Del ett Transgelin-2 i multipelt myelom: A New Marker Of Renal Impairment

Abstrakt

Transgelin är ett {{0}}kDa-protein involverat i cytoskelettorganisering och uttryckt i glatt muskelvävnad. Enligt djurstudier är det en potentiell mediator av njurskada och fibros, och dess roll i tumörbildningen dyker upp i en mängd olika cancerformer. Studien omfattade 126 ambulerande patienter med multipelt myelom (MM). Serumtransgelin-2-koncentrationer mättes med enzymkopplad immunanalys. Vi utvärderade samband mellan baslinjetransgelin och njurfunktion (serumkreatinin, uppskattad glomerulär filtrationshastighet – eGFR, urinmarkörer för tubulär skada: cystatin-C, neutrofil gelatinas-associerat lipokalin – NGAL monomer, biomarkörer för cellcykelstopp IGFBP-7 och TIMP-2) och markörer för MM-belastning. Baslinjeserumtransgelin utvärderades också som en prediktor för njurfunktion efter en uppföljning på 27 månader från början av studien. Signifikanta korrelationer upptäcktes mellan serumtransgelin{{10}} och serumkreatinin (R=0.29; p=0.001) och eGFR (R=−0.25; p=0.007). Transgelin korrelerade signifikant med serumfria lätta kedjor lambda (R=0.18; p=0.047) och serumperiostin (R=−0.22; p=0}.013 ), efter uteslutning av pyrande MM-patienter. Patienter med sjunkande eGFR hade högre transgelinnivåer (median 106,6 mot 83,9 ng/ml), även om skillnaden var marginellt signifikant (p=0.05). Baslinjetransgelin korrelerade dock positivt med serumkreatinin efter uppföljningsperioden (R=0.37; p < 0,001) och negativt korrelerade med eGFR efter uppföljningsperioden (R=-0,33; p < 0,001). Dessutom förutspådde högre baslinjeserumtransgelin (beta=-0,11 ± 0,05; p=0.032) signifikant lägre eGFR-värden efter uppföljningsperioden, oavsett baslinje-eGFR och uppföljningslängd. Vår studie visar för första gången att förhöjt serumtransgelin är negativt associerat med glomerulär filtration i MM och förutspår en försämring av njurfunktionen under långtidsuppföljning.

Nyckelord

multipelt myelom; transgelin; tubulär njurskada; biomarkör.

Klicka här för att se effekterna av Cistanche

Introduktion

According to the Global Burden of Disease 2016 study, the worldwide age-standardized incidence and death rate of multiple myeloma (MM) is estimated at 2.1 and 1.5 per 100,000 individuals, respectively. The highest incidence is observed in Australasia, North America, and Western Europe, while between 1990 and 2016, the number of new cases and deaths was increasing [1]. MM is a proliferative plasma cell disorder that is more prevalent in the aging population and presents itself with characteristic features of organ involvement: bone lesions, anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, and specific malignancy biomarkers (plasma cell clonality ≥60%, involved to uninvolved serum free light chains (FLCs) ≥100 and >1 fokal lesion på magnetisk resonanstomografi) [2]. Bevis på procentandel av klonala plasmaceller som är större än eller lika med 10 procent i benmärg eller biopsibevisat plasmacytom är nödvändigt för att definiera ett fall av MM [2]. Njurpåverkan vid MM är vanligt (nära en fjärdedel av patienterna) och kan ge en dålig prognos, särskilt om njurfunktionen inte återhämtar sig [3–5]. Irreversibel njursvikt är mindre frekvent men kan förekomma hos upp till 8 procent av patienterna [3]. Allvarlig njursvikt är ett skadligt tillstånd med hög risk för tidig död och är en av de största orsakerna till tidig dödlighet [6,7]. En låg behandlingssvarsfrekvens och en medianöverlevnad på 3–4 månader observerades före uppkomsten av moderna myelomterapier [8–10]. Kemoterapisvar och svårighetsgrad av njursvikt är oberoende prediktorer för överlevnad, vilket understryker vikten av tidig och effektiv behandling riktad mot plasmacellklonen för att förhindra njurskada [3]. Reversibiliteten av njursvikt kan vara lika signifikant som svaret på kemoterapi när det gäller prognos [9], även om nya studier har visat att även om reversering uppnås, är resultaten sämre än patienter med normal njurfunktion vid baslinjen [11]. Njurinsufficiens anses reversibel i cirka 50 procent av fallen i vissa rapporter [8,9]. Med tillkomsten av nya läkemedel (t.ex. proteasomhämmare) har prognosen för MM-patienter med njurinsufficiens förbättrats anmärkningsvärt [7,11-16].

I klinisk rutin bygger laboratoriebedömningen av njurfunktionen vanligtvis till stor del på serumkreatininmätningar som används för att uppskatta de glomerulära filtrationshastigheterna. Rutinmässigt tillgängliga diagnostiska åtgärder (t.ex. serumkreatinin) är dock föremål för flera varningar och tillåter inte alltid tidig och tillförlitlig förutsägelse av pågående njurskada [17]. Serumkreatininkoncentrationer bör tolkas med medvetenhet om störande faktorer såsom (1) prerenal azotemi, (2) produktionshastighet beroende på individuella och kliniska egenskaper, dvs ålder, kön, muskelmassa och medicinanvändning, (3) sen ökning i upp till 72 timmar efter skada, (4) stor "njurreserv" och (5) samtidiga sjukdomar (t.ex. sepsis, leversjukdom, muskelförtvining). Därför kanske serumkreatinin inte adekvat återspeglar det faktiska fallet i glomerulär filtration. Nya biomarkörer som kommer att hjälpa kliniker att förutsäga njurskada och utveckling av kronisk njursjukdom är av stort intresse. Forskning för att identifiera mediatorer eller markörer för njurskada (RI) i det specifika sammanhanget av myelom är berättigad eftersom det också kan hjälpa ansträngningar att skapa modeller, inklusive olika patofysiologiska processer som leder till RI hos MM-patienter (dvs tubulit vs glomerulonefrit).

Transgelin-2 (SM22), ett cytoskelettaktinbindande protein involverat i differentieringen av glatta muskelceller, osteoblaster och adipocyter, finns i fibroblaster, vissa epitelceller, immunceller (som det enda från proteiner från transgelinfamiljen). ), benmärgsceller eller stamceller [18]. Den grundläggande funktionen för transgelin-2 är deltagande i ombyggnad av cytoskelett via dess effekt på aktinreglering. Dessutom är transgelin involverat i benmärgsmesenkymala stamceller (MSC) proliferation och differentiering. Nyligen genomförda studier rapporterar dysreglering av SM22 i olika maligniteter och betonar dess roll i cancerutveckling och progression. Enligt tillgängliga data, förutom sin onkogena roll i solida tumörer, är SM22 också uppreglerad i leukemi- och lymfomcellinjer och deltar i B-cellslymfomutvecklingen [19]. Intressant nog kan transgelin-2-överuttryck vara associerat med kemoterapiresistens [20].

Dessutom visade sig transgelin-2 vara en markör för interstitiell fibros, glomeruloskleros och njurskador [21]. Dess uppreglering beror på sjukdomens etiologi i olika celler (glomerulära parietala eller viscerala eller tubulära interstitiella celler), och förhöjt uttryck detekterades vid både glomerulär och tubulointerstitiell skada.

Vår studie syftade till att utvärdera serumtransgelin som en potentiell markör för nedsatt njurfunktion hos patienter med MM. Vi antog att ökade serumkoncentrationer av transgelin kan vara relaterade till irreversibel njurinsufficiens vid denna sjukdom.

Cistanche pulverochCistanche-extrakt

Diskussion

Nya fynd tyder på att transgelin kan vara en potentiell spelare vid fibros och en markör för njurskada. Det har undersökts vid olika njursjukdomar [22–27]. Experimentella data i djurmodeller av anti-glomerulär basalmembrannefrit visade att SM22-uttryck kan återspegla strukturella och funktionella förändringar efter skada. Nedreglering av särskilda podocytproteiner och uttryck av transgelin kan återspegla dedifferentiering och transdifferentiering av det skadade glomerulära epitelet [24,26]. I modeller för kronisk njurskada (5/6 nefrektomi) med tidig tubulointerstitiell skada observeras SM22-uttryck tidigt i de peritubulära och periglomerulära avdelningarna. I ischemi-reperfusionsmiljön, som huvudsakligen påverkar det tubulära epitelet, noterades SM22-uttryck i det peritubulära interstitium [24]. I obstruktiv nefropatimodeller observerades periglomerulära fibroblaster som de primära cellerna med transgelinuppreglering, med efterföljande förhöjning av interstitiell fibroblaster [28]. Dessa data visar transgelinuttryck vid både glomerulär och tubulointerstitiell skada, som inte är begränsad till en enda celltyp och kan betraktas som en allmän indikator på njurskada. Sammantaget tyder dessa data på att i den kroniska cykeln av skada, reparation och ärrbildning av njurvävnad, kan transgelin vara en markör som återspeglar denna process.

Det framträdande fyndet i denna studie är sambandet mellan den nya biomarkören transgelin-2 och progressionen av nedsatt njurfunktion under en median observation av 21-månaders hos patienter med MM. Högre baslinjeserumtransgelin förutspådde lägre eGFR i slutet av uppföljningen, oavsett baslinje-eGFR, urinkoncentrationer av tubulära skademarkörer (NGAL-monomer och IGFBP-7), kön, ålder, tidigare behandling, behandlingssvar och observationstid. Så vitt vi vet är detta den första studien som utvärderar den potentiella nyttan av denna nya molekyl relaterad till njurskada och dess samband med etablerade index för njurfunktion hos patienter med MM i olika stadier av behandlingen. Tidigare studier fokuserade på transgelin-2 onkogen potential och samband med MM-transformation till plasmacellsleukemi (PCL) som betonar transgelins-2 roll som en dålig överlevnadsmarkör [19]. Vi kunde dock inte bevisa sambandet mellan serumtransgelinkoncentrationer och överlevnad.

I början av studien korrelerade serumtransgelin positivt med serumkreatinin och negativt med eGFR. Även om vi har mätt urinkoncentrationer av flera markörer för tubulär skada, t.ex. NGAL-monomer, cystatin C och biomarkörer för cellcykelstopp: TIMP-2 och IGFBP-7, fann vi bara en svag signifikant korrelation mellan serumtransgelin och urincystatin C. Dessutom korrelerade serumtransgelin positivt med serumkoncentrationer av FLC lambda (den typ av FLC som oftare förknippas med njurskada i MM). Fallstudier av njurbiopsier i MM indikerar ett heterogent spektrum av njurskador, med myelom gipsnefropati (MCN) som det vanligaste tillståndet [17,18]. Experimentella bevis tyder på att FLC spelar en avgörande roll i induktionen av pro-inflammatoriska och fibrotiska förändringar i njuravdelningen [29,30]. Höga nivåer av serum-FLC ligger bakom denna MM-specifika lesion, vilket har översatts till den kliniska nyttan av att minska FLC och motsvarande njuråterhämtning [31]. Data indikerar att specifika njurbiopsifynd också är associerade med prognos i MM [32,33]. Gipsbildning och interstitiell fibros, såväl som tubulär atrofi (IFTA), har varit negativt relaterade till njuråterhämtning i multivariata modeller inklusive hematologisk status och kliniska egenskaper [33]. Histopatologiska egenskaper (inklusive IFTA) har tidigare studerats tillsammans med kliniska variabler i modeller som förutsäger njursvikt [34]. Det har betonats att den initiala kliniska bedömningen inte överensstämmer väl med den underliggande patologin, vilket belyser vikten av njurbiopsi och pålitliga biomarkörer som kan hjälpa till att lokalisera (t.ex. proximal tubuliskada, tubulointerstitiell skada) och definiera lesionen. Att identifiera nya markörer som kan återspegla utvecklande neuropatologi är av stort intresse, eftersom det kan underlätta tidig diagnos och kan vägleda behandlingsval. Helst skulle utvecklingen av icke-invasiva instrument, specifika för distinkta njurskador, kunna stödja behandlingsbeslut och riskstratifiering i framtiden.

Diagnosen MM baseras på hematologisk analys, främst benmärgsbiopsi. I klinisk praxis är njurbiopsi inte ett obligatoriskt förfarande för val av lämplig behandlingsregim. Med tanke på invasiviteten av njurbiopsi kan potentiella njurskademarkörer vara en gynnsam lösning för patienter med MM. Vårt huvudsakliga fynd var dock sambandet mellan baslinjeserumtransgelin och slutlig eGFR, vilket visar att cirkulerande transgelinkoncentrationer förutsäger långvarig irreversibel njurinsufficiens hos patienter med MM.

Hos våra patienter med MM var serumtransgelin signifikant högre jämfört med friska kontroller. Vi observerade också högre transgelinnivåer hos män med MM, jämfört med kvinnor. Den könsrelaterade skillnaden kunde inte tillskrivas skillnader i MM-stadium, njurfunktion eller behandling eftersom dessa inte var olika mellan män och kvinnor (data visas inte). Könsrelaterade skillnader i cirkulerande transgelin har dock rapporterats av andra. Den proteomiska analysen av human plasma publicerad av Silliman et al. [35] visade 14-faldigt högre transgelinkoncentrationer hos män än hos kvinnor. Djurstudier rapporterade också könsrelaterade skillnader i uttrycket av transgelin [36]. Intressant nog var trangelinnivåerna högre hos kvinnor i vår kontrollgrupp. Vi känner inte till orsakerna till könsrelaterade skillnader i cirkulerande transgelinkoncentrationer, och ytterligare studier är nödvändiga för att avslöja de bakomliggande orsakerna.

Cistanche tubulosa

Transgelin är involverat i cytoskelettorganisation och kontraktilitet [37] och uttrycks i glatta muskelceller [38,39]. Detta aktinbindande protein är också under granskning angående cancercellsproliferation, invasion och metastaser. Aktin är ett centralt element i cytoskelettet som är involverat i en mängd olika funktioner, medan dess desorganisering och omarrangemang är involverat i cancerpatologi. Det finns tre typer av transgelinproteiner (typ 1, 2 och 3). Typ 2 är rikligt förekommande i glatta muskelceller och beskrevs initialt som SM22. Transgelin-2-uttryck är uppreglerat i flera cancerformer och dess färgning är högre i tumörceller snarare än i tumörstroma. Dessutom är transgelin-2 involverat i proliferation och differentiering av benmärgsmesenkymala stamceller (MSC). Flera studier avslöjade transgelinuppreglering i leukemi- och lymfomcellinjer. Även om transgelin-2 överuttryck har associerats med kemoterapiresistens är den exakta mekanismen inte känd. Enligt tidigare studier hittades den överuttryckta konstigt-2 genen i metotrexatresistenta humana koriokarcinomceller och paklitaxelresistenta humana bröstcancerceller [20]. Transgelin-2-överuttryck har också kopplats till dålig prognos, och transgelin-2 har föreslagits som ett potentiellt behandlingsmål på grund av dess begränsning av tumörceller (i motsats till transgelintyp-1) [40 ].

Den mest populära behandlingen med tre läkemedel som används i MM-behandlingen består av en proteasomhämmare-bortezomib och immunmodulerande läkemedel-lenalidomid och dexametason. Vid återfall eller refraktär MM används antikroppar riktade mot myelomceller (t.ex. daratumumab, elotuzumab, siltuximab, belantamab mandolin), nukleära exporthämmare (selinexor) eller histondeacetylashämmare (panobinostat). Ett av de viktigaste spelförändrande läkemedlen i MM var proteasomhämmaren bortezomib, på grund av dess olika antimyelomeffekter inklusive störningar av cellcykeln och induktion av apoptos, förändring av benmärgens mikromiljö och hämning av nukleär faktor kappa B (NFκB) ). Detta nya medel förbättrar njurfunktionen och bör användas speciellt i gruppen patienter med lägre GFR [41]. Dessutom har Bolomsky et al. fann ett samband mellan genuttrycksnivåer för flera immunmodulerande läkemedelsmål i mononukleära benmärgsceller hos MM-patienter och ett svar på lenalidomid-dexametasonregimen [42]. Intressant nog är höga IKAROS-proteinnivåer associerade med framgångsrika resultat hos MM-patienter [42]. IKAROS hittades också bland glattmuskelgener i reninceller i njuren [43].

I vår studie behandlades patienter med olika regimer, oftast inklusive lenalidomid (hos 20 procent av patienterna). Serumkoncentrationerna av transgelin skilde sig inte beroende på vilka läkemedel som användes. Även om vi observerade högre koncentrationer av transgelin hos patienter som inte fick någon MM-behandling före studien, fanns det inget samband mellan serumtransgelin och antalet mottagna behandlingslinjer hos de som tidigare behandlats. Specifikt skilde sig inte serumtransgelinnivåerna mellan de som fick lenalidomid och de som inte fick det. Lenalidomid modulerar olika komponenter i immunsystemet genom interaktioner med cytokinproduktion genom reglering av T-celler och NK-celler. Det är associerat med hämning av pro-inflammatoriska cytokiner interleukin 6 och tumörnekrosfaktor (TNF-). Dessutom hämmar lenalidomid MM-celler och deras interaktioner, vilket leder till apoptos [44]. I vår studie fanns det ingen korrelation mellan seruminterleukin 6 och transgelinnivåer hos MM-patienter (R=0.09; p=0.4). Med tanke på att endast 25 patienter fick lenalidomid i början av vår studie, kan vi inte tillförlitligt utesluta en svag till måttlig effekt av läkemedlet (eller andra anti-MM-läkemedel) på serumtransgelinkoncentrationer. Eftersom transgelinuttryck endast har studerats som en överuttryckt molekyl i MM-transformation till PCL, bör framtida studier avslöja transgelins roll i utvecklingen av MM och hur det kan påverkas av MM-behandling.

Although smoldering MM (SMM) patients have a normal renal function defined as GFR >60 mL/min/1,73 m2 fann vi förhöjda märkligt-2 serumkoncentrationer i denna grupp. Detta fynd kan ha en patofysiologisk förklaring. Uppregleringen av transgelin-2 har associerats med tumörbildning och cancerutveckling och kan variera med kliniskt stadium och tumörstorlek. Intressant nog avslöjade flera studier högre nivåer av transgelin-2 i inflammation (dvs SIRS) och utforskade SM22-överuttryck i regleringen av NIK-transkription och proinflammatoriska NF-kB-signalvägar som en modulator av vaskulär inflammation [20,45 ]. Dessa studier tyder på att transgelin kan ses som en antiinflammatorisk markör. Med hänsyn till rollen av interleukin 6 i MM-patogenes som en tillväxt- och överlevnadsfaktor, som hämmar apoptos i myelomceller, kan detta också förklara SM22:s roll i tumörbildning. Detta kan stödja hypotesen att i början av sjukdomen och tumörbildningen är transgelin{15}}-koncentrationerna högre. Ett fåtal rapporter visade dock att transgelin-2 hämmar cancercellers motilitet genom att undertrycka aktinpolymerisation. Dessutom, enligt tillgängliga data, utvecklar endast 2 procent av patienterna med SMM MM. Vidare kan högre koncentrationer av transgelin hos våra patienter med SMM vara associerade med det faktum att de inte hade fått någon behandling. Transgelinnivåerna var också högre hos patienter som inte fick någon MM-behandling före studien. Dessutom kan kön på patienterna med SMM spela en roll för förhöjda transgelin-2-koncentrationer, eftersom transgelinkoncentrationerna i den studerade gruppen var högre hos män, och SMM/obehandlade patienter var oftast män. Men eftersom vi inte kunde identifiera tidigare rapporter om transgelin hos patienter med SMM, och antalet patienter med SMM i vår studie är mycket lågt, kan vi bara spekulera om detta fynd.

Cistanche fördelar

Det finns flera begränsningar i den aktuella studien som måste betonas. För det första är studiegruppen ett heterogent urval av patienter från polikliniken. Skillnader i individuella och sjukdomsegenskaper kan maskera sambandet mellan transgelin-2 och njurpåverkan. Dessutom finns det inga standardiserade laboratorieanalyser för att mäta transgelinkoncentrationer. Även om vi tillhandahöll informationen om serumtransgelin i en liten grupp friska personer, måste dessa uppgifter anses vara preliminära. Transgelin-2 har knappt studerats i MM och förståelse av dess mekanistiska roll och potentiella plats som markör för njurskada kräver differentiering av den huvudsakliga källan till denna molekyl i cirkulationen. Efterföljande studier bör undersöka njurbiopsiprover för att avslöja sambandet mellan transgelin och olika typer av njurskador i MM och bör validera våra resultat i en jämförande studie med njurpåverkan och en kontrollpopulation.

Referenser

1. Cowan, AJ; Allen, C.; Barac, A.; Basaleem, H.; Bensenor, I.; Curado, MP; Förman, K.; Gupta, R.; Harvey, J.; Hosgood, HD; et al. Global Burden of Multiple Myeloma: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. JAMA Oncol. 2018, 4, 1221–1227.

2. Rajkumar, SV; Dimopoulos, MA; Palumbo, A.; Blade, J.; Merlini, G.; Mateos, M.-V.; Kumar, S.; Hillengass, J.; Kastritis, E.; Richardson, P.; et al. International Myeloma Working Group uppdaterade kriterier för diagnos av multipelt myelom: Presentation av egenskaper och prediktorer för utfall hos 94 patienter från en enda institution. Lancet Oncol. 2014, 15, e538–e548.

3. Bladé, J.; Fernández-Llama, P.; Bosch, F.; Montolíu, J.; Lins, XM; Montoto, S.; Cases, A.; Darnell, A.; Rozman, C.; Montserrat, E. Njursvikt vid multipelt myelom. Båge. Internera. Med. 1998, 158, 1889–1893.

4. Gertz, MA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Hayman, SR; Kumar, S.; Leung, N.; Gastineau, DA Inverkan av ålder och serumkreatininvärde på resultatet efter autolog blodstamcellstransplantation för patienter med multipelt myelom. Benmärgstransplantation. 2007, 39, 605–611.

5. Kyle, RA; Gertz, MA; Witzig, TE; Lust, JA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Fonseca, R.; Rajkumar, SV; Offord, JR; Larson, DR; et al. Genomgång av 1027 patienter med nyligen diagnostiserat multipelt myelom. Mayo Clin. Proc. 2003, 78, 21–33.

6. Augustson, BM; Begum, G.; Dunn, JA; Barth, NJ; Davies, F.; Morgan, G.; Behrens, J.; Smith, A.; Child, JA; Drayson, MT Tidig dödlighet efter diagnos av multipelt myelom: Analys av patienter som deltog i studier i Storbritanniens medicinska forskningsråd mellan 1980 och 2002 – Arbetsgruppen för medicinska forskningsrådets vuxna leukemi. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 9219–9226.

7. Dimopoulos, M.; Delimpasi, S.; Katodritou, E.; Vassou, A.; Kyrtsonis, MC; Repousis, P.; Kartasis, Z.; Parcharidou, A.; Michael, M.; Michalis, E.; et al. Signifikant förbättring av överlevnaden för patienter med multipelt myelom med gravt nedsatt njurfunktion efter introduktionen av nya medel. Ann. Oncol. 2014, 25, 195–200.

8. Bernstein, SP; Humes, HD Reversibel njurinsufficiens vid multipelt myelom. Båge. Internera. Med. 1982, 142, 2083–2086.

9. Knudsen, LM; Hjorth, M.; Hippe, E. Nordic Myeloma Study Group Njursvikt vid multipelt myelom: Reversibilitet och påverkan på prognosen. Eur. J. Haematol. 2000, 65, 175–181.

10. Sakhuja, V.; Jha, V.; Varma, S.; Joshi, K.; Gupta, KL; Sud, K.; Kohli, H. Renal involvering i multipelt myelom: En 10-årsstudie. Ren. Misslyckas. 2000, 22, 465–477.

11. Gonsalves, WI; Leung, N.; Rajkumar, SV; Dispenzieri, A.; Lacy, MQ; Hayman, SR; Buadi, FK; Dingli, D.; Kapoor, P.; Gå, RS; et al. Förbättring av njurfunktionen och dess inverkan på överlevnad hos patienter med nyligen diagnostiserat multipelt myelom. Blood Cancer J. 2015, 5, e296.

12. Bernard, RS; Chodirker, L.; Masih-Khan, E.; Jiang, H.; Franke, N.; Kukreti, V.; Tiedemann, R.; Trudel, S.; Reece, D.; Chen, CI Effekt, toxicitet och mortalitet av autolog SCT hos patienter med multipelt myelom med dialysberoende njursvikt. Benmärgstransplantation. 2015, 50, 95–99.

13. Tosi, P.; Zamagni, E.; Tacchetti, P.; Ceccolini, M.; Perrone, G.; Brioli, A.; Pallotti, MC; Pantani, L.; Petrucci, A.; Baccarani, M.; et al. Talidomid-dexametason som induktionsterapi före autolog stamcellstransplantation hos patienter med nyligen diagnostiserat multipelt myelom och njurinsufficiens. Biol. Blodmärgstransplantation. 2010, 16, 1115–1121.

14. Uttervall, K.; Duru, A.; Lund, J.; Liwing, J.; Gahrton, G.; Holmberg, E.; Aschan, J.; Alici, E.; Nahi, H. Användningen av nya läkemedel kan effektivt förbättra responsen, fördröja återfall och förbättra den totala överlevnaden hos patienter med multipelt myelom med nedsatt njurfunktion. PLoS ONE 2014, 9, e101819.

15. Woziwodzka, K.; Vesole, DH; Małyszko, J.; Batko, K.; Jurczyszyn, A.; Koc- ˙Zórawska, E.; Krzanowski, M.; Małyszko, J.; ˙Zórawski, M.; Waszczuk-Gajda, A.; et al. Nya markörer för njursvikt vid multipelt myelom och monoklonala gammopatier. J. Clin. Med. 2020, 9, 1652.

16. Woziwodzka, K.; Małyszko, J.; Koc- ˙Zórawska, E.; ˙Zórawski, M.; Dumnicka, P.; Jurczyszyn, A.; Batko, K.; Mazur, P.; Banaszkiewicz, M.; Krzanowski, M.; et al. Detektorer för nedsatt njurfunktion: IGFBP-7 och NGAL som tubulära skademarkörer hos patienter med multipelt myelom. Medicina 2021, 57, 1348.

17. Herrera, GA; Joseph, L.; Gu, X.; Hough, A.; Barlogie, B. Njurpatologiskt spektrum i en obduktionsserie av patienter med plasmacellsdyskrasi. Båge. Patol. Labb. Med. 2004, 128, 875–879.

18. Kim, H.-R.; Park, J.-S.; Karabulut, H.; Yasmin, F.; Jun, C.-D. Transgelin-2: Ett tveeggat svärd i immunitet och cancermetastaser. Främre. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 606149.

19. Zatula, A.; Dikic, A.; Mulder, C.; Sharma, A.; Vågbø, CB; Sousa, MML; Waage, A.; Slupphaug, G. Proteomförändringar associerade med transformationen av multipelt myelom till sekundär plasmacellsleukemi. Oncotarget 2016, 8, 19427–19442.

20. Meng, T.; Liu, L.; Hao, R.; Chen, S.; Dong, Y. Transgelin-2: En potentiell onkogen faktor. Tumör Biol. 2017, 39, 1010428317702650.

21. Shimada, S.; Hirose, T.; Takahashi, C.; Sato, E.; Kinugasa, S.; Ohsaki, Y.; Kisu, K.; Sato, H.; Ito, S.; Mori, T. Patofysiologiska och molekylära mekanismer involverade i njurstockning i en ny råttmodell. Sci. Rep. 2018, 8, 1–15.

22. Gerolymos, M.; Karagianni, F.; Papasotiriou, M.; Kalliakmani, P.; Sotsiou, F.; Charonis, A.; Goumenos, D. Expression of Transgelin in Human Glomerulonephritis of Diverse Etiology. Nephron 2011, 119, c74–c82.

23. Hauser, PV; Perco, P.; Mühlberger, I.; Pippin, J.; Blonski, M.; Mayer, B.; Alpers, CE; Oberbauer, R.; Shankland, SJ Microarray och bioinformatik analys av genuttryck i experimentell membran nefropati. Nephron 2009, 112, e43–e58.

24. Inomata, S.; Sakatsume, M.; Sakamaki, Y.; Wang, X.; Gå till S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Uttryck av SM22 (Transgelin) vid glomerulär och interstitiell njurskada. Nephron 2011, 117, e104–e113.

25. Miao, J.; Fan, Q.; Cui, Q.; Zhang, H.; Chen, L.; Wang, S.; Guan, N.; Guan, Y.; Ding, J. Nyligen identifierade cytoskelettkomponenter är associerade med dynamiska förändringar av podocytfotsprocesser. Nephrol. Ringa. Transplantation. 2009, 24, 3297–3305.

26. Ogawa, A.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Sakamaki, Y.; Tsubata, Y.; Alchi, B.; Kuroda, T.; Kawachi, H.; Narita, I.; Shimizu, F.; et al. SM22: Den nya fenotypmarkören för skadade glomerulära epitelceller i anti-glomerulär basalmembrannefrit. Nephron 2007, 106, e77–e87.

27. Sakamaki, Y.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Inomata, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Skadade njurceller uttrycker SM22 (transgelin): Unika egenskaper som skiljer sig från -slätmuskelaktin (SMA). Nephrology 2011, 16, 211–218.

28. Karagianni, F.; Prakoura, N.; Kaltsa, G.; Politis, P.; Arvaniti, E.; Kaltezioti, V.; Psarras, S.; Pagakis, S.; Katsimpoulas, M.; Abed, A.; et al. Transgelin uppreglering vid obstruktiv nefropati. PLoS ONE 2013, 8, e66887.

29. Upadhyay, R.; Ying, W.-Z.; Nasrin, Z.; Safah, H.; Jaimes, EA; Feng, W.; Sanders, PW; Batuman, V. Fria lätta kedjor skadar proximala tubuliceller genom STAT1/HMGB1/TLR-axeln. JCI Insight 2020, 5, 137191.

30. Ying, W.-Z.; Li, X; Rangarajan, S.; Feng, W.; Curtis, LM; Sanders, PW Immunoglobulin lätta kedjor genererar proinflammatorisk och profibrotisk njurskada. J. Clin. Undersök. 2019, 129, 2792–2806.

31. Hutchison, CA; Cockwell, P.; Stringer, S.; Bradwell, A.; Cook, M.; Gertz, MA; Dispenzieri, A.; Winters, JL; Kumar, S.; Rajkumar, SV; et al. Tidig minskning av serumfria lätta kedjor associerar med njuråterhämtning i myelom njure. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 1129–1136.

32. Montseny, JJ; Kleinknecht, D.; Meyrier, A.; Vanhille, P.; Simon, P.; Pruna, A.; Eladari, D. Långtidsresultat enligt renala histologiska lesioner hos 118 patienter med monoklonala gammopatier. Nephrol. Ringa. Transplantation. 1998, 13, 1438–1445.

33. Royal, V.; Leung, N.; Troyanov, S.; Nasr, SH; Écotière, L.; Leblanc, R.; Adam, B.; Angioi, A.; Alexander, MP; Asunis, AM; et al. Klinikopatologiska prediktorer för njurresultat i lätt kedja av gipsnefropati: En multicenter retrospektiv studie. Blod 2020, 135, 1833–1846.

34. Eadon, MT; Schwantes-An, T.-H.; Phillips, CL; Roberts, AR; Greene, CV; Hallab, A.; Hart, KJ; Lipp, S.; Perez-Ledezma, C.; Omar, KO; et al. Njurhistopatologi och förutsägelse av njursvikt: En retrospektiv kohortstudie. Am. J. Kidney Dis. 2020, 76, 350–360.

35. Silliman, CC; Dzieciatkowska, M.; Moore, EE; Kelher, MR; Banerjee, A.; Liang, X.; Land, KJ; Hansen, KC Proteomiska analyser av mänsklig plasma: Venus kontra Mars. Transfusion 2012, 52, 417–424.

36. Ortega, FJ; Moreno-Navarrete, JM; Mercader, JM; Gómez-Serrano, M.; García-Santos, E.; Latorre, J.; Lluch, A.; Sabater, M.; Caballano-Infantes, E.; Guzmán, R.; et al. Cytoskeletttransgelin 2 bidrar till könsberoende fettvävnadsexpansion och immunfunktion. FASEB J. 2019, 33, 9656–9671.

37. Zeidan, A.; Swärd, K.; Nordström, I.; Ekblad, E.; Zhang, JC; Parmacek, MS; Hellstrand, P. Ablation av SM22 minskar kontraktiliteten och aktininnehållet i mus vaskulär glatt muskulatur. FEBS Lett. 2004, 562, 141–146.

38. Shapland, C.; Hsuan, JJ; Totty, NF; Lawson, D. Rening och egenskaper hos transgelin: En transformations- och formförändringskänsligt aktingelbildande protein. J. Cell Biol. 1993, 121, 1065-1073.

39. Yamamura, H.; Masuda, H.; Ikeda, W.; Tokuyama, T.; Takagi, M.; Shibata, N.; Tatsuta, M.; Takahashi, K. Struktur och uttryck av den mänskliga SM22-genen, tilldelning av genen till kromosom 11 och undertryckande av promotoraktiviteten genom cytosin-DNA-metylering. J. Biochem. 1997, 122, 157-167.

40. Yin, L.-M.; Ulloa, L.; Yang, Y.-Q. Transgelin-2: Biokemiska och kliniska konsekvenser vid cancer och astma. Trender Biochem. Sci. 2019, 44, 885–896.

41. Field-Smith, A.; Morgan, G.; Davies, F. Bortezomib (Velcade?) vid behandling av multipelt myelom. Ther. Clin. Riskhantering. 2006, 2, 271–279.

42. Bolomsky, A.; Hübl, W.; Spada, S.; Müldür, E.; Schlangen, K.; Heintel, D.; Rocci, A.; Weißmann, A.; Fritz, V.; Willheim, M.; et al. IKAROS uttryck i distinkta benmärgscellpopulationer som en kandidat biomarkör för resultat med lenalidomidexametasonbehandling vid multipelt myelom. Am. J. Hematol. 2017, 92, 269–278.

43. Brunskill, EW; Sequeira-Lopez, MLS; Pentz, ES; Lin, E.; Yu, J.; Aronow, BJ; Potter, SS; Gomez, RA Gener som ger Renincellens identitet. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 2213–2225.

44. Kotla, V.; Goel, S.; Nischal, S.; Heuck, C.; Vivek, K.; Das, B.; Verma, A. Verkningsmekanism för lenalidomid vid hematologiska maligniteter. J. Hematol. Oncol. 2009, 2, 36.

45. Dai, X.; Thiagarajan, D.; Fang, J.; Shen, J.; Annam, NP; Yang, Z.; Jiang, H.; Ju, D.; Xie, Y.; Zhang, K.; et al. SM22 undertrycker cytokininducerad inflammation och transkriptionen av NF-KB-inducerande kinas (Nik) genom att modulera SRF-transkriptionsaktivitet i vaskulära glatta muskelceller. PLoS ONE 2017, 12, e0190191.

Karolina Woziwodzka 1 , Jolanta Małyszko 2 , Ewa Koc- ˙Zórawska 3 , Marcin ˙Zórawski 4 , Paulina Dumnicka 5 , Artur Jurczyszyn 6 , Krzysztof Batko 1 , Paulina Mazurzata 5 , Paulina Mazurzata 5 , Marczanowski 1 , Marczanowski Gołasa 1, Jacek A . Małyszko 7 , Ryszard Dro˙zd˙z 5 och Katarzyna Krzanowska 1,

1 ordförande och avdelningen för nefrologi, Jagiellonian University Medical College, 30-688 Kraków, Polen; woziwodzka.karolina@gmail.com (KW); batko.krzysztof@gmail.com (KB); mbanaszkiewicz92@gmail.com (MB); mkrzanowski@op.pl (MK); paulinagolasa1@gmail.com (PG)

2 Institutionen för nefrologi, dialys och internmedicin, Medical University of Warszawa, 02-091 Warszawa, Polen; jolmal@poczta.onet.pl

3 Second Department of Nephrology and Hypertension with Dialysis Unit, Medical University of Bialystok, 15-276 Bialystok, Poland; ewakoczorawska@wp.pl

4 Department of Clinical Medicine, Medical University of Bialystok, 15-254 Bialystok, Poland; mzorawski@wp.pl

5 Institutionen för medicinsk diagnostik, Jagiellonian University Medical College, 30-688 Kraków, Polen; paulina.dumnicka@uj.edu.pl (PD); paulina.pater@uj.edu.pl (PM); ryszard.drozdz@uj.edu.pl (RD)

6 Ordförande och institution för hematologi, Jagiellonian University Medical College, 31-501 Kraków, Polen; mmjurczy@cyf-kr.edu.pl

7 Första avdelningen för nefrologi och transplantation med dialysenhet, Medical University of Bialystok, 15-540 Bialystok, Polen; jacek.malyszko@umb.edu.pl