Del 1 Endotelcellsdysfunktion och ökad kardiovaskulär risk hos patienter med kronisk njursjukdom

Abstrakt

Endotelet anses vara portvakten för kärlväggen och upprätthåller och reglerar vaskulär integritet. Hos patienter med kronisk njursjukdom är skyddande endotelcellsfunktioner försämrade på grund av den proinflammatoriska, protrombotiska och uremiska miljön som orsakas av nedgången i njurfunktionen, vilket bidrar till ökningen av kardiovaskulära komplikationer i denna sårbara patientpopulation. I den här recensionen diskuterar vi endotelcellernas funktion under friska tillstånd och bidraget från endotelcellsdysfunktion till hjärt-kärlsjukdom. Vidare sammanfattar vi de fenotypiska förändringarna av endotelet hos patienter med kronisk njursjukdom och förhållandet mellan endotelcellsdysfunktion och kardiovaskulär risk vid kronisk njursjukdom. Vi granskar också de mekanismer som ligger till grund för endotelförändringar vid kronisk njursjukdom och överväger potentiella farmakologiska interventioner som kan förbättra endotelhälsan.

Nyckelord

åderförkalkning, hjärt-kärlsjukdomar, kroniska njursjukdomar, endotelceller, vaskulär stelhet.

Klicka här för att köpa Cistanche-tillägget

ÖKAD Hjärt- och kärlrisk vid KRONISK NJURSJUKDOM

Kronisk njursjukdom (CKD) definieras av njurskada eller minskad njurfiltreringsfunktion (glomerulär filtrationshastighet<60 mL/minute per 1.73 m²) for a period beyond 3 months that affects health.1 With a global prevalence of ≈13.4%,2 CKD imposes a serious burden on our socioeconomic and healthcare system. CKD is a progressive disease, classified into stages 1 to 5 based on the reduction in kidney function (Figure 1A).1 In end-stage kidney disease (CKD stage 5: glomerular filtration rate <15 mL/minute per 1.73 m²), patients require kidney support therapy as dialysis or kidney transplantation to replace the failing kidney function.

Observera att patienter med måttlig till avancerad CKD löper ökad kardiovaskulär risk jämfört med den allmänna befolkningen och patienter med mild CKD, med lägre uppskattad glomerulär filtrationshastighet och högre albuminuri identifierad som riskfaktorer för all orsak och kardiovaskulär mortalitet, oberoende av traditionell kardiovaskulär dödlighet. riskfaktorer.5,6 Totalt dör 33,3 procent till 37,1 procent av CKD3(a/b)-patienterna och 39,9 procent av CKD4-patienterna av hjärt-kärlsjukdomar (CVD) jämfört med 21,7 procent till 26 procent av den allmänna befolkningen (Figur 1B). 3 För patienter med njursjukdom i slutstadiet i åldrarna 25 till 34 är den årliga dödligheten till och med ökad 500 till 1 000 gånger jämfört med liknande åldrade kontroller med frisk njurfunktion och är jämförbar med 85-åringar i den allmänna befolkningen, vilket understryker den höga kardiovaskulära bördan vid CKD.6

I den allmänna befolkningen är hjärtinfarkt och cerebrovaskulära händelser de viktigaste kardiovaskulära dödsorsakerna, som ligger bakom ≈75 procent av alla CVD-relaterade dödsfall (Figur 1C).4 Även hos CKD5-patienter i dialys (CKD5D) kvarstår dessa CVD-typer. viktiga eftersom de står för 45 procent (hjärtinfarkt) och 13 procent (cerebrovaskulära händelser) av dödsfall av kardiovaskulära orsaker, men med ett gemensamt ansvar på ≈58 procent av alla hjärt-kärlrelaterade dödsfall, minskar de i relativ betydelse jämfört med den allmänna befolkning. Istället visar CKD5D-patienter en relativ ökning av plötslig hjärtdöd och hjärtsvikt, och är ansvariga för 28 procent och 9 procent av alla CVD-relaterade dödsfall jämfört med 2 procent och 7 procent som observerats i den allmänna befolkningen (Figur 1C). avslöjar en hög ökning, särskilt i risken för plötslig hjärtdöd vid avancerad CKD.4

1. Ateroskleros och hjärtinfarkt

Den främsta bakomliggande orsaken till både hjärtinfarkt och stroke är ateroskleros, en lipiddriven inflammatorisk sjukdom i medelstora till stora artärer som utlöser utvecklingen av aterosklerotiska lesioner.7 Dessa lesioner växer gradvis över tiden och kan i slutändan begränsa blodflödet eller utlösa trombos genom plackruptur eller erosion.7,8 Patienter med CKD3-5D visar en ökad prevalens av subkliniska aterosklerotiska lesioner jämfört med den allmänna befolkningen, med en större ökning av mer avancerade CKD-stadier efter justering för kön, ålder och diabetes. 9,10 Vidare, jämfört med patienter utan CKD-progression, visade patienter med CKD-progression över 24 månader oftare också en progression av aterosklerotiska lesioner som upptäckts med ultraljud.10,11 Efter akut hjärtinfarkt visar patienter med CKD en minskad överlevnad över tid. jämfört med icke-CKD-patienter, med ökad risk för dödsfall såväl som icke-dödliga hjärthändelser med ökande CKD-stadium.12

2. Plötslig hjärtdöd och uremisk kardiomyopati

I den allmänna befolkningen är kranskärlssjukdom ansvarig för 80 procent av plötsliga hjärtdödsfall.13 Den oproportionerliga ökningen av plötslig hjärtdöd hos patienter med avancerad CKD tyder på skillnader i dess patofysiologi och orsaker när njurfunktionen försämras. Vänsterkammarhypertrofi är signifikant associerad med en ökad risk för plötslig hjärtdöd i den allmänna befolkningen14 och kan orsakas av hjärtförbelastning (intravaskulär volymöverbelastning), hjärtefterbelastning (trycköverbelastning) eller efterbelastnings-/förbelastningsoberoende faktorer.15 Patienter med kronisk nycknet förekommer oftare med vänsterkammarhypertrofi, med en prevalens på upp till 40 procent och till och med 75 procent hos patienter med CKD5D.16 Tillsammans med hjärtfibros är vänsterkammarhypertrofi ett av kännetecknen för uremisk kardiomyopati och kan utlösa elektriska hjärtstörningar och dödlig arytmier.15

Cistanche tubulosa

3. Endotelial (cell) dysfunktion som en bidragande orsak till kardiovaskulär risk

En huvudsaklig bidragande orsak till ökad kardiovaskulär risk är endotelcellsdysfunktion, som omfattar en hel rad maladaptiva förändringar i endotelcellens funktionella fenotyp associerad med ökad kardiovaskulär risk. Denna term föreslogs i en utmärkt recension av Gimbrone et al17 för att ge en distinktion från den mer snäva termen "endoteldysfunktion", som vanligtvis har använts för att hänvisa till endotelavvikelser som utlöser en minskning av kväveoxidbiotillgängligheten och tillhörande vaskulär avslappning. Betydande endotelial heterogenitet existerar över det vaskulära trädet, till exempel när man jämför artärer mot vener, såväl som mikrovaskulaturen (inklusive de stora elastiska såväl som muskulära ledningsartärerna) kontra mikrovaskulaturen (inklusive kapillärerna, arteriolerna och venolerna) och båda endotelcellsdysfunktion på makro- och mikrovaskulär nivå bidrar till ökad kardiovaskulär risk. I denna recension diskuterar vi bidraget från endotelcellsdysfunktion till CVD med särskilt fokus på patienter med CKD. Vi granskar fynd om molekylära mekanismer som ligger bakom endotelcellsdysfunktion vid CKD samt diskuterar effekten av farmakologiska interventioner.

ENDOTELCELLDYSFUNKTION SOM BIDRAGAR TILL Hjärt- och kärlrisker

1. Endotelcellsdysfunktion och aterosklerotisk risk

Endotelcellskiktet i kärlsystemet tillhandahåller en semipermeabel barriär som möjliggör ett reglerat utbyte av vätskor, molekyler och celler och spelar en viktig roll för att upprätthålla vaskulär hälsa (Figur 2). Makrovaskulär endotelcelldysfunktion är en tidig händelse i utvecklingen av aterosklerotiska lesioner. Å ena sidan påverkas det av hemodynamiska faktorer: i aterosklerosresistenta områden i artärerna bidrar ett laminärt blodflöde till en skyddande endotelcellsfenotyp. Åderförkalkningsbenägna regioner i den arteriella kärlen utsätts emellertid för ett stört, oscillerande blodflöde och tillhörande låg tidsgenomsnittlig skjuvspänning, vilket inducerar oxidativ stress, fenotypiska förändringar i endotel och cellövergångsförändringar såväl som endotelcellsomsättning (som diskuterats). mer detaljerat i recensionen av Gimbrone et al17). Vidare bidrar inflammatoriska triggers som proinflammatoriska cytokiner, oxLDL (oxiderat lågdensitetsprotein) samt olika kardiovaskulära riskfaktorer som metabola störningar och rökning till endotelcellsdysfunktion. Dessutom kan överdriven sträckning av blodkärlen utlösa endotelpermeabilitet, inflammatoriska svar och oxidativ stress.18 Tillsammans utlöser detta proinflammatorisk signalering i endotelceller med en uppreglering av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. IL [interleukin]-1, IL{ {8}}), kemokiner (t.ex. CC-motiv kemokinligand 2) och endotel-leukocytadhesionsmolekyler (VCAM-1 [vaskulär celladhesionsmolekyl 1], ICAM-1 [intercellulär adhesionsmolekyl 1] , P-selektin), minskar endotelproduktionen av ateroprotektiv kväveoxid och ökar endotelpermeabiliteten. Som ett resultat rekryteras inflammatoriska leukocyter, fäster vid det inflammerade endotelet och infiltrerar in i kärlväggen, där de tillsammans med ackumulerade lipider bidrar till utvecklingen och progressionen av aterosklerotiska lesioner.7 Endotelets ateroprotektiva fenotyp regleras av master transkriptionsfaktorer. som KLF (Kruppel-liknande faktor)-2, KLF-4 och NRF (nukleär faktor erytroid 2-relaterad faktor)-2, medan NF-kB (kärnfaktor-kB ) är en viktig transkriptionsfaktor som driver endotelial inflammation.17 Dessutom visar endotelceller en de-differentiering och ökad heterogenitet under aterosklerosprogression, med också tecken på endotel-till-mesenkymal övergång. Endotel-till-mesenkymal övergång kännetecknas av förvärvet av mesenkymala cellfunktioner som ECM (extracellulär matrix) produktion och drivs huvudsakligen av transkriptionsfaktorerna Snail, Slug och Twist1. Dess omfattning har associerats med svårighetsgraden av aterosklerosplack i mänskliga artärer,19,20 och djurstudier som undersöker viktiga regulatorer av endotel-till-mesenkymal övergång antydde en viktig roll i plackprogression20 och förkalkning,21 som diskuterats i detalj i en utmärkt recension av Souilhol et al.22

Det bör noteras att endotelcellsdysfunktion inte bara bidrar till plackinitiering, progression och destabilisering med efterföljande plackruptur utan också till aterosklerotisk plackerosion, som förväntas vara ansvarig för en tredjedel av akuta kranskärlssyndrom. Här kan kronisk låggradig endotelaktivering av till exempel TLR (toll-like receptor)-2-ligander kombinerad med endotelcellsapoptos och katabolism av basalmembrankomponenter utlösa endotelcellsavlossning med efterföljande trombbildning på det blottade området.8

2. Endotelcelldysfunktion och trombotisk risk

Ett friskt, funktionellt endotellager på makro- och mikrovaskulära nivåer är avgörande för regleringen av hemostas och stör både på nivån av primär såväl som sekundär hemostas för att förhindra oönskad trombocytaktivering och koagulering (Figur 2). På nivån av primär hemostas framkallar endotelet stark trombocythämning genom kontinuerlig utsöndring av kväveoxid (NO) och prostacyklin, vilket orsakar en ökning av intratrombocytnivåerna av cGMP (cykliskt guanosinmonofosfat) respektive cAMP (cykliskt adenosinmonofosfat).23 trombocytaktivering genom extracellulär ATP och ADP, det endoteliala lagret uttrycker CD39 och CD73, exonukleaser som omvandlar ATP och ADP till adenosin, en trombocythämmare som genom att öka blodplätts-cAMP-nivåerna höjer trombocytens aktiveringströskel.24 Dessutom stöter endotelglykokalyxen bort blodplättar dess negativa laddning och som sådan hjälper till att förhindra trombocytadhesion.25,26 På nivån av sekundär hemostas, i glykokalyxen, binder heparansulfatproteoglykaner och främjar aktiviteten av ATIII (antitrombin III), en potent hämmare av flera koagulationsfaktorer inklusive trombin, FIXa, FXa, FXIa och FXIIa.26,27 Dessutom uttrycker endotelceller TFPI (vävnadsfaktorvägshämmare), ett serinproteas som – som namnet antyder – interfererar med TF (vävnadsfaktor)-inducerad koagulation och därmed begränsar aktiviteten av den yttre vägen.27 Bredvid TFPI uttrycker endotelceller konstitutivt trombomodulin, ett membranbundet protein som fångar upp trombin från cirkulationen och vid bindning ökar trombins affinitet för det antikoagulerande proteinet C. Tillsammans med protein S aktiveras protein C inaktiverar FVa och FVIIIa.27

Vid störningar i lipidmetabolism, inflammation, oxidativ stress och patofysiologisk skjuvstress utvecklas endotelcellsdysfunktion, kännetecknad av en minskning av antitrombotiska och antiinflammatoriska egenskaper och nedbrytning av glykokalyxen. Samtidigt får det dysfunktionella endotelet proinflammatoriska och protrombotiska egenskaper (figur 3 och 4).27 Som ett resultat av detta minskar produktionen av NO och prostacyklin, medan utsöndringen av protrombotiska och proinflammatoriska molekyler som vWF (von Willebrand-faktor) och CC-motiv kemokin ligand 2 ökar.27 Dessutom är uttrycket av trombomodulin starkt nedreglerat vid dysfunktion av endotelceller, vilket resulterar i en nedreglering av aktivering av protein C, medan uttrycket av TF uppregleras vilket gynnar aktiveringen av koagulation.27 Redan under de tidiga stadierna av aterogenes, neutrofila extracellulära fällor är inblandade i endotelcellsdysfunktion och underblåser det tromboinflammatoriska svaret.28

Sammantaget går dessa protrombotiska och proinflammatoriska svar av det dysfunktionella endotelet utom kontroll, vilket skapar en ond cirkel där endotelcellsdysfunktion fortskrider och vaskulär integritet går förlorad, vilket resulterar i en kraftigt ökad trombotisk risk.

3. Endotel dysfunktion, minskad vasorelaxation, ökad vaskulär stelhet och kardiovaskulär risk

Åldrande såväl som patofysiologisk ombyggnad av kärlväggen av kardiovaskulära riskfaktorer (t.ex. hypertoni, diabetes, njursjukdom) inducerar arteriell stelning, vilket minskar arteriell följsamhet och ökar pulserande skjuvning och tryck på kärlsystemet. På en strukturell nivå kännetecknas arteriell stelhet av kollagenavlagring och elastinnedbrytning i ECM.29 Vidare påverkar tonus och endoteldysfunktion vaskulär reaktivitet, med en försämrad avslappningsförmåga hos VSMC såväl som ett minskat endotel. -beroende vasorelaxation som bidrar till artärstelhet. Endotelceller spelar en viktig roll i vasorelaxation genom NO-produktion av eNOS (endotelial NO-syntas; Figur 2), med minskad produktion och/eller biotillgänglighet av NO eller andra vasodilatoriska substanser som minskar den vaskulära avslappningskapaciteten (Figur 5).

Guldstandarden för att kvantifiera arteriell stelhet är analysen av blodflödeshastigheten, mätt som pulsvågshastighet (PWV, analyserad som carotis-femoral PWV eller brachial-ankel PWV). Alternativt ger formen på den arteriella tryckvågformen (pulsvågsanalys) insikter i artärstyvhet genom kvantifiering av förstärkningsindex. Endotelfunktionen i termer av vasodilatoriska svar kan mätas antingen invasivt eller icke-invasivt inom de epikardiella kransartärerna, de perifera ledningsartärerna (analys av flödesmedierad dilatation [FMD] av brachialartären som guldstandard), eller inom den kranskärls- eller perifera mikrovaskulaturen ( Figur 6). Perifer och koronar endotel dysfunktion har rapporterats korrelera med varandra,30,32 även om andra har rapporterat ganska blygsamma korrelationer mellan perifer och koronar endotel dysfunktion och föreslagit en potentiell återspegling av olika patologier eller vaskulära sängar.33 Dessutom, medan PWV och augmentationen index visade sig korrelera bra, detta var inte alltid fallet för augmentation index och "reactive hyperemia index" som icke-invasiv endotelial funktionsavläsning i periferin, potentiellt beroende på inverkan av andra faktorer än endotelfunktionen på vaskulär stelhet.34

Vaskulär stelhet är en tidig prognostisk markör för kranskärlssjukdom.35 Vaskulär stelhet ökar belastningen på hjärtat; det uppmanar till ett större energibehov för hjärtutstötning och utlöser hjärthypertrofi.29 Med ökad artärstelhet som är förknippad med en minskad Windkessel-funktion (dvs. en minskning av den elastiska buffertkapaciteten som krävs för att dämpa blodtrycksfluktuationer), medför artärstelhet också en ökad pulsatilitet på mikrocirkulationen och förbättrad cyklisk sträckning på endotelceller. Nyligen visades det att det senare triggar utsöndringen av protein GAS6 (tillväxtstoppspecifik 6) av endotelceller med efterföljande proinflammatorisk GAS6/Axl-signalering i monocyter och deras transformation till makrofager och dendritiska celler. Som visas i en musmodell av angiotensin II-inducerad kronisk aorta-remodellering, bidrog detta sedan till vaskulär och njurinflammation,36,37 som kopplade arteriell stelhet till ytterligare ändorganskada.

Eftersom endoteldysfunktion är en tidig händelse vid hjärt-kärlsjukdom som föregår makrovaskulära komplikationer, har även endotelfunktionsanalyser i termer av vaskulär tonusreglering studerats intensivt för en prediktiv kapacitet för kardiovaskulär risk bortom traditionella kardiovaskulära riskfaktorer. I flera studier kunde makro- och mikrovaskulär endotelial dysfunktion oberoende förutsäga kardiovaskulära händelser hos patienter med risk för kranskärlssjukdom.31 Till exempel, i relation till endotelreaktivitet hos ledningsartärerna (mikrovaskulatur), medelhög till låg endotelfunktion registrerad av FMD i brachialis artär var associerad med en ökad risk för hjärthändelser hos patienter med perifer artärsjukdom som genomgick kärlkirurgi.38 Även hos patienter med kronisk hjärtsvikt var endoteldysfunktion analyserad av brachial och radiell FMD associerad med framtida hjärthändelser eller dödlighet.39–41 Andra visade frisk endotelfunktion registrerad av brachial FMD hos till synes friska individer för att resultera i en signifikant högre överlevnad under ett 5-års uppföljning, även efter justering för traditionella riskfaktorer.42,43 Således kan endotelcellsdysfunktion lägga till viktig information på kardiovaskulär risk utöver traditionella riskfaktorer.30 Observera att detta värde av endotelial dysfunktionsanalys för kardiovaskulär riskprediktion verkar påverkas av den analyserade patientkohorten, eftersom andra inte kunde bekräfta ett kardiovaskulär riskprediktionsvärde för MKS-baserad analys av endotelial dysfunktion i en äldre kohort, potentiellt på grund av minskad arteriell följsamhet (dvs. den vaskulära förmågan att expandera vid tryckökningar) hos äldre försökspersoner.44 Icke desto mindre rapporterade denna studie ett samband mellan perifer mikrovaskulär endotel dysfunktion med ökad kardiovaskulär risk, vilket diskuteras i nästa stycket mer i detalj.

Cistanche pulver

4. Mikrovaskulär dysfunktion och kardiovaskulär risk

Medan större artärer främst påverkas av aterosklerotiska förändringar, är dysfunktion i mikrovaskulaturen - nätverket av arterioler, kapillärer och venoler som möjliggör vävnadsperfusion - annorlunda. Mikrovaskulär dysfunktion (MVD) kan utvecklas på nivån av koronarmikrocirkulationen såväl som i periferin i frånvaro eller närvaro av obstruktiv artärsjukdom i de större kärlen. Utvecklingen av MVD är multifaktoriell och kan vara resultatet av funktionella eller strukturella förändringar eller en kombination därav, beroende på den underliggande sjukdomen. När det gäller funktionella förändringar ligger försämrade vasodilaterande svar – åtminstone delvis endotelberoende – bakom MVD. Dessutom har ökningar av nivåerna av vasokonstriktiva substanser i kombination med ökad känslighet för dessa stimuli varit inblandade i MVD, vilket bidrar till uppkomsten av vaskulära spasmer. Strukturella förändringar associerade med MVD omfattar luminal förträngning av mikrovaskulaturen på grund av ogynnsam vaskulär ombyggnad och perivaskulär fibros; mikrovaskulär kompression; mikrovaskulär sällsynthet som resulterar i en förlust av koherenta mikrovaskulära träd (kapillärer, små arterioler och venoler); och mikroembolisering av aterosklerotiskt och trombotiskt material.45–48

När det gäller makrovaskulär endotel dysfunktion har även mikrovaskulär endotel dysfunktion associerats med kardiovaskulär risk.49 Detta var till exempel fallet i en populationsbaserad prospektiv studie, där perifer mikrovaskulär endotel dysfunktion – men inte MKS-medierad endotelfunktionsanalys av ledningsartärer —korrelerade med kardiovaskulära händelser (hjärtinfarkt, stroke eller död) hos äldre patienter under 5 års uppföljning, även bortom stora kardiovaskulära riskfaktorer från Framingham riskpoäng.44 På samma sätt förutspådde perifer mikrovaskulär endotel dysfunktion ischemiskt hjärta sjukdom och till och med presterade bättre i framtida kardiovaskulär riskprediktion vid icke-obstruktiv kranskärlssjukdom jämfört med andra riskpoäng.50 Dessutom förutspådde retinal arteriolär endotel dysfunktion oberoende MACE hos patienter med eller med hög risk för kranskärlssjukdom.51

Även om hjärtsvikt, både patienter med hjärtsvikt med reducerad vänsterkammar ejektionsfraktion samt patienter med hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion närvarande med mikrovaskulär dysfunktion. Vid svikt med reducerad vänsterkammarejektionsfraktion var perifer mikrovaskulär endotelfunktionsanalys associerad med en ökad frekvens av HF-relaterade händelser.52 Patienter med hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion närvarande med såväl stora kärl- som mikrovaskulär dysfunktion.53 Vidare har de uppvisa en minskning av hjärt-mikrovaskulär densitet54 såväl som en ökning av markörer för endotelcelldysfunktion i myokardbiopsier, inklusive uppreglering av endotelial adhesionsmolekyler (E-selektin, ICAM-1), prooxidativa regulatorer (NOX{{ 7}}) och eNOS-uppkoppling.55 Koronar mikrovaskulär dysfunktion har föreslagits bidra till hjärtväggsstyvning och diastolisk dysfunktion vid hjärtsvikt hos patienter med bevarad ejektionsfraktion. Huruvida detta involverar ett verkligt orsakssamband eller snarare ett icke-kausalt samband mellan koronar mikrovaskulär dysfunktion och hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion förblir omdiskuterad.56,57 Att notera kan koronar mikrovaskulär dysfunktion också ha en patofysiologisk och prognostisk roll i andra typer av CVD, för vilken vi hänvisar till en utmärkt ny recension av Del Buono et al.46

Herba Cistanche och Cistanche extrakt

5. Endotelcellsdysfunktion och vaskulärt åldrande

Endotelcelldysfunktion med minskad endotelial vasodilatationskapacitet ökad inflammation och permeabilitet och förbättrade protrombotiska egenskaper, alla beskrivna ovan, är ett viktigt kännetecken för vaskulärt åldrande. Endotelcelldysfunktion observeras inte bara i makrocirkulationen utan bidrar också till mikrovaskulär dysfunktion vid åldrande. Vaskulärt åldrande kännetecknas dessutom av funktionella och strukturella förändringar av kärlväggen och adventitia genom processer av t.ex. inflammation, kärlförkalkning och ECM-ombyggnad, vilket ytterligare bidrar till ökad kärlstelhet och kardiovaskulär risk.58

REFERENSER

1. Inker LA, Astor BC, Fox CH, Isakova T, Lash JP, Peralta CA, Kurella Tamura M, Feldman HI. KDOQI US-kommentar till 2012 års KDIGO-riktlinje för klinisk praxis för utvärdering och hantering av CKD. Am J Kidney Dis. 2014;63:713–735. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.01.416

2. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, Hirst JA, O-Callaghan CA, Lasserson DS, Hobbs FDR. Den globala prevalensen av kronisk njursjukdom - en systematisk översikt och metaanalys. PLoS One. 2016;11:e0158765. doi: 10.1371/journal.pone.0158765

3. Thompson S, James M, Wiebe N, Hemmelgarn B, Manns B, Klarenbach S, Tonelli M; Alberta Kidney Disease Network. Dödsorsak hos patienter med nedsatt njurfunktion. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2504–2511. doi: 10.1681/ASN.2014070714

4. Roberts MA, Polkinghorne KR, McDonald SP, Ierino FL. Sekulära trender i kardiovaskulär dödlighet hos patienter som får dialys jämfört med den allmänna befolkningen. Am J Kidney Dis. 2011;58:64–72. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.01.024

5. van der Velde M, Matsushita K, Coresh J, Astor BC, Woodward M, Levey A, de Jong P, Gansevoort RT, Matsushita K, Coresh J, et al; Kronisk njursjukdom Prognos Consortium. Lägre uppskattad glomerulär filtrationshastighet och högre albuminuri är associerade med all orsak och kardiovaskulär dödlighet. En kollaborativ metaanalys av högriskbefolkningskohorter. Kidney Int. 2011;79:1341–1352. doi 10.1038/ki.2010.536

6. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Kardiovaskulär sjukdom vid kronisk njursjukdom: patofysiologiska insikter och terapeutiska alternativ. Omlopp. 2021;143:1157–1172. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050686

7. Weber C, Noels H. Ateroskleros: nuvarande patogenes och terapeutiska alternativ. Nat Med. 2011;17:1410–1422. doi: 10.1038/nm.2538

8. Quillard T, Franck G, Mawson T, Folco E, Libby P. Mekanismer för erosion av aterosklerotiska plack. Curr Opin Lipidol. 2017;28:434–441. doi: 10.1097/MOL.00000000000000440

9. Betrui A, Martinez-Alonso M, Arcidiacono MV, Cannata-Andia J, Pascual J, Valdivielso JM, Fernández E; Utredare från NEFRONA-studien. Prevalens av subklinisk ateromatos och associerade riskfaktorer vid kronisk njursjukdom: NEFRONA-studien. Nephrol Dial Transplantation. 2014;29:1415–1422. doi 10.1093/ndt/gfu038

10. Valdivielso JM, Rodríguez-Puyol D, Pascual J, Barrios C, BermúdezLópez M, Sánchez-Niño MD, Pérez-Fernández M, Ortiz A. Ateroskleros vid kronisk njursjukdom: mer, mindre eller bara annorlunda?. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1938–1966. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312705

11. Gracia M, Betrui A, Martinez-Alonso M, Arroyo D, Abajo M, Fernández E, Valdivielso JM; NEFRONA utredare. Prediktorer för subklinisk ateromatosprogression över 2 år hos patienter med olika stadier av CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:287–296. doi: 10.2215/CJN.01240215

12. Anavekar NS, McMurray JJV, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL, White HD, Nordlander R, Maggioni A, Dickstein K, et al. Samband mellan njurdysfunktion och kardiovaskulära utfall efter hjärtinfarkt. N Engl J Med. 2004;351:1285–1295. doi: 10.1056/NEJMoa041365

13. Myerburg RJ, Junttila MJ. Plötslig hjärtdöd orsakad av kranskärlssjukdom. Omlopp. 2012;125:1043–1052. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023846

14. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ, Levy D. Ökad vänsterkammarmassa och hypertrofi är associerade med ökad risk för plötslig död. J Am Coll Cardiol. 1998;32:1454-1459. doi: 10.1016/s0735-1097(98)00407-0

15. Glassock RJ, Pecoits-Filho R, Barberato SH. Vänster ventrikulär massa vid kronisk njursjukdom och ESRD. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:S79–S91. doi: 10.2215/CJN.04860709

16. Middleton R, Parfrey PS, Foley RN. Vänsterkammarhypertrofi hos njurpatienten. J Am Soc Nephrol. 2001;12:1079–1084. doi 10.1681/ASN.V1251079

17. Gimbrone MA Jr, Garcia-Cardena G. Endotelcelldysfunktion och ateroskleros patobiologi. Circ Res. 2016;118:620–636. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301

18. Meza D, Musmacker B, Steadman E, Stransky T, Rubenstein DA, Yin W. Endotelcells biomekaniska svar är beroende av både vätskeskjuvspänning och dragpåkänning. Cell Mol Bioeng. 2019;12:311–325. doi 10.1007/s12195-019-00585-0

19. Evrard SM, Lecce L, Michelis KC, Nomura-Kitabayashi A, Pandey G, Purushothaman KR, d'Escamard V, Li JR, Hadri L, Fujitani K, et al. Endotelial till mesenkymal övergång är vanlig vid aterosklerotiska lesioner och är associerad med plackinstabilitet. Nat Commun. 2016;7:11853. doi: 10.1038/ncomms11853

20. Chen PY, Qin L, Baeyens N, Li G, Afolabi T, Budatha M, Tellides G, Schwartz MA, Simons M. Endotel-till-mesenkymal övergång driver aterosklerosprogression. J Clin Invest. 2015;125:4514–4528. doi: 10.1172/JCI82719

21. Bostrom KI, Yao J, Guihard PJ, Blazquez-Medela AM, Yao Y. Endotelialmesenkymal övergång i aterosklerotisk lesionsförkalkning. Åderförkalkning. 2016;253:124–127. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.046

22. Souilhol C, Harmsen MC, Evans PC, Krenning G. Endothelial-mesenchymal transition in aterosclerosis. Cardiovasc Res. 2018;114:565–577. doi: 10.1093/cvr/cvx253

23. Mitchell JA, Ali F, Bailey L, Moreno L, Harrington LS. Kväveoxids och prostacyklins roll som vasoaktiva hormoner som frisätts av endotelet. Exp Physiol. 2008;93:141–147. doi: 10.1113/expphysiol.2007.038588

24. Johnston-Cox HA, Ravid K. Adenosine och blodplättar. Purinergisk signal. 2011;7:357–365. doi: 10.1007/s11302-011-9220-4

25. Born GV, Palinski W. Ovanligt höga koncentrationer av sialinsyror på ytan av vaskulärt endotel. Br J Exp Pathol. 1985;66:543-549.

26. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MAMJ, gamla Egbrink MGA. Endotelglykokalyxen: sammansättning, funktioner och visualisering. Pfugers Arch. 2007;454:345–359. doi 10.1007/s00424-007-0212-8

27. Yau JW, Teoh H, Verma S. Endotelcellskontroll av trombos. BMC hjärt-kärlsjukdom. 2015;15:130. doi: 10.1186/s12872-015-0124-z

28. Döring Y, Soehnlein O, Weber C. Neutrofila extracellulära fällor vid ateroskleros och aterotrombos. Circ Res. 2017;120:736–743. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309692

29. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mekanismer, patofysiologi och terapi av arteriell stelhet. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:932– 943. doi 10.1161/01.ATV.0000160548.78317.29

30. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS, Creager MA, Deanfield J, Ganz P, Hamburg NM, Lüscher TF, Shechter M, Taddei S, et al. Bedömningen av endotelfunktionen: från forskning till klinisk praktik. Omlopp. 2012;126:753–767. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245

31. Alexander Y, Osto E, Schmidt-Trucksass A, Shechter M, Trifunovic D, Duncker DJ, Aboyans V, Back M, Badimon L, Cosentino F, et al. Endotelfunktion i kardiovaskulär medicin: ett konsensusdokument från European Society of Cardiologys arbetsgrupper om ateroskleros och vaskulär biologi, aorta och perifera vaskulära sjukdomar, koronar patofysiologi och mikrocirkulation och trombos. Cardiovasc Res. 2021;117:29–42. doi: 10.1093/cvr/cvaa085

32. Lerman A, Zeiher AM. Endotelfunktion: hjärthändelser. Omlopp. 2005;111:363–368. doi 10.1161/01.CIR.0000153339.27064.14

33. Schnabel RB, Schulz A, Wild PS, Sinning CR, Wilde S, Eleftheriadis M, Herkenhoff S, Zeller T, Lubos E, Lackner KJ, et al. Noninvasiv vaskulär funktionsmätning i samhället: tvärsnittsrelationer och jämförelse av metoder. Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4:371–380. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.110.961557

34. Perrault R, Omelchenko A, Taylor CG, Zahradka P. Upprättande av utbytbarheten av arteriell stelhet men inte endotelfunktionsparametrar hos friska individer. BMC hjärt-kärlsjukdom. 2019;19:190. doi: 10.1186/s12872-019-1167-3

35. Bonarjee VVS. Arteriell stelhet: en prognostisk markör vid kranskärlssjukdom. Tillgängliga metoder och klinisk tillämpning. Front Cardiovasc Med. 2018;5:64. doi: 10.3389/fcvm.2018.00064

36. Van Beusecum JP, Barbaro NR, Smart CD, Patrick DM, Loperena R, Zhao S, de la Visitacion N, Ao M, Xiao L, Shibao CA, et al. Tillväxtstoppsspecifik-6 och Axl samordnar inflammation och hypertoni. Circ Res. 2021;129:975–991. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319643

37. Chen W, Van Beusecum JP, Xiao L, Patrick DM, Ao M, Zhao S, Lopez MG, Billings FT, Cavinato C, Caulk AW, et al. Axls roll i målorganinflammation och skada på grund av hypertensiv aorta-ombyggnad. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2022;323:H917–H933. doi: 10.1152/ajpheart.00253.2022

38. Huang AL, Silver AE, Shvenke E, Schopfer DW, Jahangir E, Titas MA, Shpilman A, Menzoian JO, Watkins MT, Raffetto JD, et al. Prediktivt värde av reaktiv hyperemi för kardiovaskulära händelser hos patienter med perifer artärsjukdom som genomgår vaskulär kirurgi. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:2113–2119. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.147322

39. Fischer D, Rossa S, Landmesser U, Spiekermann S, Engberding N, Hornig B, Drexler H. Endoteldysfunktion hos patienter med kronisk hjärtsvikt är oberoende förknippad med ökad incidens av sjukhusvistelse, hjärttransplantation eller död. Eur Heart J. 2005;26:65–69. doi: 10.1093/eurheartj/ehi001

40. Meyer B, Mörtl D, Strecker K, Hülsmann M, Kulemann V, Neunteufl T, Pacher R, Berger R. Flödesmedierad vasodilatation förutsäger resultat hos patienter med kronisk hjärtsvikt: jämförelse med B-typ natriuretisk peptid. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1011–1018. doi 10.1016/j.jacc.2005.04.060

41. Katz SD, Hryniewicz K, Hriljac I, Balidemaj K, Dimayuga C, Hudaihed A, Yasskiy A. Vaskulär endotel dysfunktion och mortalitetsrisk hos en patient med kronisk hjärtsvikt. Omlopp. 2005;111:310–314. doi 10.1161/01.CIR.0000153349.77489.CF

42. Yeboah J, Crouse JR, Hsu FC, Burke GL, Herrington DM. Brachial flödesmedierad dilatation förutsäger incidenter kardiovaskulära händelser hos äldre vuxna: Cardiovascular Health Study. Omlopp. 2007;115:2390–2397. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.678276

43. Yeboah J, Folsom AR, Burke GL, Johnson C, Polak JF, Post W, Lima JA, Crouse JR, Herrington DM. Prediktivt värde av brachial flödesmedierad dilatation för incidenta kardiovaskulära händelser i en befolkningsbaserad studie: den multietniska studien av ateroskleros. Omlopp. 2009;120:502–509. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.864801

44. Lind L, Berglund L, Larsson A, Sundström J. Endothelial function in resistens and conduit arteries and 5-year risk of cardiovascular disease. Omlopp. 2011;123:1545–1551. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.984047

45. Vancheri F, Longo G, Vancheri S, Henein M. Koronar mikrovaskulär dysfunktion. J Clin Med. 2020;9:2880. doi: 10.3390/jcm9092880

46. ​​Del Buono MG, Montone RA, Camili M, Carbone S, Narula J, Lavie CJ, Niccoli G, Crea F. Koronar mikrovaskulär dysfunktion över hela spektrumet av hjärt-kärlsjukdomar: JACC State-of-the-Art granskning. J Am Coll Cardiol. 2021;78:1352–1371. doi 10.1016/j.jacc.2021.07.042

47. Ehling J, Babickova J, Gremse F, Klinkhammer BM, Baetke S, Knuechel R, Kiessling F, Floege J, Lammers T, Boor P. Kvantitativ mikrodatortomografi avbildning av vaskulär dysfunktion vid progressiva njursjukdomar. J Am Soc Nephrol. 2016;27:520–532. doi 10.1681/ASN.2015020204

48. Prommer HU, Maurer J, von Websky K, Freise C, Sommer K, Nasser H, Samapati R, Reglin B, Guimaraes P, Pries AR, et al. Kronisk njursjukdom inducerar systemisk mikroangiopati, vävnadshypoxi och dysfunktionell angiogenes. Sci Rep. 2018;8:5317. doi: 10.1038/s41598-018-23663-1

49. Querfeld U, Mak RH, Pries AR. Mikrovaskulär sjukdom vid kronisk njursjukdom: basen av isberget vid hjärt-kärlkomorbiditet. Clin Sci (Lond). 2020;134:1333–1356. doi 10.1042/CS20200279

50. Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, Nozaki T, Ohba K, Konishi M, Matsubara J, Sumida H, Kaikita K, Kojima S, et al. Digital bedömning av endotelfunktion och ischemisk hjärtsjukdom hos kvinnor. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1688–1696. doi 10.1016/j.jacc.2009.10.073

51. Där JD, Al-Fiadh AH, Amirul Islam FM, Patel SK, Burrell LM, Wong TY, Farouque O. Nedsatt retinal mikrovaskulär funktion förutsäger långtidsbiverkningar hos patienter med kardiovaskulär sjukdom. Cardiovasc Res. 2021;117:1949–1957. doi: 10.1093/cvr/cvaa245

52. Fujisue K, Sugiyama S, Matsuzawa Y, Akiyama E, Sugamura K, Matsubara J, Kurokawa H, Maeda H, Hirata Y, Kusaka H, ​​et al. Prognostisk betydelse av perifer mikrovaskulär endotelial dysfunktion vid hjärtsvikt med reducerad vänsterkammar ejektionsfraktion. Circ J. 2015;79:2623–2631. doi: 10.1253/circa.CJ-15-0671

53. Maréchaux S, Samson R, van Belle E, Breyne J, de Monte J, Dédrie C, Chebai N, Menet A, Banfi C, Bouabdallaoui N, et al. Vaskulär och mikrovaskulär endotelfunktion vid hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion. J-kort misslyckas. 2016;22:3–11. doi: 10.1016/j.cardfail.2015.09.003

54. Mohammed SF, Hussain S, Mirzoyev SA, Edwards WD, Maleszewski JJ, Redfield MM. Koronar mikrovaskulär sällsynthet och myokardfibros vid hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion. Omlopp. 2015;131:550– 559. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009625

55. Franssen C, Chen S, Unger A, Korkmaz HI, De Keulenaer GW, Tschöpe C, Leite-Moreira AF, Musters R, Niessen HWM, Linke WA, et al. Myokardiell mikrovaskulär inflammatorisk endotelaktivering vid hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion. JACC hjärtsvikt. 2016;4:312–324. doi: 10.1016/j.jchf.2015.10.007

56. D'Amario D, Migliaro S, Borovac JA, Restivo A, Vergallo R, Galli M, Leone AM, Montone RA, Niccoli G, Aspromonte N, et al. Mikrovaskulär dysfunktion vid hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion. Front Physiol. 2019;10:1347. doi: 10.3389/Phys.2019.01347

57. Cornuault L, Rouault P, Duplàa C, Couffinhal T, Renault MA. Endoteldysfunktion vid hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion: vilka är de experimentella bevisen? Front Physiol. 2022;13:906272. doi: 10.3389/Phys.2022.906272

58. Harvey A, Montezano AC, Alves Lopes R, Rios F, Touyz RM. Vaskulär fibros vid åldrande och hypertoni: molekylära mekanismer och kliniska implikationer. Can J Cardiol. 2016;32:659–668. doi 10.1016/j.cjca.2016.02.070

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels