Behandling av njursjukdom i slutstadiet: njurtransplantation hos patienter med primär hyperoxaluri

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Snabb utveckling av njursvikt efter samtidig lever- och njurtransplantation hos två syskonmed primär hyperoxaluri typ I

Ahmed M.Alkhunaizi & Nouriya Al-Sannaa

Abstrakt

Primär hyperoxaluri typ I(pH I) är en sällsynt genetisk störning som leder tillnjursjukdom i slutstadiet(ESKD) på grund av överdriven deposition av kalciumoxalat i njuren. Samtidigt lever-njurtransplantation(LKTx) har förespråkats som den bästa behandlingen för patienter med pH I(Primär hyperoxaluri typ I)som har progressiv njursjukdom. Tidig njursvikt sekundärt till oxalatavlagring efter samtidig LKTx kan dock förekomma. Här rapporterar vi två syskon med pH I (Primär hyperoxaluri typ I)due to a homozygous c.473C>T(p.Ser158Leu) patogen variant i alanin-glyoxylat- och serin-pyruvat-aminotransferasgenen som genomgick samtidig LKTx för ESKD(njursjukdom i slutstadiet)under tidig vuxen ålder. Båda hade ett tidigt återfall av oxalos vilket ledde till förlust av njurtransplantatet. Första syskon hade en lyckad reprisnjurtransplantation13 månader efter det första ingreppet. Sekventiell transplantation av levern följt av njuren ska övervägas för patienter med pH I (primär hyperoxaluri typ I) uppvisar allvarliga fenotyper. Njurtransplantatsvikt efter samtidig LKTx berövar andra patienter med ESKD möjligheten att få ennjurtransplantation.

Cistanche kan förbättra njurfunktionen

Introduktion

Primär hyperoxaluri (PH) är en sällsynt autosomal recessiv sjukdom som orsakas av distinkta enzymbrister som resulterar i tre genetiskt och biokemiskt olika typer som kännetecknas av ackumulering av det svårlösliga oxalatet i olika vävnader, särskilt njurarna [1].pH I (Primär hyperoxaluri typ I) är den vanligast rapporterade och kända för att vara associerad med svårare fenotyper än typ Il och I[1].

pH Ikännetecknas av bristen på det hepatiska peroxisomala enzymet alaninglyoxylataminotransferas (AGT), ett pyridoxal 5'-fosfat (PLP)-beroende enzym, som kodas av ala-ninglyoxylat- och serin-pyruvataminotransferasgenen (AGXT). Bristen på AGT resulterar i ackumulering av glyoxylat som i sin tur kommer att oxideras till oxalat. Överdriven urinutsöndring av kalciumoxalat (CaOx) orsakar återkommande nefrolitiasis och nefrokalcinos [2,3]. Minst 240 patogena varianter i AGXT-genen har beskrivits med olika strukturella och funktionella defekter som orsakar varierande svårighetsgrad av fenotyper [1,4,5].

Patienter medpH Ihar stor risk att utvecklasnjursjukdom i slutstadiet(ESKD) under spädbarnsåldern eller tidig vuxen ålder. Eftersom enzymet finns i leverperoxisomerna, tros levertransplantation ge ett botemedel genom att ersätta det saknade enzymet och korrigera den underliggande biokemiska defekten. Samtidig lever ochnjurtransplantation(LKTx) har förespråkats av många centra som det föredragna förfarandet för patienter med ESKD (njursjukdom i slutstadiet)sekundärt till pH I(Primär hyperoxaluri typ I) Det totala utfallet av samtidig LKTx har dock varit varierande. Här rapporterar vi två syskon med pH I(Primary hyperoxaluria type I) due to a homozygous C.473C>T(p.Ser158Leu) patogen variant i AGXT-genen som genomgick samtidig LKTx för ESKD (njursjukdom i slutstadiet) under tidig vuxen ålder. Båda hade ett tidigt återfall av oxalos vilket ledde till förlust av njurtransplantatet.

Fall 1

Detta fall har tidigare rapporterats 6]. I korthet var detta en ung man som föddes till ett friskt första kusin saudiarabiskt par. Han visade vid en ålder av 18 år med njurkolik associerad med serumkreatinin (Cr) på 765 μmol/L (referensintervall 62-105), vilket motsvarar en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på 8,5 ml/min/1,73 m² Njurultraljud bekräftade närvaron av multipla och bilaterala njursten. Stenanalys visade 100 procent CaOx-monohydratkristaller. Kemisk analys av urinen visade följande∶ glykolat 54 ugm/mg Cr (referensintervall<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">T(p.Ser158Leu) missense patogen variant i AGXT-genen. Båda föräldrarna var asymtomatiska och bekräftade att de var heterozygota för samma variant. Screening av de andra syskonen möttes av motstånd från föräldrarna. Patienten utvecklades till ESKD (njursjukdom i slutstadiet) och startade hemodialys(HD). Femton månader efter påbörjad dialys genomgick han samtidig LKTx från en avliden donator. Patienten hade en omedelbar njurallograftfunktion, men hans urinproduktion sjönk den tredje postoperativa dagen och han var tvungen att gå tillbaka på HD. Han fick sex fyra timmars hemodialyssessioner per vecka med högflödesmembran. En njurallotransplantatbiopsi visade kraftig avlagring av CaOx med omfattande interstitiell fibros och inga tecken på avstötning. Levertransplantatet fungerade bra och det skedde en progressiv minskning av plasmaoxalatkoncentrationen (Fig. 1). Han förblev dialysberoende i 13 månader efter den första transplantationen. Han genomgick sedan framgångsrik andranjurtransplantationfrån en levande obesläktad givare. Han har fortfarande fungerande lever- och njurtransplantat 12 år efter det andranjuretransplantation.

figur 1Plasmaoxalatnivå i förhållande till lever-njurtransplantationsproceduren (LKTx). Patient 1: rund form. Patient 2: diamantform.

Fall 2

In September 2015, a 19-year-old male, a brother of case 1, presented with uremic symptoms associated with a serum creatinine of 880 μmol/L. Kidney ultrasound showed bilateral kidney stones. His plasma oxalate was 88 μmol/Land his genetic testing showed homo-zygosity for the previously detected c.473C>T(p.Ser158Leu)-variant i AGXT-genen. Efter att ha påbörjat hemodialys och haft händelserna med sitt äldre syskon i åtanke, remitterades han till ett lokalt transplantationscenter för sekventiell lever följt av senarenjurtransplantation. Emellertid beslutade transplantationsteamet att lista patienten för samtidig LKTx. Han hölls på regelbunden hemodialys fyra gånger i veckan, fyra timmar per session med högflödesmembran med en yta på 2,2 m. Fyra år senare fick han en samtidig LKTx från en avliden donator. Han fick induktionsterapi med anti-tymocytglobulin och hölls på prednison, takrolimus och mykofenolatmofetil. Han fick en omedelbar njurtransplantatfunktion och fortsatte med daglig hemodialys i ett försök att minska oxalatbelastningen. Men efter två veckor minskade urinproduktionen och han förblev dialysberoende och fick fyra sessioner per vecka. Två njurallotransplantatbiopsier bekräftade närvaron av kraftig CaOx-avsättning i njurtubuli utöver interstitiell fibros och tubulär atrofi. Det fanns inga bevis på avslag. Plasmaoxalat ett år efter transplantationsproceduren var 34,6 μmol/L (Fig. 1). Med tiden blev han sängbunden med svår muskel- och skelettsjukdom och svår vävnadsoxalatavlagring som visas i fig. 2.

Fig. 2Vanlig röntgen KUB-region (Fig. 2A) och icke-kontrast CT-buk (Fig. 2B) som visar förkalkade njurar och ökadebendensitet.

Diskussion

Both of our patients manifested a severe phenotype associated with very high plasma oxalate levels and very low AGT activity as measured in sibling 1. They shared the pathogenic c473C>T (p.Ser158-Leu)variant i AGXT-genen. Återstoden Ser 158 är belägen vid det aktiva stället för AGT som direkt interagerar med PLP-koenzymet, vilket kan förklara dess samband med en så allvarlig fenotyp 4]. Screening för sjukdomen möttes av motstånd från föräldrarna trots alla ansträngningar och rådgivning från det behandlande teamet som ledde till sen diagnos hos syskon 2. Först då hade föräldrarna gått med på att screena de återstående syskonen. Lyckligtvis var inget av de andra syskonen homozygot för den identifierade varianten.

Hos patienter med allvarliga fenotyper, när GFR minskar, ackumuleras oxalat i njurarna och olika vävnader, vilket leder till ESKD (njursjukdom i slutstadiet) och systemisk oxalos. Uppkomsten av ESKD (njursjukdom i slutstadiet) i pH I(Patienter med primär hyperoxaluri typ I) varierar från spädbarnsåldern till tonåren och eventuellt vuxen ålder7. Stödjande terapier för att förhindra njursvikt med pyridoxintillskott, urinkristallisationshämmare och hydrering har använts med varierande framgång7. Hittills har organtransplantation av enbart njuren, LK-transplantation antingen samtidig eller sekventiell eller förebyggande levertransplantation, erbjudit den enda möjligheten att bota [8].

Erfarenheterna med organtransplantation i pH I(Primär hyperoxaluri typ I) har varit variabel. En rapport som analyserade data från United States Renal Data System hade rekommenderat detnjurtransplantationenbart kan vara det första alternativet för patienter med pH I [9]. Emellertid förväntas återfall av oxalos efter enbart njurtransplantation eftersom den underliggande biokemiska defekten inte korrigeras. Tidiga data från European Dialysis and Transplant Association(EDTA)-registret rapporterade njurtransplantatsvikt på grund av återfall av oxalos hos 31 procent av patienterna som genomgick njurtransplantation [10]. I en nyare rapport förespråkade EDTA samtidig LK-transplantation som behandling val för patienter med pH I[8,10]. I den rapporten fanns hyperoxaluri endast hos 50 procent och det fanns ingen rapport om genetiska mutationer hos de drabbade patienterna.

I en serie om 54 patienter med pH(Primär hyperoxaluri typ I) vid 10 franska centra mellan 1979 och 2010 fick 33 patienter samtidig LKTx och 21 patienter fick enbart njurtransplantation. Tolv patienter var i pediatrisk åldersgrupp och 42 var vuxna vid tidpunkten för transplantationen. Patienternas överlevnadsfrekvens för 10-år var 78 procent respektive 70 procent för LKTx- respektive njurgruppen. Njurtransplantatöverlevnaden vid 10 år var bättre efter LKTx jämfört med enbart njurtransplantation (87 procent mot 13 procent). Återfall av oxalos inträffade i 11 njurtransplantat (52 procent) i gruppen med enbart njure men i ingen i LKTx-gruppen när LKTx valdes som förstahandsstrategi.[11]Data om plasmaoxalatnivåer eller genetiska mutationer i båda grupperna var inte givit.

Sekventiell transplantation är en strategi där levertransplantation utförs ochnjurtransplantationfördröjs tills oxalatpoolen har sänkts till följd av leverallograftfunktionen och effektiv dialys.

Det finns begränsad erfarenhet av sekventiell transplantation och att välja ut patienter som ska genomgå samtidig LKTx jämfört med sekventiell transplantation kanske inte är okomplicerat. Användning av plasmaoxalat kan användas som vägledning för att fortsätta med antingen samtidig LKTx eller sekventiell transplantation. Nivån av plasmaoxalat vid vilken endera tillvägagångssättet ska följa är dock inte känd. På liknande sätt är mätning av aktiviteten av hepatisk AGT besvärlig och invasiv; och utförs inte rutinmässigt i klinisk praxis för att bedöma sjukdomens svårighetsgrad.

Om sekventiell transplantation planeras, den optimala tiden att utföranjurtransplantationär inte klart eftersom den totala kroppsbelastningen av oxalat är svår att kvantifiera. En strategi med daglig dialys under flera månader med hjälp av högflödesmembran för att minska oxalatbelastningen samtidigt som enzymersättning erbjuds av levertransplantatet bör i teorin minska ytterligare oxalatbildning och avsättning. Seriemätningar av plasmaoxalat kan hjälpa till att planera förnjurtransplantation. Urinoxalatutsöndring å andra sidan beror på GFR och urinvolym och ger ingen tydlig bild av status för oxalatbelastning.

Det finns en immunologisk fördel förknippad med samtidig LKTx när båda organen hämtas från samma donator, medan sekventiell transplantation har bättre biokemiska fördelar men är förknippad med ytterligare kirurgisk risk och en högre risk för exponering för ytterligare donatorantigener.

Nya tillvägagångssätt som använder hepatocytcelltransplantation, enzymersättning genom rekombinant genterapi, genterapi eller kolonisering med oxalatnedbrytande tarmmikroorganismer kan användas i framtiden som terapeutiska alternativ för patienter med hyperoxa-luri[7,12-16].

Nyligen har RNA-interferensläkemedel (RNAi) som riktar sig mot leverglykolatoxidas och leverlaktatdehydrogenas (LDH) dykt upp som lovande medel vid behandling av pH I(Primär hyperoxaluri typ I) [17,18]. Lumasiran (ALN-GO1), ett RNAi-medel, i fas 3 klinisk prövning, har visat sig signifikant minska urinoxalatutsöndringen hos patienter med pH I(Primär hyperoxaluri typ I) [19]. Majoriteten av patienterna hade normala eller nästan normala nivåer i slutet av sex månaders behandling. Med dessa framväxande terapier kan det hända att levertransplantation inte behövs i framtiden och därför kommer komplikationer i samband med kirurgi och immunsuppression att undvikas.

Sammanfattningsvis indikerar denna rapport att samtidig lever ochnjurtransplantationi pH I(Primär hyperoxaluri typ I) patienter med svåra fenotyper medför risk för tidig njursvikt sekundärt till återkommande oxalos. Dessa patienter kan övervägas för sekventiell transplantation. Njurtransplantatsvikt efter samtidig lever ochnjurtransplantationberövar andra patienter med ESKD (njursjukdom i slutstadiet) av möjligheten att få ennjurtransplantation. Underlåtenhet att göra familjescreening för att diagnostisera pH I(Primär hyperoxaluri typ I) kan resultera i ett missat tillfälle att i tid ingripa för att förhindra och eller fördröja uppkomsten av njursvikt och minska de katastrofala effekterna av systemisk oxalatavlagring. Nya framväxande terapier är lovande strategier för att förhindra utvecklingen av njursvikt och kan eliminera behovet av organtransplantation. Dessutom kan förståelse av defekterna hos AGT-varianterna på proteinnivå hjälpa till i framtiden med att välja lämplig terapeutisk metod för patienter som bär de undersökta mutationerna.

Finansiering:Författarna förklarar att ingen finansiering erhölls för denna rapport.

Etiskt godkännande:Godkännande för rapporten erhölls från Institutional Review Board vid Johns Hopkins Aramco Healthcare (JHAH)

Författarskap:1 Alkhunaizi: gav patientvård, skrev manuskriptet 2 Al-Sannaa: bidrog till patientvård, granskade och redigerade manuskriptet

Förklaring om konkurrerande intresse:Författarna förklarar att de inte har några kända konkurrerande ekonomiska intressen eller personliga relationer som kunde ha tyckts påverka det arbete som redovisas i denna artikel.

Bekräftelse:Författarna erkänner användningen av JHAH-faciliteter för forskningsdata som används i denna artikel. Åsikter som uttrycks i denna artikel är författarnas och inte nödvändigtvis JHAH.

Referenser

1. Cochat P, RumsbyG. Primär hyperoxaluri. N Engl [Med 2013;369(7):649-58.

2. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C, et al. Primär hyperoxaluri Typ 1:indikationer för screening och vägledning för diagnos och behandling. Nefrologi, dialys, transplantation: officiell publikation av European Dialysis and Transplant Association-European Renal Association 2012:27(5):1729-36.

3. Danpure CJ. Primär hyperoxaluri: från gendefekter till designerdroger? Nefrologi, dialys, transplantation: officiell publikation av European Dialysis and Transplant Association-European

4. Renal Association 2005;20(8):1525-9. 4] Oppici E, Montioli R Lorenzetto A, Bianconi S, Borri Voltattomni C. Cellini B. Biokemiska analyser är avgörande för att identifiera effekten av mutationer på holo- och/eller apo-former och på region(er) av

   alanin: glyoxylataminotransferasvarianter associerade med primär hyperoxaluri typ I.

5. Mol Genet Metab 2012;105(1):132-40. https://www.ncbi.nlm.nih,gov/clinvar?term=604285[MIMcV.2020.

6. Akhunaizi AM, Al-Sannaa NA, Raslan WF. Hyperoxaluri och snabb utveckling av njursvikt efter en kombinerad lever- ochnjuretransplantation: betoning på sekventiell transplantation. IMD Rep2012:3:91-5.

7. Bobrowski AE, Langman CB. De primära hyperoxalurierna. Semin Nephrol 2008;28 (2):152-62.

8. Jamieson NV.A 20-års erfarenhet av kombinerad lever/njure transplantationför [8] J: primär hyperoxaluri (PH1): den europeiska PH1(Primär hyperoxaluri typ I)erfarenhet av transplantationsregistret 1984-2004, Am|Nephrol 2005;25(3):282-9.

9. Saborio P, Scheinman JL Transplantation för primär hyperoxaluri i USA. Kidney Int 1999:56(3);1094-100.

10. Broyer M, Brunner FP, Brynger H, et al.Njuretransplantationi primär oxalos: data från EDTA-registret, nefrologi, dialys, transplantation.