Del Ⅱ Adjuvansvärdet för Herba Cistanches när de används i kombination med statin i murina modellerDel Ⅱ Adjuvansvärdet för Herba Cistanches när de används i kombination med statin i murina modeller

för mer information:emily.li@wecistanche.com

Herba Cistanches extrakt

Diskussion

Den aktuella studien visade detHerba Cistanchervattenextrakt (HCE), när det samtidigt behandlas med simvastatin in vivo, kan a) återställa muskelvikter inklusive quadriceps och gastrocnemius muskler; b) minska simvastatin-inducerad förhöjd plasma CK; c) förbättra muskelglutationnivåerna (antioxidantstatus); d) återställa mitokondriell membranpotential i muskeln; och e) minska musklerinflammation, vilket ytterligare stödjer vår hypotes attHerba Cistanches extraktkan utöva gynnsamma effekter på simvastatin-inducerad muskeltoxicitet.

Dessutom har vi också bevisat det för första gångenHerba Cistanches extraktkan utöva en minskning av: a) levervikt; b) totaltleverlipidnivåer; och c) plasmalipidnivåer och CK hos möss med hög fetthalt. Dessa data antydde att HCE har potentiella fördelaktiga effekter på lever- och plasmalipidmetabolism hos möss med dietinducerad fetma. Sammantaget gav våra resultat vetenskapliga bevis för första gången att HCE inte bara uppvisade potentiella skyddande effekter på simvastatin-inducerad toxicitet i muskler, utan det kunde också utöva gynnsamma effekter på dietinducerad alkoholfri fettlever och hyperlipidemi när den används ensam. eller i kombination med simvastatin i reducerad dos.

Det har tidigare dokumenterats att statin kan nedreglera selenoprotein, äventyra antioxidantförsvaret och bidra till dess negativa effekter2. I vår råttmodell för muskeltoxicitet in vivo observerade vi en signifikant minskning av GPx-aktivitet i muskler hos simvastatinbehandlade råttor. Men vår muskelgenexpressionsanalys visade att simvastatin-inducerade signifikant ökning av uttrycket av gener som reglerar antioxidanter inklusive GPx1 och GPx7, såväl som i uttrycket av andra gener som reglerar ROS-metabolism och oxidativ stress, möjligen på grund av det faktum att muskelceller hade genomgått oxidativ stress som inducerats av simvastatin, och hade därför i sin tur uppreglerat uttrycken av GPxs och andra oxidativ stress-responsiva gener som svar som försvarsmekanism23, 27. Å andra sidan ökade HCE ensamt signifikant genuttrycket av GPx1, vilket tyder påHerba Cistanches extrakthar stark antioxidantaktivitet. Dessutom visade våra resultat också att simvastatin inducerade en signifikant minskning av både muskelmitokondriella MMP- och ROS-nivåer. Det är troligt att simvastatin inducerade överdriven exponering av oxidant stressbelastning av muskelcellerna, vilket orsakade en ökning av ROS-nivåer som når en tröskelnivå som utlöser den mitokondriella membranpermeabilitetsövergången och leder till kollapsen av mitokondriernas membranpotential28–30. Medan genererad ROS kan sedan släppas ut i cytosol vilket leder till den betydande minskningen av ROS-nivåer inom mitokondrien som observerats i vår studie, och orsakar mitokondriell och cellulär skada28–30. Dessa observationer är i samklang med resultaten från tidigare litteratur. Statiner visades inducera reaktiva syrearter (ROS) och mitokondriell oxidativ stress, samt verka direkt på vävnadsmitokondrier för att inducera Ca2 plus-beroende membranpermeabilitetsövergång (MPT)31, 32. Intressant nog kan vår HCE potentiellt förbättra anti- oxidativ status, i synnerhet GPx-aktiviteten i muskeln, vilket skyddar cellerna från oxidativ stress-inducerad kollaps i mitokondriell MMP, och förbättrar biverkningarna som orsakas av statiner. Icke desto mindre kan dessa hypoteser bekräftas ytterligare av ytterligare mekanistiska studier.

Risken för att utveckla statininducerad myopati är starkt förknippad med statinets typ, dos, lipofilicitet, läkemedelsinteraktioner, såväl som andra patientrelaterade riskfaktorer inklusive ålder, samsjuklighet, kön, genetik och etnicitet33. Ökande studier antydde att statininducerad myopati är associerad med genetiska polymorfismer i olika läkemedelstransportörer, autofagi-clearance-vägar eller enzymer involverade i kreatinsyntesen34–37. Mangravite et al. rapporterade nyligen en potentiell genetisk markör som kan vara ansvarig för minskad risk för statininducerad myopati36. Glycinamidinotransferas är det hastighetsbegränsande enzymet som krävs för kreatinbiosyntes. Kreatin syntetiseras främst i levern och njurarna, som sedan transporteras till skelettmuskulaturen för att stödja cellulär energi36. Icke desto mindre är inte alla drabbade patienter bärare av en sådan polymorfism på grund av mänsklig heterogenitet. Ytterligare tillräckligt kraftfulla studier av välkarakteriserade statininducerade myopatifall är motiverade för att fastställa deras betydelse38–40. Detta hade också lett till andra förmodade mekanismer som möjligen kan vara ansvariga för de statininducerade myopatierna, såsom störd kalciumhomeostas, minskad proteinprenylering och ökat atrogin-1-expression34, 41.

I en annan nyligen genomförd studie, Schirris et al. hade identifierat statinlaktoner, som omvandlades av uridin-5'-difosfat-glukuronosyltransferaser (UGT) från deras farmakologiskt aktiva syraform i kroppen vid administrering, hade spelat en viktig roll för att minska den maximala hastigheten för mitokondriell ATP-produktion i C2C12-myoblaster42. Dessa statinlaktoner hämmade specifikt den enzymatiska aktiviteten av CIII i andningskedjan och var i allmänhet tre gånger mer potenta inducerare av cytotoxicitet än deras motsvarande syraformer41. Mer intressant är att i muskelbiopsiprovet från de statinbehandlade patienterna observerades en markant ackumulering av de lipofila statinerna (syra och lakton) hos dessa patienter41, det skulle vara värt besväret att fastställa nivåerna av statiner i muskeln hos våra djur och förstå om HCE skulle påverka ackumuleringen av statiner i muskler.

Våra resultat visade detHerba Cistanches extraktkan ha gynnsamma effekter på hyperlipidemi som är jämförbar med simvastatinbehandling vid den ursprungliga dosen, och användning avHerba Cistanches extrakttillsammans med den reducerade dosen av simvastatin minskade ytterligare den kostinducerade hyperlipidemin som verkade vara ännu mer potent än simvastatinbehandling ensam vid sin ursprungliga dos, vilket tyder på en möjlig additiv/synergistisk effekt mellanHerba Cistanches extraktoch simvastatin på lipidmetabolism. Denna additiva effekt observerades dock endast på plasmakolesterol- och triglyceridnivåer men inte på leverkolesterol- eller triglyceridnivåer, vilket framgår av avsaknaden av signifikant skillnad i leverlipidnivåer mellan HCE plus simvastatin-sambehandlingsgruppen ochHerba Cistanches extraktenbart behandlingsgrupp eller simvastatinbehandling enbart grupp. Det är möjligt att HCE utövade additiv/synergistisk effekt med simvastatin endast på regleringen av plasmalipidmetabolismen men inte på leverns lipidmetabolism. Det skulle vara värt att genomföra ytterligare ört-/läkemedelsinteraktionsstudier mellan HCE och simvastatin för att avgöra om HCE skulle kunna interagera med simvastatin för att påverka plasma- och leverkoncentrationerna av simvastatin och/eller dess metaboliter för kontroll av plasmalipidmetabolism.

Tidigare litteratur antydde att en närbesläktad art Cistanche tubulosa kunde utöva en hypokolesterolemisk effekt på både plasma och lever från möss som fick en diet med högt kolesterol43. Även om denna studie antydde potentialen hos Cistanche tubulosa för att minska plasma- och lever-TC, undersökte den bara effekterna på kolesterol men inte triglycerider. Effekten av Cistanche tubulosa på andra lipidnivåer har bara undersökts mer nyligen i en nyligen genomförd studie utförd av Xiong et al. som visade detCistanchetubulosakunde avsevärt minska både plasma TC- och TG-nivåer i DB/DB-möss44. Icke desto mindre använde denna studie användningen av DB/DB-möss som är genetiskt modifierade djur som inte direkt efterliknar den verkliga kliniska situationen där hyperlipidemi och icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) ofta orsakas av kronisk konsumtion av den västerländska dieten, dvs. kost med hög fetthalt. Det finns dock inga experimentella data eller detaljerade studier som undersöker effekterna avCistanchedeserticolapå hyperlipidemi eller NAFLD. För att avgöra omHerbaCistancher (Cistanchedeserticola) behandling av djur som utfodrats med högt fettinnehåll resulterar i en förbättring av plasma- och leverlipidnivåer, genomförde vi den aktuella studien på C57BL/6-möss för att jämföra effekterna avHerba Cistancherbehandling av fettrik kost-inducerat metabolt syndrom. HCE:s potenta förmåga att reducera både plasma- och leverlipidhalter hos överviktiga möss tyder på att det kan vara till terapeutisk nytta hos människor med dietinducerat metabolt syndrom, särskilt för överviktiga individer med hyperlipidemi och NAFLD. Faktum är att NAFLD påverkar 10-20 procent av den allmänna befolkningen och förekommer ofta hos patienter med fetma eller diabetes45. För närvarande finns det ingen etablerad behandling för det och den nuvarande föreslagna hanteringsstrategin bygger på diet, viktminskning och träning. Kosttillskott/näringsämnen som kan hjälpa till att fördröja utvecklingen eller lindra detta tillstånd är därför av stor betydelse46, 47. Även om statiner har potentialen att behandla hyperlipidemi och eventuellt minska kolesterolet i levern, uppstår oro angående deras negativa effekter på musklerna. På grund av förekomsten av dessa biverkningar förblir statiner underanvända. Förmågan hos HCE-administrering att utöva potent hypolipidemisk effekt och terapeutisk effekt på dietinducerad NAFLD har gett den stora potentialen att användas som en terapeutisk behandling/tillskott inriktat på dietinducerat metabolt syndrom.

Sammanfattningsvis har denna studie gett en inblick i den nya metoden att användaHerba Cistanches extraktför att minska muskeltoxiciteten orsakad av statin, och förutsåg således stora fördelar hos de patienter med hyperlipidemi, varvid statinförskrivning normalt inte är genomförbart på grund av muskeltoxicitet. Dessutom den hypokolesterolemiska effekten avHerba Cistanches extraktgav ytterligare fördelar varigenom den använda statindosen kunde reduceras. Naturligtvis kommer ytterligare studier att behövas för att undersöka ört-läkemedelsinteraktionen och farmakokinetiken mellan HCE och simvastatin, samt för att fastställa säkerhetsfrågan när det gäller kombinationsanvändning avHerba Cistanches extraktoch simvastatin i en mer kronisk term i den kliniska miljön.

Referenser

1. Golomb, BA & Evans, MA Statinbiverkningar: en genomgång av litteraturen och bevis för en mitokondriell mekanism. Am J Cardiovasc Drugs 8(6), 373–418 (2008).

2. Kromer, A. & Moosmann, B. Statininducerad leverskada involverar korssamtal mellan biosyntetiska vägar för kolesterol och selenoprotein. Mol Pharmacol. 75(6), 1421–9 (2009).

3. Tompson, PD et al. Statinrelaterad myopati. JAMA. 289(13), 1681–90 (2003).

4. Kobayashi, M. et al. Bikarbonattillskott som ett förebyggande sätt vid statininducerade muskelskador. J Pharm Pharm Sci 11(1), 1–8 (2008).

5. Rosenbaum, D. et al. Avbrytande av statinbehandling på grund av muskelbiverkningar: en undersökning i verkligheten. Nutr Metab Cardiovasc Dis23(9), 871–5 (2013).

6. Arca, M. & Pigna, G. Behandling av statinintoleranta patienter. Diabetes Metab Syndr Obes 4, 155–66 (2011).

7. Vaklavas, C. et al. Molekylär grund för statinassocierad myopati. Åderförkalkning. 202(1), 18–28 (2009).

8. Kaufmann, P. et al. Toxicitet av statiner på råttskelettmuskelmitokondrier. Cell Mol Life Sci 63, 2415-25 (2006).

9. Beltowski, J., Wojcicka, G. & Jamroz-Wisniewska, A. Skadliga effekter av statiner - mekanismer och konsekvenser. Curr Drug Saf 4, 209–28 (2009).

10. Velho, JA et al. Statiner inducerar kalciumberoende mitokondriell permeabilitetsövergång. Toxikologi. 219, 124–32 (2006).

11. Kowaltowski, AJ, Castilho, RF & Vercesi, AE Mitokondriell permeabilitetsövergång och oxidativ stress. FEBS Lett 495, 12–5 (2001).

12. Siu, AH & Ko, KM Herba Cistanche-extrakt förbättrar mitokondriell glutationstatus och andning i råtthjärtan, med möjlig induktion av frikopplingsproteiner. Pharm Biol. 48(5), 512–7 (2010).

13. Farmakopékommissionen. The Pharmacopoeia of the People's Republic of China 2010, Beijing: Chemical Industry Press.

14. Xiong, Q. et al. Hepatoprotektiv aktivitet av fenyletanoider från Cistanche deserticola. Planta Med. 64(2), 120-5 (1998).

15. Cai, RL et al. Antitrötthetsaktivitet av fenyletanoidrikt extrakt från Cistanche deserticola. Phytother Res. 24(2), 313–5 (2010).

16. Leung, HY & Ko, KM Herba Cistanche-extrakt förbättrar mitokondriell ATP-generering i råtthjärtan och H9C2-celler. Pharm Biol.46(6), 418 (2008).

17. Lu, KG et al. Studie om kemiska beståndsdelar i Cistanche deserticola Ma. och Cistanche salsa (CA Mey) G. Beck. Traditionella kinesiska växtbaserade droger. 26(3), 143 (1995).

18. Sui, ZF et al. Vattenlöslig kolhydratförening från Herba Cistanches kroppar: Isolering och dess renande effekt på fria radikaler i huden. Carbohydrate Polymers 85(1), 75 (2011).

19. Wat, E. et al. Den skyddande effekten av Herba Cistanches på statininducerad myotoxicitet in vitro. J Etnopharmacol. 190, 68–73 (2016).

20. Bui-Xuan, NH et al. Fotoaktiverad pheophorbide-a, en aktiv komponent i Scutellaria barbata, förbättrar apoptos via undertryckandet av ERK-medierad autofagi i de östrogenreceptornegativa humana bröstadenokarcinomcellerna MDA-MB-231. J Etnopharmacol. 131(1), 95–103 (2010).

21. McLoughlin, TJ et al. Inflammatoriska celler i råttans skelettmuskel är förhöjda efter elektriskt stimulerade sammandragningar. J Appl Physiol94(3), 876–82 (2003).

22. Peterson, JM et al. Ibuprofen och paracetamol: effekt på muskelinflammation efter excentrisk träning. Med Sci Sports Exerc35(6), 892–6 (2003).

23. Varma, V. et al. Muskelinflammatorisk respons och insulinresistens: synergistisk interaktion mellan makrofager och fettsyror leder till försämrad insulinverkan. Am J Physiol Endocrinol Metab 296(6), E1300–10 (2009).

24. Bligh, EG & Dyer, WJ En snabb metod för total lipidextraktion och rening. Can J Biochem Physiol 37(8), 911-7 (1959).

25. Wat, E. et al. Fosfolipidrikt mejerimjölksextrakt minskar hepatomegali, leversteatos och hyperlipidemi hos möss som matas med en diet med hög fetthalt. Åderförkalkning. 205(1), 144–50 (2009).

26. Harris, H. Om den snabba omvandlingen av hematoxylin till hematein i färgningsreaktioner. J Appl Micr 3, 777–780 (1900).

27. Nagasaka, H. et al. Samband mellan oxidativ stress och antioxidantsystem i levern hos patienter med Wilsons sjukdom: levermanifestation i Wilsons sjukdom som en konsekvens av ökad oxidativ stress. Pediatr Res. 60(4), 472–7 (2006).

28. Zorov, DB et al. Reactive oxygen species (ROS)-inducerad ROS-frisättning: ett nytt fenomen som åtföljer induktion av mitokondriell permeabilitetsövergång i hjärtmyocyter. J Exp Med 192(7), 1001–14 (2000).

29. Zorov, DB et al. Mitokondriell ROS-inducerad ROS-release: en uppdatering och recension. Biochim Biophys Acta 1757(5–6), 509–17 (2006).

30. Zorov, DB et al. Mitokondriella reaktiva syrearter (ROS) och ROS-inducerad ROS-frisättning. Physiol Rev. 94(3), 909–50 (2014).

31. Velho, JA et al. Statiner inducerar kalciumberoende mitokondriell permeabilitetsövergång. Toxicology 219(1–3), 124–32 (2006).

32. Kowaltowski, AJ et al. Mitokondriell permeabilitetsövergång och oxidativ stress. FEBS Lett. 495(1–2), 12–5 (2006).

33. Hofman, KB et al. En undersökning av FDA:s AERS-databas angående muskel- och senorbiverkningar kopplade till statinläkemedelsklassen. PLoS One 7(8), e42866 (2012).

34. Abd, TT & Jacobson, TA Statininducerad myopati: en översyn och uppdatering. Expertutlåtande. Drug Saf 10, 373–387 (2011).

35. Taha, DA et al. Translationell insikt i statininducerad muskeltoxicitet: från cellodling till kliniska studier. Transl. Res. 164, 85–109 (2014).

36. Mangravite, LM et al. En statinberoende QTL för GATM-uttryck är associerad med statininducerad myopati. Natur. 502, 377–380 (2013).

37. Needham, M. et al. Statinmyotoxicitet: en genomgång av genetiska känslighetsfaktorer. Neuromuscul. Oordning. 24, 4–15 (2014).

38. Ballard, KD & Tompson, PD Skyddar minskad kreatinsyntes mot statinmyopati? Cell Metab. 18, 773–774 (2013).

39. Floyd, JS et al. GATM-lokus replikerar inte i rabdomyolysstudier. Nature 513, E1–E3 (2014).

40. Luzum, JA et al. GATM-polymorfism associerad med risken för statininducerad myopati replikerar inte i fall-kontrollanalysen av 715 dyslipidemiska individer. Cell Metab. 21, 622–627 (2015).

41. Hanai, J. et al. Det muskelspecifika ubiquitinligas atrogin-1/MAFbx medierar statininducerad muskeltoxicitet. J. Clin. Investera. 117, 3940–3951 (2007).

42. Schirris, TJ et al. Statininducerad myopati är associerad med mitokondriekomplex III-hämning. Cell Metab. 22(3), 399–407 (2015).

43. Shimoda, H. et al. De hypokolesterolemiska effekterna av Cistanche tubulosa-extrakt, en kinesisk traditionell råmedicin, hos möss. Am J Chin Med 37(6), 1125–38 (2009).

44. Xiong, WT et al. Antihyperglykemiska och hypolipidemiska effekter av Cistanche tubulosa hos typ 2-diabetiska DB/DB-möss. J Etnopharmacol. 150(3), 935–45 (2013).

45. Farrell, GC & Larter, CZ Alkoholfri fettleversjukdom: från steatos till cirros. Hepatology 43(2 Suppl 1), S99–S112 (2006).

46. ​​Portincasa, P. et al. Aktuell farmakologisk behandling av alkoholfri fettlever. Curr Med Chem 13(24), 2889-900 (2006).

47. Cave, M. et al. Icke-alkoholisk fettleversjukdom: predisponerande faktorer och näringens roll. J Nutr Biochem 18(3), 184–95 (2007).