farmakogenomik, Medicinska fakulteten, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand;
3 Institutionen för farmakologi, Medicinska fakulteten, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand;
4 Avdelningen för kardiologi, Institutionen för medicin, Medicinska fakulteten, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand;
5 Forskningsenhet för metabola bensjukdomar hos patienter med kronisk njursjukdom, Medicinska fakulteten, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand
