Del Ⅱ Molekylära mekanismer och terapeutisk potential hos - och -Asarone vid behandling av neurologiska störningar

Neuroprotektiva effekter av - och -Asarone

I prekliniska studier visar - och -asarone starka neuroprotektiva aktiviteter. På molekylär nivå har detta neuroskydd tillskrivits antioxidanta, anti-neuroinflammatoriska och antiapoptotiska effekter av - och -asaron, tillsammans med deras förmåga att modulera olika neuroprotektiva signalvägar, såsom fosfatidylinositol-3-kinaset (PI3K/) Akt), elementbindande protein (CREB), mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK), neurotrofiska faktorer (NTF) och Kelch-liknande ECH-associerande protein 1 (Keap1)/nukleär faktor erytroidfaktor 2- relaterade faktor 2 (Nrf2)/antioxidantresponsiva element (ARE) axlar. De neuroprotektiva effekterna av - och -asaron sammanfattas i tabell 1 och de olika vägarna genom vilka - och -asaron utövar dessa effekter undersöks nedan.

1. Effekter av - och -Asarone på oxidativ stress

Oxidativ stress är resultatet av en obalans mellan produktionen av ROS och reaktiva kvävearter (RNS) och aktiviteten hos antioxidantförsvarssystem. Oxidativ stress har associerats med patogenesen och progressionen av flera neurodegenerativa sjukdomar, inklusive AD och PD, och bidrar till skadan i samband med andra neurologiska tillstånd (t.ex. ischemisk stroke och schizofreni) [65,66]. Antioxidantförsvarssystemet neutraliserar bildningen av överskott av fria radikaler som svar på ökad oxidativ stress, vilket förhindrar cellskador. Olika sekundära växtmetaboliter med antioxidantegenskaper uppvisar påvisbara fördelaktiga effekter på hjärnans funktion och övergripande hälsa hos människor [22,23]. Både in vitro och in vivo experiment har visat att - och -asarone uppvisar antioxidantegenskaper. De fria radikalfångande aktiviteterna av - och -asaron har visats med hjälp av olika antioxidantanalyser in vitro, inklusive 2,2-difenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) fria radikaler-analysen och metoden för reduktion av kaliumferricyanid , och genom att övervaka nivåerna av hydroxylradikaler, superoxid och lipidperoxidation [67–69]. Intressant nog ökade - och -asaronbehandling avsevärt aktivitetsnivåerna för katalas (CAT), superoxiddismutas (SOD) och glutation (GSH) och hämmade den överdrivna ackumuleringen av malondialdehyd (MDA), laktatdehydrogenas (LDH) och ROS, vilket tyder på att - och -asarone skulle kunna förbättra enzymatiska antioxidantförsvarssystem [67,70,71]. Dessutom visade sig -asarone-förbehandling också aktivera Nrf2-signalvägen och dess nedströms heme oxygenas-1 (HO-1), som är involverat i släckningen av ROS för att mildra oxidativ stress [71 ]. När litet störande RNA (siRNA) användes för att tysta Nrf2, reducerades den skyddande effekten av -asarone och H2O2-inducerad oxidativ stress förstärktes i PC12-celler [71]. Dessutom, med användning av en A-stimulerad PC12-cellmodell, Meng et al. observerade att -asaron-förbehandling kunde förbättra cellviabiliteten och mildra cellskador och apoptos. -asarone kan också minska nivån av ROS och MDA, öka nivån av SOD, CAT och GSH-PX och främja uttrycket av Nrf2 och HO -1 [72] (Figur 2).

Nyligen har Pages et al. [70] och Saki et al. [91] rapporterade en ökning av uttrycksnivåerna av de endogena antioxidantenzymerna SOD och glutationperoxidas (GPx) i hjärnan hos möss och råttor som behandlats med - och -asarone jämfört med obehandlade djur. Vidare dämpade -asaronbehandling den oxidativa stressresponsen i hjärnan hos en råttmodell av bullerinducerad stress, en effekt som medierades av det ökade uttrycket av SOD, GPx och CAT, förutom uppregleringen av andra endogena icke-enzymatiska antioxidanter molekyler, såsom vitamin C, vitamin E och GSH [92]. På liknande sätt ökade -asaronbehandling acetylkolinesteras (AChE) aktivitet och normaliserade MDA- och SOD-nivåer i hippocampus och hjärnbarken hos AD-liknande skopolamininducerade amnesiska möss [76]. En annan studie rapporterade att administrering av -asaron dämpade hjärn- och njurskador inducerade av strålningsexponering genom att återställa antioxidantnivåer, såsom SOD, GPx, CAT och GSH, och minska lipidperoxidationsnivåerna [93]. Yang et al. [83] observerade att -asarone-tillskott signifikant återställde nivåerna av GSH, glutationreduktas (GR), CAT och glutation S-transferas (GST) och minskade lipidperoxidationsnivåer i hippocampus av en råttmodell av ischemi inducerad av ocklusion av mellersta cerebral artär (MCAO) ). Wang et al. [94] visade att -asaronebehandling effektivt kunde dämpa MDA-skada och signifikant öka CAT- och SOD-aktiviteter i en råttmodell av AD genererad av den intracerebroventrikulära injektionen av A 1–42 kombinerat med ischemi. I en råttmodell av MCAO-inducerad ischemisk stroke aktiverade -asarone-behandling Nrf2/ARE-vägrelaterade proteiner, en effekt som hämmades av en Nrf2-hämmare [31]. Dessa fynd tyder på att antioxidanteffekterna av - och -asaron kan bidra till deras terapeutiska fördelar vid behandling av neurologiska störningar.

Klicka här för att hämtaeffekterna av Cistanche

2. Effekter av - och -Asarone på neuroprotektiva signalvägar

En mängd olika signalvägar för överlevnad, såsom PI3K/Akt och extracellulärt signalreglerat kinas (ERK)1/2, aktiveras av - och -asaron (Figur 2) [72,73]. Dessa vägar spelar en viktig roll i cellulär funktion, synaptisk plasticitet och minne genom att förändra fosforyleringsvillkoret hos molekyler och modulera genuttryck [95-97]. Oxidativ stress utlöser MAPK-kaskader som resulterar i aktivering av pro-survival p38 MAPKs, c-Jun N-terminal kinas (JNK) och ERK-signaleringsvägar. Aktiveringen av ERK-signalering undertrycker den dödsinducerande komplexbildningen och ökar cellöverlevnaden genom att uppreglera de anti-apoptotiska proteinerna Bcl-xL och Bcl-2 och hämma Fas-medierad apoptos [98].

In vitro har resultat som samlats in under åren visat att - och -asarone aktiverar signalvägarna PI3K/Akt/Nrf2 och proteinkinas A (PKA), som spelar en avgörande roll för att skydda cellerna mot onormala ROS-nivåer och neuronala skador. som förbättring av cellviabilitet och neuroprotektiv funktion [43,72,73]. I A-behandlade PC12-celler ökade förbehandling med -asarone cellviabiliteten och minskade cellapoptos [88]. Den skyddande effekten av -asaron mot -amyloid-inducerad neurotoxicitet medierades delvis genom hämning av A-inducerad JNK-aktivering. Dessutom dämpade -asarone signifikant den A-inducerade nedregleringen av Bcl-w och Bcl-xL och hämmade mitokondriell cytokrom C-frisättning och aktiveringen av kaspas -3 [88]. I primärt odlade råttaastrocyter och SH-SY5Y-celler uppreglerade - och -asarone Akt-signalering och skyddade celler från oxidativ stress, en effekt som visade sig förmedlas av rensandet av ROS-bildning och stimuleringen av Nrf 2- ARE självförsvarsmekanism, och den efterföljande triggningen av uttrycket av antioxidantenzymer, och ökade nivåerna av det anti-apoptotiska proteinet Bcl-2 [73,82]. En annan nyligen genomförd studie visade att -asarone skyddar celler från A1–42-inducerad cytotoxicitet och dämpar autofagi via aktivering av Akt-mTOR-signalvägen, som kan vara involverad i neuroskyddet av -asaron mot A-toxicitet i PC12-celler [ 99]. - och -asarone aktiverar inte bara PI3K/Akt utan även ERK/CREB/BDNF-vägar in vivo och in vitro, vilket hjälper till att förbättra minnesfunktionen, skydda neuroner och återställa beteendeförändringar inklusive orörlighetstid, rörelseaktivitet och flyktlatens [77 ,90,100,101].

Cistanche piller

3. Effekter av - och -Asarone på proteostas, ER-stress och autofagi

Ackumuleringen av felveckade intracellulära och extracellulära proteinaggregat är ett stort kännetecken för neurodegenerativ sjukdomspatogenes [102-104]. I hjärnan genomgår flera naturliga proteiner (A , tau och -synuklein) konformationsförändringar på grund av genetiska och miljömässiga faktorer [104]. Neurodegeneration har associerats med muterade och felveckade proteinmonomerer, oligomerer och olösliga aggregat, bildade genom förändrade arkinteraktioner, som orsakar dysfunktion i cellulära proteolytiska vägar [105,106]. Patogent felveckat proteinaggregation utövar neurotoxiska effekter på CNS, vilket resulterar i eventuell neuronal celldöd och utveckling av neurodegenerativa sjukdomar [3,107]. Många terapeutiska tillvägagångssätt för neurodegenerativa sjukdomar har syftat till att minska ackumuleringen av toxiska oligomerer, fibrillavlagringar och aggregeringsmellanprodukter [108,109]. Flera studier har föreslagit att vissa fytokemikalier kan hämma amyloidogen monomersyntes och fibrillär aggregatbildning, vilket ökar bildningen av icke-toxiska aggregat och stimulerar det proteolytiska systemet att rikta in sig på de neurotoxiska patogena faktorerna som är associerade med neuronal förlust vid neurodegenerativ sjukdom [110,111].

Amyloidogena A 1-42-peptider genereras främst genom klyvning av amyloidprekursorprotein (APP) av - och -sekretas [112]. Nyligen genomförda studier har funnit att - och -asarone undertrycker uttrycket av -sekretaset BACE1, vilket förbättrar kognitiva och beteendemässiga funktioner i djurmodeller av AD [113,114]. En mycket ny studie fann att -asarone potentiellt riktar sig mot A- och tau-patologivägarna genom att hämma A42-aggregation, förutom att hämma tau-fosforylering, vilket resulterar i förbättrat rumsligt inlärningsminne i APP/presenilin-1 (PS1) transgena möss [ 28] (Figur 3). En annan studie visade att behandling med -asarone minskade antalet senila plack och minskade A 40, A 42 och APP uttrycksnivåer i hippocampus hos APP/PS1 transgena möss [85]. Dessutom visade -asarone en signifikant terapeutisk effekt mot toxisk proteinavsättning och ökade uttrycket av det presynaptiska proteinet synapsin 1 (SYN1), vilket borde ta bort giftiga superoxidanjonradikaler som produceras i celler [114]. En tioflavin T (ThT) fluorescensanalys utförd i PC12-celler behandlade med - och -asaron visade en effektiv och dosberoende minskning av A-aggregation, vilket skyddade PC12-celler från A-aggregatinducerad toxicitet [115] (Figur 3).

Presynaptisk -synukleinaggregation anses vara den primära patogena faktorn i utvecklingen av -synukleinopatier, såsom PD [103]. Stora -synukleinaggregat, associerade med närvaron av missense-mutationer i -synukleingenen, inklusive A30P, A53T och E46K, kan utöva toxiska effekter genom ökad oxidativ stress, mitokondriell dysfunktion, förändrade fosforyleringsmönster och interaktioner med fosfolipidmembranet [ 116]. Moloney et al. [117] visade att värmechockprotein 70 (HSP70) skyddar dopaminerga neuroner från proteinaggregation och hämmar mikroglialaktivering, vilket i slutändan förhindrar apoptos. Överuttrycket av HSP70 utövar en skyddande effekt mot tidig-synuklein-inducerad patologi, vilket visas i en adenoassocierad virusmodell av -synukleinaggregation [118]. -asaronbehandling har också visat sig lindra dopaminerg celldöd inducerad av 6-hydroxidopamin (6-OHDA) genom uppreglering av HSP70-mRNA och proteinuttrycksnivåer och nedreglering av -synuklein-mRNA- och proteinuttrycksnivåer [ 29] (Figur 4). Dessutom, i SH-SY5Y-celler transfekterade med -synuklein, skyddade -asaronbehandling mot celldöd inducerad av MPP plus [119]. I en musmodell utövade -asarone-behandlingen också neuroprotektiva effekter mot 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)-inducerad PD, vilket förhindrade den typiska minskningen av tyrosinhydroxylas (TH)-positiva celler och ökande -synuklein-expressionsnivåer, vilket skyddar dopaminerga neuroner i mellanhjärnorna [119] (Figur 4).

Patogena proteiner associerade med neurodegenerativa sjukdomar orsakar dysfunktion i de cellulära proteolytiska systemen, inklusive ubiquitin-proteasomsystemet (UPS) och autofagi-lysosomvägen [120]. Felveckade och oveckade proteiner identifieras genom ubiquitination och riktas mot nedbrytning av proteasomen, och UPS-dysfunktion har associerats med aggregeringen av felveckade proteiner i PD, även om den specifika rollen som UPS spelar i PD-patogenesen är fortfarande oklar [121]. Sjukdomsspecifika proteinaggregat som är för stora för UPS, inklusive A-, tau- och -synukleinaggregat, förutom skadade organeller, såsom mitokondrier, är vanligtvis inriktade på nedbrytning av autofagi-lysosomvägen [105].

Cistanche-tillskott

Det endoplasmatiska retikulumet (ER) spelar en avgörande roll för korrekt veckning av membranbundna och icke-cytoplasmatiska proteiner [122-124]. Ansamlingen av felveckade eller ovikta proteiner i ER orsakar cellulär stress och utlöser det oveckade proteinsvaret (UPR). Kronisk eller överdriven UPR-aktivering kan så småningom leda till celldöd. UPR-aktivering medieras av tre ER-stresssensorer: proteinkinas RNA-liknande endoplasmatiskt retikulumkinas (PERK), inositol-krävande enzym -1 (IRE1) och aktiverande transkriptionsfaktor 6 (ATF6) [122–124]. Det glukosreglerade proteinet GRP78 (även känt som BiP) reglerar i första hand initieringen av UPR genom dess direkta interaktioner med varje signaltransducerande sensor [122,125]. Liksom ATF6 är ATF4 en grundläggande leucin blixtlås (bZIP) transkriptionsfaktor viktig för att upprätthålla intracellulär homeostas genom uppreglering av UPR-målgener involverade i effektiv proteinveckning, antioxidantsvar och aminosyrabiosyntes och transport. Förutom att främja ett adaptivt svar, uppreglerar ATF4 det homologa proteinet bZIP-transkriptionsfaktor C/EBP (CHOP), vilket främjar celldöd [122,126]. Tillsammans tjänar UPR-vägarna till att stoppa proteinbiosyntes, främja proteinnedbrytning och generera ledsagare för att återvecka felveckade proteiner.

ER-stress har identifierats i flera experimentella cellulära modeller av PD [127], och det ökade uttrycket av vildtyp-synuklein är tillräckligt för att orsaka ER-stress [128]. ER, stress är nära relaterat till oxidativ stress, vilket också kan utlösa UPR-aktivering [129]. I en 6- OHDA-inducerad PD-modell nedreglerade -asarone-behandling mRNA-nivåerna av GRP78 och CHOP, vilket resulterade i blockad av två av de tre UPR-aktiveringsvägarna [130] (Figur 5). GRP78 binder företrädesvis ovikta eller felveckade proteiner i ER, vilket släpper sitt hämmande grepp på PERK, ATF6 och IRE1 [131]. Dessutom visades -asaronbehandling minska uttrycket av GRP78, fosforylerad PERK (p-PERK) och CHOP, reglera ER-stressrespons och autofagi i en 6-OHDA-inducerad råttmodell av PD [132] (Figur 5). Intressant nog förhindrade -asarone-behandlingen 7-hydroxikolesterol-utlöst makrofagapoptos genom att lindra ER-stressspecifika signaler, såsom kaspasinduktion och CHOP-aktivering [133]. Dessutom minskade -asaronbehandling signifikant kronisk förträngningsskada-inducerad ER-stress i ryggmärgen, förutom att minska mikroglialaktivering och lindra neuropatisk smärta [134]. I en nyligen genomförd in vitro-studie skyddade förbehandling med -asarone hippocampusceller från oxidativ och ER-stress genom att minska ROS-produktion och undertrycka PERK-signalering i glutamat- och tunicamycin-inducerade hippocampus HT22-celler [135].

Autofagiaktivering kan uppreglera clearance av proteinaggregat, förhindra mitokondriell skada, kontrollera axonhomeostas och neurogenes, säkerställa cellöverlevnad och minska tillväxtfaktorbrist och ER-stress, med potentiella terapeutiska fördelar för att bromsa den patologiska progressionen av AD, PD och andra neurodegenerativa sjukdomar [136,137]. Beclin-1, fosforylerad (p)-Akt och däggdjursmålet för rapamycin (mTOR) är kända autofagiregulatorer, och vissa växthärledda sekundära metaboliter har visat sig utöva neuroprotektiva effekter via stimulering av autofagi genom både mTOR- beroende och oberoende mekanismer [138]. I en 6-OHDA-inducerad PD-musmodell minskade -asarone-behandling signifikant nivåerna av både mRNA och protein från Beclin-1 och LC3B, och ökade p62-uttryck, vilket indikerar autofagiaktivering [29]. En annan studie fann att behandling med -asaron förbättrade autofagi i makrofager genom att uppreglera autofagolysosomal bildning [139]. En nyligen genomförd kanonisk korrelationsanalys visade att -asaronbehandling kan hämma A-aggregation genom att främja autofagi i en PC12-cellmodell av AD [114]. Ett annat experiment visade att -asarone minskade aktiveringen av eIF2 -CHOP genom 7 -hydroxikolesterol, förbättrade autofagi i makrofager genom uppreglering av autofagolysosomal bildning, ökad fosforylering av Bcl-2 och underlättade inträdet av Beclin-1 in i den autofagiska processen [139]. Dessa fynd tyder på att - och -asaron kan ha potential att minska proteinaggregation och ER-stress genom autofagimodulering, antioxidanter som kan ha reglerande effekter på neurodegenerativ sjukdomsprogression.

Standardiserad Cistanche

Hur Cistanche-extrakt kan hjälpa till att förbättra hjärnsjukdomar?

Cistanche-extrakt, även känt som Rou Cong Rong i traditionell kinesisk medicin, är en populär ört som är känd för sina hälsofördelar. Den härrör från Cistanche-växten, som vanligtvis finns i Kina och andra delar av Centralasien. Örten har traditionellt använts i århundraden för att förbättra manlig sexuell funktion och ge lindring från vissa hälsotillstånd. Nyligen genomförda studier har visat att Cistanche-extrakt spelar en betydande roll för att förbättra hjärnsjukdomar. Den här artikeln kommer att diskutera hur Cistanche-extrakt kan hjälpa till att förbättra hjärnsjukdomar.

Cistanche-extrakt är rikt på antioxidanter och antiinflammatoriska föreningar som spelar en avgörande roll för att upprätthålla optimal hjärnhälsa. Studier visar att de naturliga föreningarna i Cistanche-extrakt kan hjälpa till att minska inflammation i hjärnan, vilket är en stor bidragande orsak till utvecklingen av olika neurologiska störningar. Genom att minska inflammation i hjärnan kan Cistanche-extrakt hjälpa till att förbättra minne, inlärning och kognitiva funktioner.

Studier har också visat att Cistanche-extrakt kan hjälpa till att förbättra hjärncirkulationen. Detta är avgörande eftersom hjärnan kräver en stadig tillförsel av syre och näringsämnen för att fungera korrekt. Dålig cirkulation i hjärnan kan leda till en mängd olika kognitiva problem, inklusive minnesförlust, koncentrationssvårigheter och minskad vakenhet. Genom att förbättra hjärncirkulationen kan Cistanche-extrakt hjälpa till att förbättra hjärnans funktion, minne och koncentration.

Ett annat sätt som Cistanche-extrakt kan hjälpa till att förbättra hjärnsjukdomar är genom att öka produktionen av nervtillväxtfaktorer. Nervtillväxtfaktorer spelar en avgörande roll för tillväxt, utveckling och underhåll av nervceller i hjärnan. Studier har visat att de naturliga föreningarna i Cistanche-extraktet kan bidra till att stimulera produktionen av nervtillväxtfaktorer, vilket kan bidra till att förbättra hjärnans funktion och minska risken för olika neurologiska störningar.

Forskning har också visat att Cistanche-extrakt kan hjälpa till att minska risken för neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons sjukdom. De naturliga föreningarna i Cistanche-extrakt kan hjälpa till att skydda hjärnan från skador orsakade av fria radikaler, vilket är en stor bidragande orsak till utvecklingen av dessa sjukdomar. Genom att förse hjärnan med skyddande föreningar kan Cistanche-extrakt hjälpa till att minska risken för att utveckla dessa försvagande sjukdomar.

Sammanfattningsvis är Cistanche-extrakt en utmärkt ört med många hälsofördelar, inklusive dess förmåga att förbättra hjärnsjukdomar. De naturliga föreningarna i Cistanche-extraktet spelar en avgörande roll för att förbättra hjärnans funktion, minne och koncentration, och minska risken för olika neurologiska störningar. Det är viktigt att rådgöra med en sjukvårdspersonal innan du introducerar något nytt tillägg till en hälsokur.

Referenser

44. Das, BK; Choukimath, SM; Gadad, PC Asarone och metformin fördröjer experimentellt inducerat hepatocellulärt karcinom i diabetikermiljön. Life Sci. 2019, 230, 10–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Experimentella bevis för användning av Acorus calamus (asarone) för cancer kemoprevention. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Antifungal aktivitet av -Asarone från Rhizomes of Acorus gramineus. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 776–780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y. -asarone inducerar cellapoptos, hämmar cellproliferation och minskar migration och invasion av gliomceller. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Farmakokinetik för -asaron hos råttor. Acta Pharm. Synd. 2004, 39, 836–838. 49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. Fördelning av -asaron i hjärnan efter tre olika administreringsvägar hos råttor. Eur. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Gong, T.; Sun, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alpha-Asarone inkorporerad i blandade miceller lämpliga för intravenös administrering: Formulering, in vivo distribution och anafylaxistudie. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L.; Fang, YQ Analys av fördelningen av -asaron i råttas hippocampus, hjärnstammen, cortex och cerebellum med gaskromatografi-masspektrometri (GC-MS). J. Med. Plants Res. 2011, 5, 1728–1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Samtidig bestämning av flyktiga beståndsdelar från Acorus tatarinowii Schott i råttplasma genom gaskromatografi-masspektrometri med selektiv jonövervakning och tillämpning i farmakokinetisk studie. J. Anal. Metoder Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Farmakokinetisk studie på torrpulverinhalationsadministrering av -asaron hos råttor. Kina J. Chin. Mater. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Vishnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Lipidnanopartiklar förbättrar upptaget av -asaron i hjärnans parenkym: formulering, karakterisering, in vivo farmakokinetik och hjärnleverans. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Intranasal leverans av -asaron till hjärnan med laktoferrin-modifierade mPEG-PLA nanopartiklar framställda genom premix membranemulgering. Drug Deliv. Transl. Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Farmakokinetik för -asaron efter intranasal och intravenös administrering med PLA- -asaronnanopartiklar. Kina J. Chin. Mater. Med. 2017, 42, 2366–2372. (På kinesiska)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol och a-asaron som adjuvans för att förbättra blod-hjärnbarriärpermeabiliteten för puerarin och tetrametylpyrazin genom att aktivera adenosinreceptorer. Drug Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. Utvärdering av In Silico Anti-Parkinson Potential av -asarone. Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Farmakokinetiken för -asaron i kaninblod, hippocampus, cortex, hjärnstammen, talamus och lillhjärnan. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Antikonvulsiv aktivitet av akut och kronisk behandling med a-asaron från Acorus gramineus i anfallsmodeller. Biol. Pharm. Tjur. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Syster-kromatidutbytesinduktion producerad av in vivo och in vitro exponering för alfa-asaron. Mutat. Res. 1992, 279, 269-273.

62. Europeiska kommissionen. Yttrande från den vetenskapliga kommittén för livsmedel om förekomsten av -Asarone i aromer och andra livsmedelsingredienser med smakgivande egenskaper; Europeiska kommissionen: Bryssel, Belgien, 2002; s. 1–15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asarone inducerar åldrande i kolorektala cancerceller genom att inducera uttryck av lamin B1. Fytomedicin 2013, 20, 512–520.

64. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone och -asarone: Aktuell status för toxikologisk utvärdering. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1166–1179.

65. Manzanero, S.; Santro, T.; Arumugam, TV Neuronal oxidativ stress vid akut ischemisk stroke: Källor och bidrag till cellskada. Neurochem. Int. 2013, 62, 712–718.

66. Murray, AJ; Rogers, JC; Katshu, MZUH; Liddle, PF; Upthegrove, R. Oxidativ stress och patofysiologin och symtomprofilen för schizofrenispektrumstörningar. Främre. Psykiatri 2021, 12, 703452.

67. Asha Devi, S.; Mali, AL; Rahee, MA; Belinda, EDS Antioxidantegenskaper hos Alpha asarone. Asian J. Biochem. 2014, 9, 107–113.

68. Parki, A.; Chaubey, P.; Prakash, O.; Kumar, R.; Pant, AK Säsongsvariation i eteriska oljors sammansättningar och antioxidantegenskaper hos Acorus calamus L. Accessions. Mediciner 2017, 4, 81.

69. Loying, R.; Gogoi, R.; Sarma, N.; Borah, A.; Munda, S.; Pandey, SK; Lal, M. Kemiska sammansättningar, in vitro antioxidanter, antimikrobiella, antiinflammatoriska och cytotoxiska aktiviteter av eterisk olja från Acorus calamus L. Rhizome från nordöstra Indien. J. Essent. Oljebjörn. Växter 2019, 22, 1299–1312.

70. Sidor, N.; Maurois, P.; Delplanque, B.; Bac, P.; Stall, JP; Tamariz, J.; Chamorro, G.; Vamecq, J. Aktiviteter av -asaron i olika djurbeslagsmodeller och biokemiska analyser kan i huvudsak förklaras av antioxidantegenskaper. Neurosci. Res. 2010, 68, 337–344.

71. Hei, X.; Xie, M.; Xu, J.; Li, J.; Liu, T. -Asarone utövar antioxidativa effekter på H2O2 -stimulerade PC12-celler genom att aktivera Nrf2/HO-1-vägen. Neurochem. Res. 2020, 45, 1953–1961.

72. Meng, M.; Zhang, L.; AI, D.; Wu, H.; Peng, W. -Asarone förbättrar -Amyloid-inducerad neurotoxicitet i PC12-celler genom att aktivera P13K/Akt/Nrf2-signalvägen. Främre. Pharmacol. 2021, 12, 1079.

73. Lam, KYC; Yao, P.; Wang, H.; Duan, R.; Dong, TTX; Tsim, KWK Asarone från Acori tatarinowii Rhizome förhindrar oxidativ stress-inducerad cellskada i odlade astrocyter: En signalering som utlöses av Akt-aktivering. PLoS ONE 2017, 12, e0179077.

74. Lam, KYC; Chen, J.; Lam, CTW; Wu, Q.; Yao, P.; Dong, TTX; Lin, H.; Tsim, KWK Asarone från Acori tatarinowii Rhizoma Potentiates the Nerve Growth Factor-Induced Neuronal Differentiation in Cultured PC12 Cells: A Signaling Mediated by Protein Kinase A. PLoS ONE 2016, 11, e0163337.

75. Sundaramahalingam, M.; Ramasundaram, S.; Rathinasamy, SD; Natarajan, RP; Somasundaram, T. Roll av Acorus calamus och alfa-asarone på hippocampus-beroende minne i bullerexponerade råttor. Pak. J. Biol. Sci. 2013, 16, 770–778.

76. Kumar, H.; Kim, BW; Sång, SY; Kim, JS; Kim, IS; Kwon, YS; Koppula, S.; Choi, DK Kognitivt förbättrande effekter av alfa-asaron i möss med minnesförlust genom att påverka kolinerga och antioxidanta försvarsmekanismer. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2012, 76, 1518–1522.

77. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Alfa-asaron dämpar depressionsliknande beteende hos nikotinbortdragna möss: Bevis för modulering av hippocampus pCREB-nivåer under nikotin-abstinens. Eur. J. Pharmacol. 2018, 818, 10–16.

78. Saldanha, AA; Vieira, L.; de Oliveira, FM; Lopes, DdO; Ribeiro, RIMdA; Thomé, RG; dos Santos, HB; Silva, DB; Carollo, CA; de Siqueira, JM; et al. Antiinflammatoriska och centrala och perifera antinociceptiva aktiviteter av -asaron genom hämning av TNF-produktion, leukocytrekrytering och iNOS-uttryck, och deltagande av de adenosinerga och opioiderga systemen. Inflammofarmakologi 2020, 28, 1039–1052.

79. Li, Q.; Xu, F.; Zhang, Q.; Li, X; Guo, M.; Zhang, Y.; Wang, Z.; Wang, J.; Zhao, J.; Tian, ​​Y.; et al. Effekt av -asaron på etanolinducerad inlärning och minnesförsämring hos möss och dess underliggande mekanism. Life Sci. 2019, 238, 116898.

80. Chen, Y.; Gao, X.; Liu, Q.; Zeng, L.; Zhang, K.; Mu, K.; Zhang, D.; Zou, H.; Wu, N.; Ou, J.; et al. Alfa-asaron förbättrar den kognitiva funktionen hos åldrade råttor genom att lindra neuronal excitotoxicitet via GABAA-receptorer. Neuropharmacology 2020, 162, 107843.

81. Zou, DJ; Wang, G.; Liu, JC; Dong, MX; Li, XM; Zhang, C.; Zhou, L.; Wang, R.; Niu, YC Beta-asaron dämpar beta-amyloid-inducerad apoptos genom hämning av aktiveringen av apoptos signalreglerande kinas 1 i SH-SY5Y-celler. Pharmazie 2011, 66, 44–51.

82. Chang, W.; Teng, J. -asarone förhindrar A 25-35-inducerade inflammatoriska svar och autofagi i SH-SY5Y-celler: Down expression Beclin-1, LC3B and up expression Bcl-2. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015, 8, 20658.

83. Yang, YX; Chen, YT; Zhou, XJ; Hong, CL; Li, CY; Guo, JY Beta-asarone, en huvudkomponent i Acorus tatarinowii Schott, dämpar fokal cerebral ischemi inducerad av ocklusion av mellersta cerebral artär hos råttor. BMC komplement. Altern. Med. 2013, 13, 236.

84. Zhang, K.; Liu, Q.; Luo, L.; Feng, X.; Hu, Q.; Fan, X.; Mao, S. Neuroskyddande effekt av alfa-asaron på råttmodellen av cerebral ischemi-reperfusionsstroke via förbättrande glialaktivering och autofagi. Neurovetenskap 2021, 473, 130–141.

85. Deng, M.; Huang, L.; Zhong, X. -asarone modulerar Beclin-1-, LC3- och p62-uttryck för att dämpa A40- och A42-nivåer i APP/PS1-transgena möss med Alzheimers sjukdom. Mol. Med. Rep. 2020, 21, 2095–2102.

86. Xiao, X.; Xu, X; Li, F.; Xie, G.; Zhang, T. Antiinflammatorisk behandling med -asarone förbättrar försämringar i social interaktion och kognition hos MK-801-behandlade möss. Brain Res. Tjur. 2019, 150, 150–159.

87. Dong, H.; Gao, Z.; Rong, H.; Jin, M.; Zhang, X. -asarone vänder kroniskt oförutsägbart lätt stressinducerat depressionsliknande beteende och främjar hippocampus neurogenes hos råttor. Molecules 2014, 19, 5634–5649.

88. Li, C.; Xing, G.; Dong, M.; Zhou, L.; Li, J.; Wang, G.; Zou, D.; Wang, R.; Liu, J.; Niu, Y. Beta-asaronskydd mot beta-amyloid-inducerad neurotoxicitet i PC12-celler via JNK-signalering och modulering av Bcl-2-familjens proteiner. Eur. J. Pharmacol. 2010, 635, 96–102.

89. Zhang, S.; Gui, XH; Huang, LP; Deng, MZ; Fang, RM; Ke, XH; Han, YP; Li, L.; Fang, YQ Neuroprotektiva effekter av -Asarone mot 6-hydroxidopamin-inducerad parkinsonism via JNK/Bcl-2/Beclin-1-väg. Mol. Neurobiol. 2016, 53, 83–94.

90. Wei, G.; Chen, YB; Chen, DF; Lai, XP; Liu, DH; Deng, RD; Zhou, JH; Zhang, SX; Li, YW; Lii, H.; et al. -Asarone hämmar neuronal apoptos via signalvägen CaMKII/CREB/Bcl-2 i en in vitro-modell och A PP/PS1-möss. J. Alzheimers Dis. 2013, 33, 863–880.

91. Saki, G.; Eidi, A.; Mortazavi, P.; Panahi, N.; Vahdati, A. Effekt av -asaron i normala och -amyloid-inducerade Alzheimer-råttor. Båge. Med. Sci. 2020, 16, 699–706.

92. Manikandan, S.; Devi, RS Antioxidantegenskaper hos alfa-asaron mot buller-stress-inducerade förändringar i olika regioner av råtthjärnan. Pharmacol. Res. 2005, 52, 467–474.

93. Sandeep, D.; Nair, CKK Strålskydd av -asaron: Förebyggande av genotoxicitet och hematopoetisk skada i däggdjursorganismen. Mutat. Res. Genet. Toxicol. Environ. Mutagen. 2011, 722, 62–68.

94. Wang, BL; Xuan, L.; Dai, SJ; Ji, LT; Li, CY; Yang, YX Skyddseffekt av -asarone på AD-råttmodell inducerad av intracerebroventrikulär injektion av A 1–42 kombinerad 2-VO och dess mekanism. Kina J. Chin. Mater. Med. 2017, 42, 4847–4854. (På kinesiska)

95. Sánchez-Alegría, K.; Flores-León, M.; Avila-Muñoz, E.; Rodríguez-Corona, N.; Arias, C. PI3K-signalering i neuroner: En central nod för kontroll av flera funktioner. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3725.

96. Lång, HZ; Cheng, Y.; Zhou, ZW; Luo, HY; Wen, DD; Gao, LC PI3K/AKT Signal Pathway: Ett mål för naturliga produkter i förebyggande och behandling av Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom. Främre. Pharmacol. 2021, 12, 648636.

97. Sun, J.; Nan, G. Den extracellulära signalreglerade kinas 1/2-vägen i neurologiska sjukdomar: ett potentiellt terapeutiskt mål (Review). Int. J. Mol. Med. 2017, 39, 1338–1346.

98. Naoi, M.; Shamoto-Nagai, M.; Maruyama, W. Neuroskydd av multifunktionella fytokemikalier som en ny terapeutisk strategi för neurodegenerativa störningar: Antiapoptotiska och anti-amyloidogena aktiviteter genom modulering av cellulära signalvägar. Framtida Neurol. 2019, 14, FNL9.

99. Xue, Z.; Guo, Y.; Zhang, S.; Huang, L.; Hallå.; Fang, R.; Fang, Y. Beta-asarone dämpar amyloid beta-inducerad autofagi via Akt/mTOR-väg i PC12-celler. Eur. J. Pharmacol. 2014, 741, 195–204.

100. He, Y.; Han, JN; Fu, J.; Bao, YT; Li, CY; Yang, YX Skyddande effekt av -asarone på PC12-cellskada inducerad av A 1–42 astrocytisk aktivering. Kina J. Chin. Mater. Med. 2016, 41, 1282–1288. (På kinesiska)

101. Mao, J.; Huang, S.; Liu, S.; Feng, XL; Yu, M.; Liu, J.; Sun, YE; Chen, G.; Yu, Y.; Zhao, J.; et al. Ett örtläkemedel mot Alzheimers sjukdom och dess aktiva beståndsdelar främjar proliferation av neurala progenitor. Aging Cell 2015, 14, 784–796.

102. Soto, C.; Pritzkow, S. Proteinfelveckning, aggregering och konformationsstammar i neurodegenerativa sjukdomar. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1332–1340.

103. Vasili, E.; Dominguez-Meijide, A.; Outeiro, TF Spridning av -synuklein och tau: En systematisk jämförelse av de involverade mekanismerna. Främre. Mol. Neurosci. 2019, 12, 107.

104. Kumar, D.; Kumar, P.A., Tau och -Synuclein-aggregation och integrerad roll för PARK2 i regleringen och elimineringen av toxiska peptider. Neuropeptides 2019, 78, 101971.

105. Ciechanover, A.; Kwon, YT Nedbrytning av felveckade proteiner i neurodegenerativa sjukdomar: Terapeutiska mål och strategier. Exp. Mol. Med. 2015, 47, e147.

106. Choi, ML; Gandhi, S. Avgörande roll för proteinoligomerisering i patogenesen av Alzheimers och Parkinsons sjukdomar. FEBS J. 2018, 285, 3631–3644.

107. Nakamura, T.; Lipton, SA Celldöd: Proteinfelveckning och neurodegenerativa sjukdomar. Apoptosis 2009, 14, 455–468.

108. Sweeney, P.; Park, H.; Baumann, M.; Dunlop, J.; Frydman, J.; Kopito, R.; McCampbell, A.; Leblanc, G.; Venkateswaran, A.; Nurmi, A. Proteinfelveckning i neurodegenerativa sjukdomar: konsekvenser och strategier. Transl. Neurodegener. 2017, 6, 6.

109. Pietrobono, D.; Giacomelli, C.; Trincavelli, ML; Daniele, S.; Martini, C. Inhibitorer av proteinaggregat som nya läkemedel vid neurodegenerativa sjukdomar. Glob. Droger Ther. 2017, 2, 1–5.

110. Bieschke, J. Naturliga föreningar kan öppna nya vägar för behandling av amyloidsjukdomar. Neurotherapeutics 2013, 10, 429–439.

111. Javed, H.; Nagoor Meeran, MF; Azimulah, S.; Adem, A.; Sadek, B.; Ojha, SK Inriktning på växtextrakt och fytokemikalier - Synukleinaggregation i modeller för Parkinsons sjukdom. Främre. Pharmacol. 2019, 9, 1555.

112. Kabir, MT; Uddin, MS; Begum, MM; Thangapandiyan, S.; Rahman, MS; Aleya, L.; Mathew, B.; Ahmed, M.; Barreto, GE; Ashraf, GM kolinesterashämmare för Alzheimers sjukdom: Multitargeting-strategi baserad på ompositionering av anti-Alzheimers läkemedel. Curr. Pharm. Des. 2019, 25, 3519–3535.

113. Shin, JW; Cheong, YJ; Koo, YM; Kim, S.; Nej, CK; Son, YH; Kang, C.; Sohn, NW -Asarone förbättrar minnesbrist hos lipopolysackaridbehandlade möss via undertryckande av pro-inflammatoriska cytokiner och mikroglialaktivering. Biomol. Ther. 2014, 22, 17–26.

114. Wang, N.; Wang, H.; Li, L.; Li, Y.; Zhang, R. -Asarone hämmar amyloid- genom att främja autofagi i en cellmodell av Alzheimers sjukdom. Främre. Pharmacol. 2020, 10, 1529.

115. Lee, JE; Kim, N.; Yeo, JY; Seo, DG; Kim, S.; Lee, JS; Hwang, KW; Park, SY Anti-amyloidogena effekter av asaronderivat från Perilla frutescens-blad mot beta-amyloidaggregation och kväveoxidproduktion. Molecules 2019, 24, 4297.

116. Risiglione, P.; Zinghirino, F.; Di Rosa, MC; Magrì, A.; Messina, A. Alpha-Synuclein och mitokondriell dysfunktion vid Parkinsons sjukdom: VDAC:s framväxande roll. Biomolecules 2021, 11, 718.

117. Moloney, TC; Hyland, R.; O'Toole, D.; Paucard, A.; Kirik, D.; O'Doherty, A.; Gorman, AM; Dowd, E. Heat shock protein 70 reducerar -synuklein-inducerad degenerativ neuronal dystrofi i -synuclein-virusgenöverförings-råttmodellen av Parkinsons sjukdom. CNS Neurosci. Ther. 2014, 20, 50–58.

118. Dong, Z.; Wolfer, DP; Lipp, HP; Büeler, H. Hsp70-genöverföring genom adenoassocierat virus hämmar MPTP-inducerad nigrostriatal degeneration i musmodellen för Parkinsons sjukdom. Mol. Ther. 2005, 1, 80–88.

119. Zhang, QS; Wang, ZH; Zhang, JL; Duan, YL; Li, GF; Zheng, DL Beta-asarone skyddar mot MPTP-inducerad Parkinsons sjukdom genom att reglera långa icke-kodande RNA MALAT1 och hämma -synukleinproteinuttryck. Biomed. Pharmacother. 2016, 83, 153–159.

120. Lehman, NL Ubiquitin-proteasomsystemet i neuropatologi. Acta Neuropatol. 2009, 118, 329–347.

121. Cook, C.; Stetler, C.; Petrucelli, L. Avbrott i proteinkvalitetskontroll vid Parkinsons sjukdom. Cold Spring Harb. Perspektiv. Med. 2012, 2, a009423.

122. Sprenkle, NT; Sims, SG; Sánchez, CL; Meares, GP Endoplasmatisk retikulumstress och inflammation i det centrala nervsystemet. Mol. Neurodegener. 2017, 12, 42.

123. Sano, R.; Reed, JC ER stressinducerade celldödsmekanismer. Biochim. Biophys. Acta 2013, 1833, 3460–3470.

124. Rao, RV; Bredesen, DE Felveckade proteiner, endoplasmatisk retikulumstress och neurodegeneration. Curr. Opin. Cell Biol. 2004, 16, 653–662.

125. Høyer-Hansen, M.; Jäättelä, M. Koppla endoplasmatisk retikulumstress till autofagi genom ovikt proteinsvar och kalcium. Celldöd skiljer sig åt. 2007, 14, 1576–1582.

126. Yang, H.; Niemeijer, M.; van de Water, B.; Beltman, JB ATF6 är en kritisk determinant för CHOP-dynamik under det ovikta proteinsvaret. iScience 2020, 23, 100860.

127. Ryu, EJ; Harding, HP; Angelastro, JM; Vitolo, OV; Ron, D.; Greene, LA Endoplasmatisk retikulumstress och det ovikta proteinsvaret i cellulära modeller av Parkinsons sjukdom. J. Neurosci. 2002, 22, 10690–10698.

128. Jiang, P.; Gan, M.; Ebrahim, AS; Lin, WL; Melrose, HL; Yen, SHC ER stressrespons spelar en viktig roll vid aggregering av -synuklein. Mol. Neurodegener. 2010, 5, 56.

129. Holtz, WA; Turetzky, JM; Jong, YJI; O'Malley, KL Oxidativ stress-utlöst ovikt proteinsvar är uppströms om inneboende celldöd framkallad av parkinsonmimetika. J. Neurochem. 2006, 99, 54–69.

130. Ning, B.; Deng, M.; Zhang, Q.; Wang, N.; Fang, Y. -Asarone hämmar IRE1/XBP1 endoplasmatisk retikulumstressbana hos 6-OHDA-inducerade Parkinsonsråttor. Neurochem. Res. 2016, 41, 2097–2101.

131. Hotamisligil, GS Endoplasmatisk retikulumstress och den inflammatoriska grunden för metabola sjukdomar. Cell 2010, 140, 900–917.

132. Ning, B.; Zhang, Q.; Wang, N.; Deng, M.; Fang, Y. -Asarone reglerar ER-stress och autofagi via hämning av PERK/CHOP/Bcl-2/Beclin-1-vägen hos 6-OHDA-inducerade parkinsonråttor. Neurochem. Res. 2019, 44, 1159–1166.

133. Park, SH; Kang, MK; Choi, YJ; Kim, YH; Antika, LD; Lim, SS; Kang, YH Dietary compound -asarone lindrar ER stress-medierad apoptos i 7 -hydroxikolesterol-utmanade makrofager. Mol. Nutr. Food Res. 2016, 60, 1033–1047.

134. Gui, Y.; Li, A.; Zhang, J.; Li, G.; Ruan, X.; Guo, Q.; Zou, W. -Asarone lindrade kronisk konstriktionsskada-inducerad neuropatisk smärta genom hämning av spinal endoplasmatisk retikulumstress på ett lever X-receptorberoende sätt. Anest. Analg. 2018, 127, 775–783.

135. Mikami, M.; Takuya, O.; Yoshino, Y.; Nakamura, S.; Det ok.; Kojima, H.; Takahashi, T.; Iddamalgoda, A.; Inoue, S.; Shimazawa, M. Acorus calamusextrakt och dess komponent -asaron dämpar murin hippocampus neuronal celldöd inducerad av l-glutamat och tunicamycin. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2021, 85, 493–501.

136. Park, H.; Kang, JH; Lee, S. Autophagy in Neurodegenerative Diseases: A Hunter for Aggregates. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3369.

137. Rahman, MA; Rahman, MR; Zaman, T.; Uddin, MS; Islam, R.; Abdel-Daim, MM; Rhim, H. Framväxande potential hos naturligt förekommande autofagimodulatorer mot neurodegeneration. Curr. Pharm. Des. 2020, 26, 772–779.

138. Ahsan, A.; Liu, M.; Zheng, Y.; Yan, W.; Pan, L.; Li, Y.; Ma, S.; Zhang, X.; Cao, M.; Wu, Z.; et al. Naturliga föreningar modulerar autofagi med de potentiella konsekvenserna av stroke. Acta Pharm. Synd. B 2021, 11, 1708–1720.

139. Park, SH; Kang, MK; Choi, YJ; Kim, YH; Antika, LD; Kim, DY; Lee, EJ; Lim, SS; Kang, YH -Asarone blockerar 7 - hydroxikolesterol-exponerade makrofagskador genom att blockera elF2-fosforylering och framkalla beclin-1-beroende autofagi. Oncotarget 2017, 8, 7370–7383.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 och Dong-Kug Choi 1,2

1. Institutionen för tillämpad livsvetenskap, Graduate School, BK21-programmet, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Institutionen för bioteknik, forskningsinstitutet för inflammatoriska sjukdomar (RID), College of Biomedical and Health Science, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3. Forskning och utveckling, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com